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更新于：2026-01-28
Clazakizumab
更新于：2026-01-28
概要
基本信息
在研机构 |
非在研机构- |
最高研发阶段临床2/3期 |
首次获批日期- |
最高研发阶段(中国)临床2/3期 |
特殊审评孤儿药 (美国) |
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结构/序列
Sequence Code 125583L
来源: *****
Sequence Code 125589H
来源: *****
关联
24
项与 Clazakizumab 相关的临床试验ACTRN12624000567527
A Phase II Trial to Evaluate the Safety and Efficacy of clazakizumab for the desensitisation of highly sensitized patients on the deceased donor kidney transplant waiting list
开始日期2024-05-06 |
申办/合作机构 |
NCT05727384
Reducing Inflammation for Greater Health Trial: The RIGHT Study
The goal of this clinical trial is to learn about the effects of inflammation-lowering therapy on mobility and disability in older adults. The main questions it aims to answer are:
* Will therapy improve walking speed/pace?
* Will therapy improve levels of blood inflammation markers and other indicators of physical, cognitive and immune function?
Participants will be asked to receive injections of drug or placebo every 4 weeks for 24 weeks. They will also be asked to undergo testing that assesses physical function, thinking ability and brain health, breathing capacity, and blood vessel stiffness, and will have blood samples collected to measure immune function and to create a bank of samples for future testing. Comparisons will be made between those who receive drug and those who receive placebo.
* Will therapy improve walking speed/pace?
* Will therapy improve levels of blood inflammation markers and other indicators of physical, cognitive and immune function?
Participants will be asked to receive injections of drug or placebo every 4 weeks for 24 weeks. They will also be asked to undergo testing that assesses physical function, thinking ability and brain health, breathing capacity, and blood vessel stiffness, and will have blood samples collected to measure immune function and to create a bank of samples for future testing. Comparisons will be made between those who receive drug and those who receive placebo.
开始日期2023-08-01 |
申办/合作机构 |
NCT05485961
A Phase 2b / 3, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Combined Dose-Finding and Cardiovascular Outcome Study to Investigate the Efficacy and Safety of CSL300 (Clazakizumab) in Subjects With End Stage Kidney Disease Undergoing Dialysis
This is a 2-part (phase 2b/3) prospective, interventional, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Part 1 (phase 2b) is a dose-finding study for CSL300 vs placebo. Part 2 (phase 3) aims to assess the efficacy of CSL300 on cardiovascular (CV) outcomes and safety in subjects with systemic inflammation and either atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) or diabetes with end stage kidney disease (ESKD) undergoing maintenance dialysis.
开始日期2022-10-21 |
申办/合作机构 |
100 项与 Clazakizumab 相关的临床结果
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100 项与 Clazakizumab 相关的转化医学
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100 项与 Clazakizumab 相关的专利（医药）
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44
项与 Clazakizumab 相关的文献（医药）2025-11-01·Kidney International Reports
Clazakizumab: A Therapeutic Approach for Patients With Late Antibody-Mediated Rejection
作者: Jordan, Stanley C
2025-11-01·CTS-Clinical and Translational Science
Population Pharmacokinetic and Pharmacokinetic‐Pharmacodynamic Analysis for Clazakizumab in Patients With End‐Stage Kidney Disease Undergoing Dialysis
Article
作者: Nandy, Partha ; Kerbusch, Thomas ; Chang, Anna Marie ; Strong, Laura E. ; McCune, Jeannine S. ; Muthukrishnan, Venkateswari Y. ; Pfister, Marc ; Kleijn, Huub Jan ; Acharya, Milin
ABSTRACT:
The inflammatory cytokine interleukin‐6 (IL‐6) plays a significant role in the progression of cardiovascular disease (CVD). We evaluated the impact of clazakizumab, a monoclonal antibody targeting the IL‐6 ligand, upon high‐sensitivity C‐reactive protein (hs‐CRP) as part of the dose‐finding phase 2b trial. In this randomized, double‐blind trial, adults with cardiovascular disease and/or diabetes receiving maintenance dialysis and having hs‐CRP ≥ 2 mg/L at baseline received clazakizumab (2.5 mg, 5 mg, or 10 mg,
n
= 32 per dose group) or placebo (
n
= 31) every 4 weeks. These data were used to develop a population pharmacokinetics (popPK) and a longitudinal PK‐pharmacodynamic (PK‐PD) model to characterize the relationship between clazakizumab and hs‐CRP to support Phase 3 dose selection. A 2‐compartment model with linear elimination well described clazakizumab PK. PK‐PD was best described by an indirect‐response inhibitory model, where clazakizumab concentrations inhibited the
kin
(zero‐order rate of production) of hs‐CRP. Simulations predicted that all doses (2.5, 5, and 10 mg IV every 4 weeks) would result in the majority (> 80%) of subjects experiencing at least an 80% decrease in baseline hs‐CRP (80.9%, 83.4%, and 88.1%, respectively). In addition, the proportion of subjects with hs‐CRP concentrations below 2 mg/L at Week 12 was predicted to be 67.7%, 76.7%, and 82.6%, respectively, for these 3 dose groups. These modeling and simulation results support the dose selection of clazakizumab 5 mg IV every 4 weeks in the phase 3 placebo‐controlled trial to evaluate the impact of IL‐6 inhibition via clazakizumab administration upon cardiovascular events.
2025-05-01·JOURNAL OF THE AMERICAN SOCIETY OF NEPHROLOGY
Effects of Clazakizumab on Anemia and Iron Metabolism in Patients with Kidney Failure
Article
作者: Chertow, Glenn M. ; Neuen, Brendon L. ; Wolf, Myles ; Chang, Annamarie ; Felker, G. Michael ; Heise, Mark ; Mahaffey, Kenneth W. ; Tricoci, Pierluigi ; Catanese, Benjamin ; Eckardt, Kai-Uwe
14
项与 Clazakizumab 相关的新闻（医药）2025-12-26
作者：汪梓昱
美工：何国红 罗真真
排版：马超
一、被忽视的代谢危机
恶病质是一种常见于大多数癌症患者的复杂消耗综合症，特征包括肌肉和脂肪丧失，伴随代谢重编程、炎症、食欲丧失及内分泌紊乱，在多种晚期实体瘤中均高度流行，其发生率因癌种与疾病阶段不同而可达50%–80%。该综合征显著削弱患者生活质量、降低抗肿瘤治疗耐受性并不利于总体预后。多项权威资料显示，约20%–30%的癌症相关死亡可直接归因于恶病质[1,2,3,4]。
癌症恶病质是由肿瘤及宿主炎症介质驱动的代谢综合征，核心表现为能量负平衡与进行性骨骼肌减少（图1）。其机制涉及促炎细胞因子等介导的肌肉与脂肪分解（图2）。临床诊断主要依据体重下降（如BMI＜20 kg/m²且体重下降＞2%，或6个月内体重下降＞5%）及肌肉量减少，并常结合BMI调整的分级系统进行精准评估[5]。
▲ 图1. 癌症恶病质发病机制的三个层次（肿瘤源性因素、宿主反应和组织间相互作用）[5]
恶病质在多癌种中普遍存在，其进展受年龄、代谢状态、炎症衰老、性别、种族及社会经济因素等多维度影响，尤其老年患者更易出现肌肉流失和慢性炎症。持续监测体脂与肌肉质量对于早期识别高风险人群及指导治疗至关重要，而体成分评估在预测预后与支持治疗决策中也具有重要价值[5,6]。
▲ 图2. 肿瘤来源和宿主产生的恶病质介质会在多个器官中引发消耗性病理过程[5]
二、全球治疗市场的崛起
癌症恶病质治疗正从非特异性支持转向靶向干预的新阶段，其市场快速产业化，成为一个前景广阔的市场。
据Grand View Research分析，全球该治疗市场规模预计从2025年约25–28亿美元增长至2033年约39亿美元，年复合增长率约4%–5%（图3）。市场扩张主要受全球癌症发病率上升、人口老龄化及治疗手段（包括小分子、抗体及联合方案）多样化驱动。
▲ 图3. 全球癌症恶病质市场规模（亿美元）[7]
三、小分子药物：从改善食欲到重塑代谢
小分子药物在恶病质治疗中起到了先行者的作用。早期的一些药物，如Megestrol acetate（孕激素类）和Mirtazapine（抗抑郁药），通过改善食欲和情绪，缓解了部分恶病质患者的症状。然而，这些药物虽然能够在短期内改善患者的食欲和体重，但对于长时间维持肌肉质量和恢复功能性却作用有限。
Anamorelin（Adlumiz）作为一种口服的选择性ghrelin受体激动剂，通过模拟体内“饥饿信号”激素ghrelin的作用，刺激下丘脑食欲中枢，促进能量摄入，并刺激生长激素（GH）和类胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的分泌，从而增强蛋白合成、促进瘦体重的增加。研究表明，Anamorelin能够显著改善癌症相关恶病质患者的瘦体重、体重和食欲。然而，尽管其在体重和食欲方面取得了显著效果，但对于肌力和功能性终点的改善效果仍然有限[8,9]。
此外，其他如Mifomelatide和Espindolol等小分子药物也在研发阶段，其中Mifomelatide通过调节下丘脑的能量平衡，改善体重和肌肉质量，而Espindolol则通过双重机制，既能抗分解，又能促进蛋白合成。这些新药物的研发，标志着小分子药物在恶病质治疗中不断向更为精准和高效的方向发展（表1）。
▼ 表1 恶病质治疗中小分子与环肽类药物的代表性进展
（截至2025年12月）[10]
四、抗体药物：精准阻断炎症与代谢信号的新策略
01
靶向促炎细胞因子：抑制“炎症引擎”
慢性炎症被普遍认为是恶病质发生与进展的核心驱动力，促炎细胞因子持续激活可引发代谢紊乱、肌肉分解加速及食欲下降等一系列病理改变，因此，阻断驱动恶病质的关键炎症信号被视为最为直接且具有明确机制基础的治疗策略。
治疗策略主要是阻断IL-6介导的炎症信号通路。Clazakizumab是靶向IL-6的人源化单克隆抗体，通过阻断IL-6介导的炎症信号，期望减轻炎症驱动的肌肉消耗和症状负担。该药物曾在非小细胞肺癌相关恶病质/疲劳患者中开展Ⅱ期临床研究（NCT00866970），结果显示安全性良好并伴有一定症状和生物学改善信号，但整体疗效有限，未能推动该适应症的进一步开发。GFS202A作为IL-6/GDF-15双抗，试图同时抑制炎症信号与异常食欲/代谢调控通路，代表了在该机制方向上更为综合的探索思路。
02
靶向ActRII通路：解除肌肉生长抑制
Activin/肌生成抑制蛋白（Myostatin）-ActRII信号通路是骨骼肌生长与分化的关键负调节轴，在恶病质状态下异常激活，持续抑制肌肉合成并促进肌肉萎缩。针对该通路的治疗策略旨在阻断ActRIIA/IIB受体，从而解除对肌肉生长信号的抑制，恢复肌肉合成能力[12]。
治疗策略主要拮抗ActRIIA/IIB受体。Bimagrumab (BYM338) 是一种全人源单克隆抗体，可通过拮抗ActRII受体，使GDF-11等促肌肉生长信号正常传递。该药在癌症恶病质Ⅱ期临床试验中虽显著提升四肢骨骼肌指数，但未能达成改善体能状态（如6分钟步行试验）的主要终点，后续开发已基本中止。这表明仅增加肌肉质量可能不足以实现功能改善，提示未来或需联合治疗策略。Bimagrumab (BYM338) 是靶向ActRIIA/IIB受体的一款全人源单克隆抗体，最初开发用于肌肉萎缩性疾病。它通过阻断ActRII受体，使促肌肉生长信号（如GDF-11）得以正常作用。在癌症恶病质的II期临床试验中，虽然显著增加了四肢骨骼肌指数，但未能达到改善体能状态（6分钟步行试验）的主要终点，因此相关开发已基本停止。这提示单纯增加肌肉量可能不足以改善功能，或需联合治疗。
03
靶向食欲调节通路：解除中枢厌食与代谢失衡
GDF-15/GFRAL信号轴是介导癌症恶病质食欲抑制和能量代谢紊乱的核心通路（图4）。作为应激响应因子，GDF-15在肿瘤及微环境中高表达，其血浆水平与体重减轻、肌肉消耗及不良预后显著相关。该通路通过中枢作用导致能量负平衡，是连接肿瘤进展与全身消耗的关键枢纽，因而成为重要的治疗靶点[11]。
▲ 图4. GDF-15 介导的癌症恶病质机制及其对肿瘤免疫的抑制作用[7]
▶ 治疗策略主要包括两类
1）中和GDF-15：
以Ponsegromab/Visugromab为代表。这类单克隆抗体通过清除循环中的GDF-15，减轻其对中枢食欲和代谢的抑制。早期临床数据显示，它们能持续降低血清GDF-15水平，并在体重、食欲等方面呈现改善趋势，为后续临床开发提供了依据[13,14]。
2）拮抗中枢受体GFRAL：
以NGM120/JMT203为代表。该策略直接阻断GDF-15在延髓区的信号传导，从而恢复食欲与代谢稳态。临床前及早期临床研究表明，GFRAL拮抗剂可改善体重、食欲及肌肉质量，部分研究还提示其具潜在抗肿瘤协同效应，有望成为“抗肿瘤-抗恶病质”联合治疗的组成部分。
▲ 图5. 抗GDF-15/GFRAL 疗法在癌症中的作用机制[7]
总体来看，抗体药物正通过多靶点机制干预癌症恶病质，从炎症抑制到中枢代谢调控逐步取得突破。以Ponsegromab为代表的药物已在体重和食欲改善方面显示出积极信号。随着更多临床试验推进，这类药物或将成为癌症恶病质治疗的重要组成（图6，表2）。
▲ 图6. 恶病质药物汇总
▼ 表2 抗体药物在恶病质治疗中的研发态势概览
（截至2025年12月）
五、趋势与展望
癌症恶病质作为复杂的代谢紊乱性疾病，正从“不可逆的终末期消耗”转向“可干预的系统性失衡”这一新范式。随着机制研究不断深入，治疗理念正在形成更明确的方向：一是精准靶向关键炎症与代谢通路（如GDF-15、IL-6、Activin等），相关药物快速推进临床并有望显著提升疗效；二是多模态联合干预逐渐成为趋势，将小分子、抗体治疗与营养、运动等措施整合，实现更全面的改善；三是早期识别与分层治疗的重要性凸显，生物标志物正在推动精准管理的临床落地。
目前，以GDF-15抑制为代表的新药（如Ponsegromab）已进入关键III期阶段，有望成为未来联合治疗的核心基础，兼顾食欲调节与能量代谢改善。尽管仍面临机制复杂、患者异质性大等挑战，癌症恶病质正成为跨学科重点攻克领域，其临床价值与产业潜力均在持续提升。
Sanyou 10th Anniversary: Cachexia: Multidimensional Metabolic Dysfunction and Emerging Targeted Therapies
1. The Overlooked Metabolic Crisis
Cancer cachexia is a common and complex wasting syndrome characterized by the loss of muscle and fat, driven by metabolic reprogramming, systemic inflammation, anorexia, and endocrine dysfunction. It is highly prevalent in advanced solid tumors, affecting 50%–80% of patients depending on cancer type and disease stage. Cachexia markedly impairs quality of life, reduces tolerance to anticancer therapies, and worsens overall prognosis. Notably, 20%–30% of cancer-related deaths are directly attributable to this condition.[1,2,3,4]
Cancer cachexia is a tumor- and inflammation-driven metabolic syndrome characterized by negative energy balance and progressive skeletal muscle loss (Fig. 1). Its pathogenesis involves pro-inflammatory cytokine–mediated breakdown of muscle and adipose tissue (Fig. 2). Clinically, diagnosis is based mainly on unintentional weight loss (e.g., BMI < 20 kg/m² with > 2% loss, or > 5% loss within 6 months) accompanied by reduced muscle mass, often assessed using BMI-adjusted staging systems.[5]
▲ Figure 1. Three levels of the pathogenesis of cancer cachexia[5]
Cachexia is common across many cancers and is influenced by factors such as age, metabolic status, inflammaging, sex, race, and socioeconomic conditions. Older patients are especially prone to muscle loss and chronic inflammation. Monitoring body fat and muscle mass is crucial for early risk identification, prognosis assessment, and treatment guidance.[5,6]
▲ Figure 2. Cachexia mediators derived from tumors and the host trigger catabolic pathological processes in multiple organs[5]
2. The Rise of the Global Therapeutic Market
Cancer cachexia treatment is entering a new phase, shifting from non-specific supportive care toward targeted interventions, with rapid commercialization and strong market potential.
According to Grand View Research, the global market is projected to grow from approximately USD 2.5–2.8 billion in 2025 to about USD 3.9 billion by 2033, at a compound annual growth rate of 4%–5% (Figure 3) [7]. This expansion is driven by rising global cancer incidence, population aging, and the diversification of therapeutic strategies, including small molecules, antibodies, and combination regimens.
▲ Figure 3. Global cancer cachexia market size (USD billions)[7]
3. Small-Molecule Drugs: From Appetite Stimulation to Metabolic Reprogramming
Small-molecule drugs have played a pioneering role in the treatment of cachexia. Early agents such as Megestrol acetate (a progestin) and Mirtazapine (an antidepressant) alleviated symptoms in some patients by improving appetite and mood. However, while these drugs can increase appetite and body weight in the short term, their ability to sustain muscle mass and restore physical function is limited.
Anamorelin (Adlumiz), an oral and selective ghrelin receptor agonist, represents a more targeted approach. By mimicking the ghrelin, it activates hypothalamic appetite centers, increases energy intake, and stimulates the release of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor-1 (IGF-1), thereby enhancing protein synthesis and promoting gains in lean body mass. Clinical studies have shown that anamorelin significantly improves lean body mass, body weight, and appetite in patients with cancer-related cachexia. Nonetheless, despite these benefits, its effects on muscle strength and functional outcomes remain modest [8,9].
In addition, other small-molecule candidates such as mifomelatide and espindolol are under active development. Mifomelatide improves body weight and muscle mass by modulating hypothalamic energy balance, whereas espindolol acts through a dual mechanism that both reduces catabolism and promotes protein synthesis. Together, these advances highlight a shift toward more precise and efficient small-molecule therapies for cachexia (Table 1).[10]
▼ Table 1. Representative advances in small-molecule and Macrocyclic Peptide drugs for the treatment of cachexia (as of December 2025）
4. Antibody-Based Therapies: Novel Strategies for Precise Inhibition of Inflammatory and Metabolic Signaling
01
Targeting Pro-inflammatory Cytokines: Shutting Down the “Inflammatory Engine”
Chronic inflammation is widely recognized as a central driver of cachexia onset and progression. Persistent activation of pro-inflammatory cytokines disrupts metabolism, accelerates muscle breakdown, and suppresses appetite. Accordingly, blocking key inflammatory signals represents one of the most direct and mechanism-based therapeutic strategies.
Current approaches focus primarily on inhibiting IL-6-mediated signaling. Clazakizumab, a humanized monoclonal antibody targeting IL-6, aims to reduce inflammation-driven muscle wasting and symptom burden. In a phase II trial in patients with non-small cell lung cancer–related cachexia/fatigue (NCT00866970), clazakizumab showed good safety and modest symptomatic and biological signals, but overall efficacy was limited, halting further development in this indication.GFS202A, a dual antibody against IL-6 and GDF-15, seeks to simultaneously suppress inflammatory signaling and abnormal appetite/metabolic regulation, reflecting a more integrated strategy within this therapeutic pathway.
02
Targeting the ActRII Pathway: Unlocking Muscle Growth Inhibition
The Activin/Myostatin-ActRII signaling pathway is a key negative regulator of skeletal muscle growth and differentiation. In cachexia, this pathway is abnormally activated, inhibiting muscle synthesis and promoting muscle atrophy. Therapies targeting this pathway aim to block ActRIIA/IIB receptors, thereby lifting the inhibition on muscle growth signals and restoring muscle synthesis capacity.[12]
Current strategies focus on antagonizing ActRIIA/IIB receptors. Bimagrumab (BYM338) is a fully human monoclonal antibody that blocks the ActRII receptor, allowing muscle growth signals like GDF-11 to function normally. In a phase II trial for cancer cachexia, bimagrumab significantly increased skeletal muscle mass but failed to meet the primary endpoint of improving physical performance (e.g., 6-minute walk test). This suggests that merely increasing muscle mass may not be sufficient for functional improvement, indicating a potential need for combination therapies.
03
Targeting Appetite Regulation Pathways: Relieving Central Anorexia and Metabolic Imbalance
The GDF-15/GFRAL axis is a key driver of appetite suppression and energy imbalance in cancer cachexia (Figure 4). GDF-15, highly expressed in tumors and their microenvironment, is strongly associated with weight loss, muscle wasting, and poor prognosis. By acting on the central nervous system to induce negative energy balance, this pathway links tumor progression to systemic wasting and represents a critical therapeutic target.[11]
▲ Figure 4. GDF-15–mediated mechanisms of cancer cachexia and its inhibitory effects on tumor immunity[7]
▶ Two Main Therapeutic Strategies：
1) Neutralizing GDF-15: Represented by Ponsegromab and Visugromab, these monoclonal antibodies reduce circulating GDF-15, alleviating its suppressive effects on appetite and metabolism. Early clinical data show that they consistently lower serum GDF-15 levels, with improvements in weight, appetite, and physical performance, supporting further clinical development[13,14]
2) Antagonizing Central Receptor GFRAL: Represented by NGM120 and JMT203, this strategy directly blocks GDF-15 signaling in the medullary region, restoring appetite and metabolic balance. Preclinical and early clinical studies indicate that GFRAL antagonists can improve weight, appetite, and muscle mass, with some studies suggesting potential anti-tumor synergy, making them promising candidates for combination "anti-tumor-anti-cachexia" therapy.
▲ Figure 5. Mechanisms of anti-GDF-15/GFRAL therapy in cancer[7]
Overall, antibody drugs are intervening in cancer cachexia through multi-target mechanisms, making progress from inflammation suppression to central metabolic regulation. Drugs like Ponsegromab have shown promising signals in improving weight and appetite. As more clinical trials advance, these drugs may become a key component of cancer cachexia treatment (Figure 6, Table 2).
▲ Figure 6. Summary of antibody drug targets for cachexia
▼ Table 2. Overview of the development landscape of antibody therapeutics for the treatment of cachexia (as of December 2025)
5. Trends and Outlook
Cancer cachexia is shifting from being viewed as an “irreversible end-stage wasting condition” to an “intervenable systemic imbalance”. With advancing mechanistic insights, treatment strategies are becoming clearer, including precise targeting of key inflammatory and metabolic pathways (e.g., GDF-15, IL-6, Activin), the growing use of multimodal combination approaches integrating drugs with nutrition and exercise, and the rising importance of early identification and biomarker-driven stratified management.At present, novel antibody drugs targeting GDF-15, such as Ponsegromab, have entered pivotal Phase III trials and are expected to form a core component of future combination therapies by improving both appetite regulation and energy metabolism. Despite challenges related to mechanistic complexity and patient heterogeneity, cancer cachexia is increasingly recognized as a key interdisciplinary focus with expanding clinical and industrial potential.
▶ Reference
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15. GenFleet Therapeutics. Clinical Trial of Bispecific Antibody GFS202A (NCT06898255). ClinicalTrials.gov; 2025.
关于三优生物
三优生物是一家以“让天下没有难做的创新生物药”为使命，以超万亿分子库和智能科技驱动的生物医药高科技企业。
公司致力于打造全球顶尖的原创新药创新工场。公司以智能超万亿分子库（AI-STAL）为核心；以干湿结合、国际领先的创新生物药智能化及一体化研发平台为依托；以多样化的业务模式推动全球创新药物的研发及产业化。
公司总部位于中国上海，在亚洲、北美洲、欧洲等多地建立了业务中心，形成了全球化的业务网络，现有投产及布局的研发及GMP场地20000多平方米。
公司已与全球2000多家药企、生技公司等建立了良好的合作关系，已赋能1200多个新药研发项目；已完成50多个合作研发项目，其中10多个协同研发项目已推至IND及临床研发阶段。
公司已申请130多项发明专利，其中30多项发明专利已获得授权，并获得了国家级高新技术企业、上海市专精特新、ISO9001、ISO27001等10余项资质及体系认证。
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2025-12-10
·肾康汇
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精准抗炎治疗：CKD治疗的新希望
慢性肾病(CKD)不仅是肾脏功能的逐步衰竭，更是一连串系统性病理过程的集中体现。近年来，越来越多的研究揭示，慢性系统性炎症在CKD的发生、发展及其心血管并发症中扮演着关键角色。针对炎症通路的直接干预，正逐渐成为CKD治疗的新策略。近期发表在权威肾脏病杂志《AJKD》的综述文章，系统总结了CKD的炎症机制及抗炎治疗的研究进展与临床试验现状。
一、炎症：CKD的“沉默杀手”
图1：CKD中的炎症信号通路及潜在治疗靶点
在CKD患者中，即使无明显感染，体内也常存在低度、持续的炎症状态。这种炎症主要由先天免疫系统的异常激活引发，尤其是NLRP3炎症小体的活化，促进IL-1β、IL-6等促炎因子的释放，进而加速肾功能恶化和动脉粥样硬化，如图1。
研究表明，随着肾功能的下降(以eGFR衡量)，炎症标志物如高敏C反应蛋白(hs-CRP)、IL-6、IL-1β等水平显著升高。这些炎症因子不仅与CKD进展密切相关，还独立预测心血管事件和死亡风险。
二、从“对症”到“对因”：抗炎治疗的崛起
传统CKD治疗以控制血压、血糖、血脂为主，如使用ACEI/ARB、SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂等，这些药物虽有一定抗炎作用，但并非专门靶向炎症通路。近年来，直接抑制炎症因子的生物制剂和小分子药物成为研究热点，见图2。
图2：针对慢性肾脏病炎症的临床试验。
按药物类别及候选药物展示了在CKD和/或维持性血液透析患者中已完成的(浅蓝色)和正在进行的(深蓝色)各期抗炎临床试验。
1. 靶向IL-1通路
• Anakinra(IL-1受体拮抗剂)在血液透析患者中的初步试验显示，可显著降低IL-6和hs-CRP水平，且安全性良好。
• Canakinumab(抗IL-1β单抗)在CANTOS研究中首次证实，抗炎治疗可减少心血管事件，即使在CKD患者中也有效，尽管存在轻微感染风险。
2. 靶向IL-6通路
• Ziltivekimab(抗IL-6单抗)在多项2期试验中表现出强效抗炎作用，可显著降低hs-CRP、纤维蛋白原等炎症指标，且对肾性贫血有改善作用。
• Clazakizumab在透析患者中也显示出良好的抗炎效果和安全性，目前正在进行大规模3期临床试验(POSIBIL6ESKD)。
3. 靶向NLRP3炎症小体
• 秋水仙碱(Colchicine)作为NLRP3抑制剂，已在心血管疾病中证实有效，目前在CKD患者中进行多项1期和2期试验，评估其安全性与心脏保护作用。
• AZD4144等新型NLRP3抑制剂也处于早期临床阶段，前景可期。
4.其他新兴策略
• Nrf2激活剂(如Bardoxolone)虽在2期试验中改善肾功能，但因心血管风险在3期试验中被提前终止，提示靶向炎症需平衡安全性。
• Senolytics(如达沙替尼+槲皮素)通过清除衰老细胞减少炎症，初步试验显示可降低IL-6等炎症因子，未来值得进一步探索。
三、挑战与展望
尽管抗炎治疗在CKD中展现出巨大潜力，但仍面临诸多挑战：
• 安全性问题：免疫抑制可能增加感染风险，尤其在透析或免疫已受损人群中。
• 人群选择：如何识别真正受益于抗炎治疗的高炎症状态患者，是实现精准治疗的关键。
• 治疗时机：早期干预是否更有效?是否应在CKD前期就开始抗炎治疗?
• 多重机制协同：未来可能需要联合靶向多个炎症通路，或与现有标准治疗结合，才能取得最佳疗效。
结语
我们正逐步走向一个以炎症为核心靶点的慢病管理新时代。未来，随着多项临床试验的结果揭示，精准的抗炎治疗或许能有效延缓CKD进展，为患者赢得更长的健康寿命。
参考文献
Nowak KL, Chonchol M. Targeting Inflammation in CKD. Am J Kidney Dis. 2025 Dec;86(6):803-813.
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临床终止临床2期临床3期
2025-11-03
·移友中庸
抗体介导的排斥反应的治疗标准
Georg A Böhmig1, Maarten Naesens2, Ondrej Viklicky3, Olivier Thaunat4, Matthias Diebold5, Lionel Rostaing6, Klemens Budde7
摘要
抗体介导排斥反应(AMR)仍是导致移植物功能丧失的主要原因，造成显著的健康与经济负担。尽管该机制早在25年前就被发现，但AMR治疗至今仍无统一标准，且尚未有疗法获得权威监管机构的批准。虽然非对照系列研究显示出希望，但设计严谨的临床试验寥寥无几，且多数为阴性结果。在缺乏有力试验数据的情况下，移植学会专家共识建议根据临床表型选择证据等级较低的潜在治疗方案。本文重新评估了当前AMR治疗决策的证据基础。我们的结论是：糖皮质激素、利妥昔单抗、硼替佐米及白细胞介素-6(IL-6)拮抗剂缺乏充分证据支持用于AMR治疗。对于早期AMR，可考虑采用免疫吸附技术进行抗体清除，作为血浆置换的替代方案。高剂量静脉注射免疫球蛋白(IVIG)可作为补充治疗，但支持性证据仍有限。虽然以往的临床试验主要针对AMR的病因，但近期关于CD38抗体成功逆转AMR活性的数据(特别是近期II期试验结果)表明，针对抗体与内皮细胞结合所产生的细胞炎症进行干预可能是一种合理策略。基于此思路，在重症早期AMR中，抑制补体系统也可能成为治疗选项。正在进行的II期临床试验评估了长疗程高剂量IVIG、新生儿Fc受体拮抗剂艾加莫德(Efgartigimod)、酪氨酸激酶抑制剂福坦替尼(Fostamatinib)以及补体抑制剂BIVV020；同时，抗IL-6受体抗体托珠单抗(Tocilizumab)和CD38抗体菲泽妥单抗(Felzartamab)的III期试验，为针对AMR病理生物学(Pathobiology)不同环节开发有效且获批的治疗方案带来了希望。
关键词：抗体介导的排斥反应，单采术，CD38，供体特异性抗体，NK细胞
主题：表型、静脉注射免疫球蛋白、炎症、单采术、补体系统蛋白、自然杀伤细胞、血浆置换、糖皮质激素、组织移植、治疗性免疫抑制、抗体、移植、利妥昔单抗、硼替佐米、CD38、抗体介导的排斥反应、托珠单抗、共识、供体、福坦替尼
核心要点：
•抗体介导排斥反应仍是移植物功能障碍和丢失的主要原因。尽管对该病理机制的认识日益深入，但目前仍缺乏确凿证据支持或获监管机构批准的标准疗法。迄今多项系统性试验均未能证实针对AMR病理生理机制的多种治疗方案(包括利妥昔单抗、硼替佐米及抗IL-6抗体克拉扎珠单抗[Clazakizumab])具有确凿疗效。当前AMR治疗建议主要基于专家意见及来自病例系列、非对照研究和少量系统性试验的有限证据。
•基于移植学会工作组2019年专家共识，我们推荐单采术(血浆置换或免疫吸附)作为早期AMR(主要由预存供体特异性抗体[DSA]引发)的主要治疗手段。单采术治疗结束后可酌情追加高剂量IVIG治疗。此外，我们强调优化免疫抑制治疗是关键干预措施，尽管一旦抗体已经形成，它不太可能显著影响抗体水平。
•基于近期有前景的研究数据，我们建议考虑针对抗体介导排斥反应下游病理机制的治疗策略，例如使用CD38抗体疗法干预自然杀伤(NK)细胞引发的移植物损伤。此外，对重症早期AMR患者，依库珠单抗(Eculizumab)抑制补体可能成为潜在治疗选项。
•在考虑强化免疫抑制措施时，应根据受者年龄和合并症评估排斥反应的活动度与严重程度，同时结合活检显示的不可逆慢性损伤程度(该指标是移植存活期缩短的关键预测因子)来指导治疗强度。
•建议尽可能将患者纳入前瞻性干预试验，系统性收集改善AMR治疗的证据。目前多项试验正在进行中，包括评估CD38抗体菲泽妥单抗(Felzartamab)和抗白细胞介素-6受体抗体托珠单抗(Tocilizumab)的III期试验，这些药物可对抗B细胞同种免疫反应和炎症。此外，II期临床试验正在探索高剂量IVIG的长期疗程、酪氨酸激酶抑制剂福坦替尼(Fostamatinib)以及Fc受体N亚单位(FcRn)拮抗剂艾加莫德(Efgartigimod)的应用。
引言
肾移植排斥反应传统上分为两种形式：T细胞介导的排斥反应(TCMR)和抗体介导的排斥反应(AMR)[1,2]。AMR主要由抗供体特异性HLA抗体(DSA)引起，仍是导致移植物失功的主要原因，目前尚无获批的治疗方案且管理指南有限[3]。根据Banff分类标准，AMR的诊断需基于DSA和/或毛细血管C4d沉积检测，远期病例还需结合微血管炎症(MVI)及肾小球或肾小管周围毛细血管的慢性损伤[4]。形态学上，AMR可分为活动型、慢性活动型或慢性(非活动)型等亚型[4]。早期AMR常由预存DSA引发，可导致急性移植物功能障碍；而新生DSA驱动的排斥反应则可能缓慢进展数年。一项涵盖28项研究的系统综述显示，AMR发生率介于3%～12%，其中慢性AMR在10年内累积影响率达7.5%～20.1%[5]。回顾性分析证实AMR是移植物功能衰竭的主要原因，常与药物依从性差相关[6,7]。一项涉及3,131名受者的美国队列研究发现，194例AMR患者即使接受治疗，其死亡删失的移植物失功风险仍高出10倍，且远期AMR风险更为显著[8]。一项针对5,679名AMR患者的研究凸显了AMR带来的重大社会经济与健康影响：患者在两年内出现移植物失功和死亡的风险几乎增加三倍，医疗费用则高出四倍(AMR确诊后两年内，每位患者年均费用达35,750美元)[9]。
本文基于现有文献探讨了AMR治疗面临的挑战与可选方案，并在此背景下提出我们的建议与意见。
治疗标准
总体考量
缺乏高质量证据
AMR明确的病理生理学过程提示存在多种潜在的治疗靶点和策略(图1)。然而目前尚无获批的疗法，仅少数治疗方案进入有效性试验阶段，且均未通过III期试验。前瞻性干预试验现状见表1。部分疗法在非对照研究中显示出潜力，但硼替佐米(Bortezomib)[10]、利妥昔单抗(Rituximab)联合或不联合静脉注射免疫球蛋白(IVIG)[11-13]、克拉扎珠单抗(Clazakizumab)[14]及伊米替尼(Imlifidase)[15]的系统性评估均未取得突破性进展，临床应用证据仍显不足。大型III期克拉扎珠单抗试验(IMAGINE；ClinicalTrials.gov标识符NCT03744910)因疗效不足而终止。补体抑制剂(如C1酯酶抑制剂、C1s抗体苏替莫单抗[Sutimlimab]或靶向C5的抗体)的试验同样缺乏令人信服的疗效，包括针对C4d阳性AMR的依库珠单抗(Eculizumab)试验(NCT01895127)亦提前终止[16-18]。但病例系列研究提示其在早期AMR中可能有效[19]。并非所有AMR病例都必然由补体介导，这主要取决于结合内皮细胞的抗体数量(抗体滴度)。事实上，AMR可在无补体活化的情况下发生，因此抑制补体至多只能提供部分解决方案。此前曾将脾切除术作为重症早期AMR的终极治疗手段[20]。我们认为该手术存在长期风险，尤其对年轻患者而言，需进行严格评估；因此，我们的治疗建议中不包含脾切除术。
图1：导致AMR和MVI的病理生理学过程。
B细胞激活并分化为产生抗体的浆细胞后，会产生DSA。DSA结合至微血管内皮细胞，通过补体激活、直接作用或Fcγ受体依赖性效应细胞活化，导致MVI的组织学标志性病变。NK细胞可能通过Fcγ受体IIIA激活，或独立于DSA通过“缺失自我”识别或特定激活受体激活。图示展示了针对B细胞、浆细胞、补体、DSA水平及/或NK细胞的潜在治疗方案。
使用https://BioRender.com绘制。
Ab：抗体；IL-6R：白细胞介素-6受体；C1-INH：C1酯酶抑制剂。
表1：AMR的系统性干预试验
靶点
治疗方法
作用模式
试验阶段
试验缩写
标识符a
第一作者，年份
主要试验结果
DSA
伊米替尼
IgG裂解
II期 (已完成)
NCT03897205
Halleck, 2024[15]
DSA水平显著短暂降低。对AMR形态学和移植物存活无影响。
血浆置换
Ig清除
Soullilou, 1983[48]
对移植物存活无影响。
Allen, 1993[49]
对移植物存活无影响。
Bonomini, 1985[50]
对移植物存活有显著影响。
免疫吸附
IgG清除
II期(提前终止)
AKARIS
Böhmig, 2007[51]
治疗组移植物失功较少。
艾加莫德
IgG降低
II期 (招募中)
SHAMROCK
NCT06503731
尚未完成。
补体
BIVV009
C1s抑制
I期 (已完成)
NCT02502903
Eskandary, 2018[18]
对AMR活动度无影响。
BIVV020
II期 (招募中)
NCT05156710
尚未完成。
依库珠单抗
靶向C5
III期 (已完成)
NCT01327573
Kulkarni, 2017[17]
对活检结果无影响。
II期 (提前终止)
NCT01895127
未发表。
C1-INH
靶向补体
II期 (已完成)
NCT01147302
Montgomery, 2016[16]
显示肾功能改善趋势。6个月活检中cg较少。
III期 (提前终止)
NCT02547220
未发表。
II期 (提前终止)
NCT03221842
未发表。
B细胞
利妥昔单抗
B细胞耗竭
III期 (已完成)
RITUX-ERAH
NCT01066689
Sautenet, 2016[11]
对移植物丢失或肾功能无影响。
II期 (提前终止)
TRITON
2010-023746-67
Moreso, 2018[12]
对活检结果和eGFR无影响。
IV期 (提前终止)
RituxiCAN-C4
NCT00476164
Shiu, 2020[13]
对临床结局无影响。
III期 (招募中)
TAR:GET-1
NCT03994783
尚未完成。
福坦替尼
抑制SYK
II期 招募中)
FOSTAMR
NCT03991780
尚未完成。
先天/适应性免疫
IVIG联合类固醇
多重靶点
II期 (已完成)
ACTRN12612000252819
未发表。
IL-6/IL-6R
克拉扎珠单抗
中和IL-6
II期 (已完成)
NCT03444103
Doberer, 2021[14]
DSA降低；对分子AMR有适度效果(12个月)；可能对eGFR斜率有影响。
II期 已完成)
Jordan, 2022[82]
eGFR趋于稳定；DSA/移植物炎症减少(非对照试验)。
III期 提前终止)
IMAGINE
NCT03744910
对eGFR下降无影响。
托珠单抗
阻断IL-6R
II期 (招募中)
INTERCEPT
NCT04561986
尚未完成。
浆细胞
硼替佐米
抑制蛋白酶体
II期 已完成)
BORTEJECT
NCT01873157
Eskandary, 2018[10]
对DSA水平、形态学/分子活检结果和eGFR斜率无影响。
II期 (已完成)
TRIBUTE
NCT02201576
已完成，但尚未发表。
II期 (招募中)
NCT03737136
尚未完成。
浆细胞/NK细胞
菲泽妥单抗
CD38结合
II期 (已完成)
NCT05021484
Mayer, 2024[37]
对AMR活动度有显著影响；NK细胞耗竭；dd-cfDNA显著降低。
菲泽妥单抗
III期 (进行中)
TRANSCEND
NCT06685757
尚未完成。
cg，移植性肾小球病；C，补体；C1-INH，C1酯酶抑制剂；IL-6R，白细胞介素-6受体；PC，浆细胞；SYK，脾酪氨酸激酶。
a提供的是ClinicalTrials.gov、EudraCT或ANZCTR标识符。
缺乏有力证据导致临床实践存在显著异质性。2023年欧洲一项在线调查[21]显示，超过半数的慢性活动性AMR患者仅接受优化免疫抑制治疗，未接受任何额外治疗。尽管已知慢性活动性AMR与移植物预后不良相关，但调查中提及的常见不治疗原因包括：认为疾病不可逆转、担忧费用及副作用，以及缺乏可靠的临床试验数据。当采用额外治疗时，静脉注射免疫球蛋白、糖皮质激素冲击疗法和单采术较为常见，而利妥昔单抗或其他生物制剂的使用频率较低[21]。
预防措施
在缺乏获得批准的治疗手段的情况下，预防AMR至关重要。首要措施包括：实施规范供体配型、优化表位匹配、识别不可接受的HLA抗体以规避有害的预存DSA[22]，并最大限度降低包括新生DSA形成在内的免疫风险[23]。充分的免疫抑制治疗不可或缺[24]，而患者依从性差仍是主要风险因素[6]。服药依从性被视为移植受者的第五大生命体征[25]，需长期获得医生的支持。每日一次的药物方案[26]以及包括移动应用程序或视频咨询在内的“电子”健康解决方案[27]，可改善自我管理和用药依从性。
定期进行新生DSA筛查可实现早期干预。欧洲器官移植学会工作组指出，该方法能优化无移植物功能障碍患者的长期移植物存活率，尤其是在有效的AMR治疗手段问世的情况下[28]。但争议依然存在。OUTSMART试验将2,000余名参与者随机分为两组：一组根据抗体检测结果接受血清学指导治疗，另一组接受盲法标准治疗[29]。该治疗方案包含患者访谈以促进药物依从性，并优化他克莫司为基础的免疫抑制治疗，但未改变移植物丢失率。虽然该方案降低了活检证实的排斥风险(HR：0.50，P=0.03)，却对其他多种次要结局指标(如患者生存率、移植物功能障碍程度或用药依从性)未产生影响[29]。如本文后面所述，除DSA检测外，其他无创监测工具如供体来源的游离DNA(dd-cfDNA)和尿液趋化因子，目前正作为AMR早期无创监测手段进行评估[30,31]。这些内容将在后续章节详细讨论。
针对已致敏患者的脱敏方案需进行详细讨论，其中可能包括采用免疫球蛋白G(IgG)裂解酶伊米替尼[32]等技术实现抗体耗竭，但此内容超出本文讨论范围。然而，我们需强调一项队列研究提示：预防性使用依库珠单抗可有效预防早期AMR，尽管长期随访及随机试验未能显示显著获益[33,34]。根据近期病例报告，通过NK细胞耗竭实现脱敏治疗的抗CD38疗法在预防AMR方面展现出潜力，但该策略的推荐仍需长期数据验证[35]。
专家共识
数年前，在移植学会(TTS)框架下发布了基于专家共识的AMR治疗临床实践指南[3]，其要点见表2。证据等级介于2B至3C(KDIGO编码)，表明专家建议的力度明显不足。该指南强调仅凭组织学无法充分理解AMR的病理生理机制。近期证据支持这一观点：与AMR无法区分的微血管病变可独立于同种异体抗体触发，这可能具有治疗意义[36](另见下文关于抗体独立性NK细胞活化的讨论)。因此需结合额外临床信息(预存DSA与新生DSA；早期AMR与远期AMR)综合评估。对于早期(<30天)或远期(>30天)伴预存DSA的活动性AMR，建议采用血浆置换联合IVIG作为标准治疗方案(SOC)。在存在移植物丢失高风险或合并TCMR反应的重症病例中，建议使用糖皮质激素。建议辅助治疗包括：对早期AMR患者使用补体抑制剂和脾切除术，以及IVIG。此外，还建议优化基础免疫抑制方案：在无糖皮质激素方案中添加糖皮质激素，维持他克莫司血药浓度>5ng/mL，并评估和管理患者依从性问题[3](表2)。
表2：基于专家意见的TTS 2019共识与作者提出的治疗方案(未分级的实践建议)
2019年共识
DSA
Banff 2017 表型
标准治疗
考虑辅助治疗
早期急性(<30天)
预存DSA(或非免疫学初次接触)
活动性AMR
• PP/IVIGa• 类固醇
• 补体抑制剂• 利妥昔单抗• 脾切除术
远期(>30天)
预存DSA
活动性AMR
• PP/IVIGa• 类固醇
• 利妥昔单抗
慢性AMR
• 优化基线免疫抑制b
新生DSA
活动性AMR
• 优化基线免疫抑制b• 依从性差的评估和管理
• 血浆置换，IVIG• 利妥昔单抗
慢性AMR
• IVIG
作者建议
DSA
Banff 2022 表型
主要治疗
考虑辅助治疗
在决定治疗类型和强度时考虑以下因素： • 移植物功能障碍的严重程度和急迫性(例如活动度指数)：可能决定所选治疗的强度。 • 活检时的慢性损伤水平(慢性化指数)：这有助于排除不可改变的慢性损伤。 • 存在合并症：避免与过度免疫抑制相关的风险增加。 • 受者年龄：推测老年患者获益较少。 • 如果诊断出伴有TCMR，还应考虑使用皮质类固醇、ATG或阿仑单抗治疗。 • 考虑进行随访活检以早期发现表型转变(例如，从“疑似AMR”诊断后转变为活动性AMR)或用于治疗监测。
早期(<6个月)
预存(和/或新生)DSA
活动性AMR(慢性活动性AMR)
• 单采术(血浆置换或免疫吸附)，联合或不联合IVIGc• 优化基线免疫抑制b
• CD38抗体d• 补体抑制e
疑似AMR
• 优化基线免疫抑制b
• CD38抗体d
DSA阴性
MVI, C4d-/DSA阴性
• 优化基线免疫抑制b
• CD38抗体d
远期(>6个月)
新生(和/或预存)DSA
活动性/慢性活动性AMR
• 优化基线免疫抑制b• CD38抗体d
慢性AMR
• 优化基线免疫抑制b
疑似AMR
• 优化基线免疫抑制b
• CD38抗体d
DSA阴性
MVI, C4d-/DSA阴性
• 优化基线免疫抑制b,f
• CD38抗体d
ATG，抗胸腺细胞球蛋白；PP，血浆置换。
a根据DSA滴度进行每日或隔日血浆置换×6次；每次血浆置换后静脉注射免疫球蛋白100mg/kg，或在血浆置换治疗结束时静脉注射免疫球蛋白2mg/kg
b包括使用他克莫司(目标血药浓度>5ng/ml)及维持性糖皮质激素(相当于泼尼松5mg/day)。
c建议进行为期2～3周的血浆置换疗程，初期每日治疗3次，随后改为每2～3日治疗1次。血浆置换疗程结束时可选择性给予高剂量IVIG(2g/kg)。
dCD38靶向治疗可采用达雷妥尤单抗16mg/kg剂量，首月每周给药(前两次给药需预处理以防初次用药反应)，随后每月给药持续至第3-6个月。治疗周期可依据dd-cfDNA监测及/或随访活检结果调整。
e补体抑制可采用依库珠单抗单次或多次给药。
f对于DSA和C4d阴性的微血管病变，可考虑将霉酚酸酯替换为mTOR抑制剂以优化维持性免疫抑制疗法。
CD38靶向治疗作为新选择的出现
针对CD38(一种在浆细胞和NK细胞表面高表达的分子)的单克隆抗体在AMR治疗中展现出潜力，达雷妥尤单抗(Daratumumab)在病例系列研究中取得积极结果，而菲泽妥单抗(Felzartamab)在远期DSA阳性AMR的随机II期试验中也获得良好数据[37,38]。在该II期试验中，82%的治疗组患者于第24周实现AMR形态学缓解，而安慰剂组仅为20%，且AMR相关转录本及dd-cfDNA水平均显著下降。菲泽妥单抗可大幅降低NK细胞数量，表明其通过耗竭效应细胞(而非直接作用浆细胞)减轻DSA介导的损伤。近期对试验活检样本基因表达模式的重新分析表明，菲泽妥单抗不仅能选择性(且暂时性)影响与AMR活性相关的转录本，更在12个月研究期间持续调节分子损伤与修复反应[39]。输注相关不良反应常见，但未发生严重感染。综上，该试验证实CD38靶向治疗作为安全有效的AMR疗法具有潜力，强调了NK细胞在AMR中的作用，并支持dd-cfDNA作为非侵入性损伤监测工具[37]。
作者2025年实践建议
鉴于高质量证据的匮乏，我们提出一套基于2019年专家共识(表2、图2)的AMR实用治疗流程。鉴于现有治疗方案的证据基础有限，我们鼓励在条件允许时将患者纳入评估创新治疗方案的干预性试验。我们建议，正如2019年共识所考虑的那样，将AMR的诊断时机(可能仅反映各种混杂因素的不同贡献，如缺血/再灌注损伤的存在、既往免疫反应与初次体液反应、慢性损伤程度等，详见下文)视为特定治疗策略(如DSA清除和补体抑制)有效性的关键决定因素。早期病例常表现为临床显性且形态学上呈活动性AMR，可能多与缺血/再灌注导致的激活移植物内皮上预存DSA相关。相反，远期病例常呈亚临床状态，诊断时表现为慢性损伤(如慢性活动性表型)，通常源于新生DSA。新生DSA在循环系统中的出现可能更为渐进，使内皮有时间适应[40]。为区分早期与远期AMR，并考虑病理生理学、临床表现及形态学呈现的潜在差异，我们提出以6个月为任意阈值——该标准主要源于其在已发表随机对照介入试验中作为“远期”AMR关键入组标准的应用[10,37,38]。然而鉴于该方法的局限性，我们承认这并非严格建议，仅作为一个参考点可在具体病例中灵活应用。例如需注意：早期排斥反应可能源于新生DSA，而远期排斥反应则可能由预存DSA持续存在引发。本实践建议的核心要素包括：进行审慎的风险-获益评估，继而考虑针对DSA的病因治疗及抑制下游免疫活化的干预措施(表2、图2)。
图2：建议的AMR及DSA阴性、C4d阴性MVI治疗流程图。
cg，移植肾小球病；ci，间质纤维化；ct，肾小管萎缩；cv，血管纤维性内膜增厚；g，肾小球炎；IA，免疫吸附；PP，血浆置换；ptc，管周毛细血管炎； TMA，血栓性微血管病。
评估风险-获益以指导治疗强度
在选择治疗方案前，建议除评估疾病活动度、慢性程度及受者因素外，还需综合考虑肾功能进程及蛋白尿趋势，以此指导治疗类型与强度的决策。此原则同样适用于合并TCMR的患者，糖皮质激素冲击或耗竭抗体治疗可能增加过度免疫抑制风险(表2，图2)。
疾病活度
建议根据移植物功能障碍程度、动力学变化及形态学疾病活动度调整治疗方案。亚临床或低度炎症的AMR(如程序性活检确诊)通常无需采取高度炎症性病变(如指征活检中存在内膜动脉炎或血栓性微血管病)那样的积极治疗。在此背景下，使用活动度指数可能有助于反映排斥反应过程的强度和临床影响，而不依赖于排斥反应的(亚)类别。2022年Banff会议新成立的工作组[41]的首要目标正是验证这些指数并评估其临床价值。
慢性损伤
我们还建议通过活检评估慢性损伤程度，这是预测移植物存活期缩短的重要指标，反映了基线肾功能储备水平[42]。该评估(结合反映慢性肾小球损伤程度的蛋白尿水平)对于避免对可能存在不可逆严重损伤的病例进行不必要治疗至关重要。但解读活检结果时必须考虑采样误差的可能性。与活动度指数类似，Banff工作组提出的慢性期指数可辅助临床决策并评估治疗的无效性[41]。
目前临床实践中，除活检结果外尚缺乏经过验证的可靠预测移植物结局的生物标志物。iBox预测评分作为有前景的工具，可综合评估移植物存活率，其中将DSA水平作为非侵入性标志物纳入考量[43]。但此类工具在临床决策指导中的实用性(尤其是在AMR背景下)仍有待确立。
受者年龄与合并症
在风险-获益分析中，我们建议考虑受者因素，尤其是年龄和合并症(包括感染或恶性疾病)，这些因素会增加强化免疫抑制治疗引发并发症的风险。在大型移植人群中，受者(及供者)年龄被证实会显著增加功能性移植物丢失的风险[44]。因此，对于老年患者，其移植物功能衰竭可能并非主要由AMR引起，若接受老年供者移植物(伴有供者来源的慢性损伤)，强化治疗可能获益有限，却仍需承受强化免疫抑制带来的相关风险[45]。
病因治疗
针对根本病因的治疗方案通常更受青睐；在抗体介导性排斥反应中，这意味着针对抗体本身进行干预(表2、图2)。
抗体清除
我们建议将DSA清除作为早期AMR的主要治疗手段，无论DSA是预存还是新生(尽管多数病例与预存DSA相关，即使未检测到预存DSA的病例也可能涉及供体特异性B细胞记忆)。根据2019年TTS专家共识，可通过单采术(血浆置换或免疫吸附)实现抗体清除。推荐血浆置换疗法基于非对照系列研究结果[46,47]，但与早期对照试验(在明确AMR诊断标准确立前开展)产生了相互矛盾的结果[48-50]。免疫吸附疗法的支持依据来自一项针对重症C4d阳性AMR患者的蛋白A(Protein A)抗体耗竭小规模试验，该试验证明了其在逆转排斥反应方面的获益[51]。然而本文作者意识到免疫吸附疗法可能存在可及性限制且应用尚未普及[51]。此外，目前尚无直接比较不同血液净化技术的头对头试验。单采术疗程可安排在前3天每日进行，随后2～3周内每2～3天进行一次。可考虑联合应用IVIG，但其支持证据较弱，尽管一项回顾性研究提示潜在获益[52]。基于病理生理学考量，我们建议在单采术疗程结束时使用高剂量IVIG(例如2g/kg)，而非每次治疗后使用低剂量的IVIG。近期一项比较IgG裂解酶伊米替尼与血浆置换联合IVIG的试验表明，(短暂)抗体耗竭的概念可能存在局限性[15]。该试验中，已确立为高度致敏移植受者脱敏治疗方案的伊米替尼[32]，在治疗抗体介导排斥反应时，尽管对DSA水平产生显著影响，但未显示优于血浆置换疗法。值得注意的是，尽管辅助使用了糖皮质激素和利妥昔单抗，两种方案均未能在随访活检中显著降低微血管炎症指数。然而由于缺乏未治疗对照组，其对排斥反应活动及进展的真实影响仍不明确[15]。
优化免疫抑制治疗与维持药物依从性
针对所有抗体相关排斥反应表型，我们建议遵循2019年TTS专家共识，实施优化免疫抑制治疗(同时维持药物依从性)。该建议得到数据支持：免疫抑制强度降低(无论源于患者依从性差或医生指导的调整)均会增加抗体形成及抗体相关性排斥反应发生风险[53]。在此背景下需特别指出：常规维持性免疫抑制剂调整通常基于药物谷浓度(药代动力学方法)，而理想策略应结合免疫抑制功能评估(药效动力学方法)。在这种情况下，一个有趣的策略可能是监测Torque Teno病毒(TTV)，这是一种无处不在的非致病性病毒，其复制受宿主免疫系统调控。血浆中TTV DNA水平升高与免疫抑制水平增加相关。因此，TTV血症正在被研究作为一种反映净免疫功能的动态且可量化的生物标志物，尤其是在移植受者中[54,55]。然而，标准化阈值及临床解读仍需通过更大规模的前瞻性研究进行充分验证。
靶向下游免疫激活
尽管针对抗体的病因治疗看似是治疗AMR的合理方案，但此类病因治疗的临床疗效证据极为有限。可考虑采用替代方案治疗AMR，即靶向下游抗体依赖性细胞毒性作用和抗体介导的补体激活(表2、图2)。
CD38靶向抗体
我们建议在早期AMR中联合单采术加用CD38抗体疗法(例如达雷妥尤单抗的超适应症使用，视供应情况而定)，并在远期AMR中推荐其作为单一疗法配合优化免疫抑制治疗，尤其适用于慢性期评分较低的病例。部分受者可能出现CD38靶向疗效不持久的情况，提示需延长至6个月以上的治疗周期[38]。最佳治疗方案及长期副作用尚不明确，使用CD38抗体时应予以考量。此外，指导治疗的优化策略(可能涉及生物标志物)仍在评估中。
补体抑制
基于观察性研究结果[20]，我们建议在AMR早期严重(难治性)病例中使用依库珠单抗，此类病例可能包括伴有血栓性微血管病变的情况。
治疗监测
为指导治疗，建议采用常规肾功能评估之外的监测策略，例如DSA(包括其补体结合能力)[56]，以及在条件允许时进行dd-cfDNA评估，并辅以随访活检[57](表2、图2)。尽管支持特定AMR治疗方案的证据有限，其最佳疗程时长仍存在更大不确定性。例如TTS指南建议对活动性AMR进行4～6次血浆置换，但缺乏支持性证据。血浆置换停止后可预期抗体反弹。类似地，菲泽妥单抗试验表明靶向CD38的疗效可能不持久[38]。监测dd-cfDNA(可采用相对比例或绝对浓度形式，以适应总cfDNA的变异性)可能是评估持续性移植物损伤的有效无创工具，因其与AMR相关基因表达及排斥反应形态学表现显著相关[30,58,59]。在近期一项针对40例DSA阳性患者的试验中，将dd-cfDNA指导活检与临床医生指导活检进行对比，结果显示dd-cfDNA检测可显著提前AMR诊断时间(中位数2.8个月 vs. 14.5个月)[60]。此外，纵向监测显示其对AMR的阳性预测值达77%，阴性预测值达85%[60]。最后，dd-cfDNA作为监测工具可能具有检测CD38靶向治疗效果的潜力[37]。但需进一步研究以明确dd-cfDNA监测的临床价值及成本效益。
本文暂不详述非侵入性生物标志物评估的广泛应用(如早期排斥诊断、预后预测及治疗监测等临床场景)。提升诊断精度的潜在候选指标包括尿液中C-X-C趋化因子10(CXCL10)的检测。尽管作为未来策略具有潜力，趋化因子监测的临床价值仍存争议且需进一步验证[31,61]。近期发表的多中心EU-TRAIN研究反映了当前的不确定性：包括血清信使RNA和非HLA抗体在内的多种生物标志物，其排斥预测能力未能超越标准监测参数及抗HLA DSA[62]。
最新进展
诊断
Banff分类会根据排斥反应的病理生物学机制及表型谱的最新研究成果持续更新。在Banff 2022方案中，原有的AMR/MVI大类下新增了两个独立的亚类：“MVI、DSA阴性、C4d阴性”及“疑似AMR”，后者特征为循环DSA阳性但MVI低于阈值[4]。DSA-/C4d-阴性表型与AMR存在分子相似性[63,64]，但病理生理机制可能不同[65]。对这类病例的重新分析表明，部分病例涉及DSA结合，而另一些则源于DSA独立机制[66]。一项涵盖30个中心、超过16,000例肾移植活检的研究发现，AMR导致移植物功能衰竭的风险比(HR)为2.7，而DSA阴性MVI的风险比为2.1[67]。DSA阴性且C4d阴性的MVI病例发展为完全AMR及移植肾小球病变的风险升高。该研究显示，疑似AMR虽与移植物功能衰竭关联不显著(风险比1.7)，但其风险水平介于无排斥反应与完全ABMR之间[67]。近年来，大量研究证实了基于活检的转录组分析在急性肾损伤(AKI)中的附加价值，包括分子显微镜诊断系统(MMDx)[68]以及Banff工作组开发的BHOT平台[63]。尽管Banff方案已纳入经验证的分子分析技术，但该技术尚未广泛普及[69]。转录组学可提供预后信息，如远期AMR病例中，损伤/修复相关转录组与估算肾小球滤过率(eGFR)加速下降显著相关[70]。
病理生理学
传统观点认为DSA诱发的炎症机制包括补体激活、HLA信号介导的内皮效应及Fc受体依赖性途径[1]。近期研究发现，NK细胞作为关键效应细胞，通过结合内皮细胞的DSA与Fcγ受体IIIA被激活[1]。该观点得到以下证据支持：NK细胞转录本占主导地位[71,72]、形态学上NK细胞聚集[73]，以及NK细胞遗传学与MVI的关联性[74]。除经典AMR外，NK细胞还可能参与其他排斥表型，包括DSA阴性、C4d阴性的MVI表型[63,65,75]。不依赖DSA的NK细胞活化可能涉及激活受体或HLA I类错配与抑制性KIR受体模式的结合[65,76]。NK细胞在所有MVI病因中均发挥作用(即使在缺乏DSA的情况下)的观点具有重要治疗意义：通过靶向这些细胞(例如使用CD38抗体[37,38])，可针对下游非特异性免疫激活而非初始病因进行干预。
DSA-与C4d-的MVI
管理非AMR表型存在额外挑战，尤其在以下情形：C4d或DSA阳性但无MVI、疑似AMR伴临界值下MVI、或C4d与DSA双阴性的MVI。后者需全面复核免疫学数据以确诊排除AMR，包括检测低水平DSA、共享Eplets片段或潜在非HLA反应性。对于这两种MVI亚表型，均建议密切进行临床及血清学监测，并考虑随访活检以检测是否进展为AMR。若确诊为疑似AMR，治疗应遵循既定AMR方案。反之，对于无C4d沉积且可检测到DSA的MVI病例，应避免采用针对DSA的治疗。但一项初步临床研究显示，通过钙调磷酸酶抑制剂与mTOR双重抑制优化维持性免疫抑制，在减轻MVI及预防移植物丢失方面均展现出良好疗效[65]。鉴于这些病理状态最终汇聚于同一通路(涉及NK细胞激活及后续的MVI)且在小鼠实验模型中已证实耗竭NK细胞能有效抑制“缺失自我”抗原诱导的NK细胞介导排斥反应[65]，探索抗CD38疗法显得合乎逻辑(表2，图2)。
正在研究的新疗法
菲泽妥单抗(Felzartamab)
基于令人鼓舞的II期临床试验结果，CD38抗体药物菲泽妥单抗已获得美国FDA和欧盟委员会授予的AMR治疗孤儿药资格[37,38]。此外，FDA授予其突破性疗法认定。目前正在开展的II期试验扩展研究，通过dd-cfDNA监测探索个性化治疗方案，并已启动III期试验(TRANSCEND；NCT06685757)，旨在成为首个获批的AMR治疗方案[38]。
托珠单抗(Tocilizumab)
一项研究显示，抗IL-6受体抗体托珠单抗在36例慢性AMR肾移植患者中能稳定肾功能、调节DSA水平并改善组织学表现，由此引发广泛关注[77]。尽管克拉扎珠单抗的IMAGINE试验遭遇挫折，目前仍有一项针对慢性活动性AMR的托珠单抗III期多中心试验正在进行[78]。
高剂量IVIG
高剂量IVIG在AMR中的作用尚未进行系统研究。澳大利亚开展的一项随机开放标签试验探讨了长达6个月的IVIG联合糖皮质激素冲击疗法的疗效。试验结果尚未公布(ANZCTR标识符：ACTRN12612000252819)。
艾加莫德(Efgartigimod)
作为获批治疗重症肌无力的FcRn拮抗剂，艾加莫德通过阻断新生儿Fc受体介导的IgG再循环，可降低IgG水平并可能缓解AMR。目前正在开展针对远期AMR的II期临床试验(SHAMROCK；NCT06503731)。
福坦替尼(Fostamatinib)
实验数据表明，脾酪氨酸激酶抑制剂福坦替尼可预防致敏大鼠产生DSA抗体[80]。目前正在开展II期临床试验评估其在慢性活动性AMR中的应用(NCT03991780)。
BIVV020
一项II期试验正在评估BIVV020(下一代抗C1s抗体，可阻断经典补体通路)在标准治疗基础上预防和治疗AMR的效果(NCT05156710)。
未来试验设计
设计AMR干预性试验具有挑战性，需采用严谨的研究设计才能可靠评估新疗法的安全性和有效性。
目标人群
过于严格的入选标准可能会降低代表性，使招募复杂化，并可能导致试验延迟或提前终止。另一个挑战是更新的Banff方案中不断演变的AMR定义，这可能影响表型分类、移植物存活预测及结果解读。具体而言，将AMR细分为活动性、慢性活动性和慢性亚类无法充分反映实际疾病阶段。在更广泛的AMR范畴内，活动度和慢性指数或许更能提供有效信息并指导入选标准[41]。与欧洲药品管理局的科学交流促成了更严格的AMR定义，该定义可能更适用于临床试验[81]。
对照组设计
鉴于远期AMR尚无获批治疗方案，在缓慢进展的远期AMR病例中采用优化基础免疫抑制方案的安慰剂对照组在伦理上具有合理性。然而对于具有高移植物丢失风险的临床显性早期AMR，单纯安慰剂设计可能不足，需纳入标准治疗(如单采术)，并将试验药物作为附加治疗与安慰剂进行对照。
终点评估
评估移植物存活率等硬性终点需要大规模、长期、多中心试验。IMAGINE试验(NCT03744910)旨在评估克拉扎珠单抗治疗慢性活动性AMR的效果，以移植物存活率为主要终点，计划招募350例患者。为缩减样本量和试验周期，研究者选择eGFR斜率作为潜在早期批准的替代终点。然而对200例患者的中期分析显示无显著差异，导致试验终止。有效策略是设计小型II期试验以优化安全性及替代疗效数据，包括MVI演变、分子特征及无创生物标志物。若结果令人鼓舞，可为III期试验设计提供依据。以菲泽妥单抗II期试验为例，其成果促成了更大规模的III期TRANSCEND试验(NCT06685757)。美国FDA批准将组织学AMR活性作为该试验的6个月终点指标，此举或有助于同类研究缩减样本量并缩短试验周期。
总结
AMR仍是重大挑战，其与移植物存活率低密切相关，尽管存在多种治疗手段，但均未获批临床应用。在这篇专家意见文章中，建议针对不同MVI表型优化基础免疫抑制方案：单采术或补体抑制剂可保留用于早期AMR，糖皮质激素冲击疗法适用于伴有TCMR的排斥反应。尽管多项评估不同治疗方案的试验结果令人失望，但抗CD38疗法已显现出极具前景的新策略。近期一项探索性II期试验表明，该疗法通过耗竭NK细胞可有效抑制AMR的活动度。该随机试验结果结合个案报告及病例系列的积极发现，促使作者提出将CD38靶向治疗作为不同AMR表型的辅助疗法，甚至可用于无C4d沉积或DSA的MVI病例。但移植领域长期安全性数据尚缺，需待正在进行的III期试验结果。目前多项创新策略正在探索中，为更好的管理带来了希望。
(搬运工：中庸)
作者信息
1.维也纳医科大学医学三院肾病与透析科，奥地利，维也纳
2.鲁汶大学微生物学、免疫学与移植学系，比利时，鲁汶
3.布拉格临床与实验医学研究所肾内科，捷克，布拉格
4.格勒诺布尔阿尔卑斯大学中心医院肾病、血液净化与移植科，法国，格勒诺布尔
5.巴塞尔大学附属医院移植免疫与肾病诊所，瑞士，巴塞尔
6.里昂市立爱德华·赫里奥医院移植、肾病与临床免疫学系，法国，里昂
7.夏里特大学医学中心肾内科，德国，柏林
来源
Nephrology Dialysis Transplantation, Volume 40, Issue 8, August 2025, Pages 1615–1627
DOI: 10.1093/ndt/gfaf097
© The Author(s) 2025. Published by Oxford University Press on behalf of the ERA.
Copyright © 2025 European Renal Association
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译文仅供病友参考
临床2期
100 项与 Clazakizumab 相关的药物交易
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| KEGG | Wiki | ATC | Drug Bank |
|---|---|---|---|
| D10312 | Clazakizumab | - |
研发状态
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| 适应症 | 最高研发状态 | 国家/地区 | 公司 | 日期 |
|---|---|---|---|---|
| 心肌梗塞 | 临床3期 | 日本 | 2024-04-27 | |
| 心肌梗塞 | 临床3期 | 阿根廷 | 2024-04-27 | |
| 心肌梗塞 | 临床3期 | 澳大利亚 | 2024-04-27 | |
| 心肌梗塞 | 临床3期 | 奥地利 | 2024-04-27 | |
| 心肌梗塞 | 临床3期 | 比利时 | 2024-04-27 | |
| 心肌梗塞 | 临床3期 | 巴西 | 2024-04-27 | |
| 心肌梗塞 | 临床3期 | 保加利亚 | 2024-04-27 | |
| 心肌梗塞 | 临床3期 | 丹麦 | 2024-04-27 | |
| 心肌梗塞 | 临床3期 | 法国 | 2024-04-27 | |
| 心肌梗塞 | 临床3期 | 德国 | 2024-04-27 |
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临床结果
临床结果
适应症
分期
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| 研究 | 分期 | 人群特征 | 评价人数 | 分组 | 结果 | 评价 | 发布日期 |
|---|
临床3期 | 194 | (Clazakizumab) | 遞廠憲範鹽顧鹹憲艱艱(衊遞範遞繭簾鏇鹹窪選) = 鹽夢鬱窪蓋蓋築獵糧壓 襯蓋憲艱衊獵鑰觸簾繭 (範醖獵簾淵壓膚網鬱窪, 顧製淵繭鹽遞選製構範 ~ 齋顧蓋壓夢鹹製鏇築憲) 更多 | - | 2025-07-23 | ||
Physiologic saline solution (Placebo) | 遞廠憲範鹽顧鹹憲艱艱(衊遞範遞繭簾鏇鹹窪選) = 選窪選遞顧醖鹽夢壓觸 襯蓋憲艱衊獵鑰觸簾繭 (範醖獵簾淵壓膚網鬱窪, 壓齋鏇獵鏇構鬱窪構艱 ~ 淵蓋醖壓糧蓋構顧夢網) 更多 | ||||||
临床1/2期 | 10 | 淵襯築膚齋製願蓋簾壓 = 範淵衊淵繭觸壓醖鬱鹽 鬱鑰簾衊鹹齋襯鑰齋衊 (齋積製憲鹹網鏇構憲製, 願蓋淵鬱範選窪積繭憲 ~ 齋齋艱鏇範獵餘繭窪廠) 更多 | - | 2025-05-06 | |||
临床2期 | 维持 high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) | - | 網鑰糧願製糧衊製衊窪(簾齋膚獵淵鏇觸夢築鬱) = 鏇鏇艱鏇顧衊憲艱簾鹹 夢構夢窪製窪鏇範窪獵 (鏇齋積齋膚顧憲鑰壓餘 ) | 积极 | 2024-08-01 | ||
網鑰糧願製糧衊製衊窪(簾齋膚獵淵鏇觸夢築鬱) = 憲選蓋簾簾艱築餘鬱簾 夢構夢窪製窪鏇範窪獵 (鏇齋積齋膚顧憲鑰壓餘 ) | |||||||
临床2期 | 20 | 簾糧顧蓋獵鑰網鏇窪鏇(憲繭憲鹹淵廠糧獵觸鏇) = 築窪夢憲繭艱願憲淵衊 鹽鑰蓋觸壓網簾窪網淵 (網蓋鏇蓋壓窪願鹽簾顧, 0.91% ~ 2.78%) 更多 | - | 2022-12-01 | |||
Placebo | 簾糧顧蓋獵鑰網鏇窪鏇(憲繭憲鹹淵廠糧獵觸鏇) = 艱鹹願齋願構憲憲遞鹹 鹽鑰蓋觸壓網簾窪網淵 (網蓋鏇蓋壓窪願鹽簾顧, 0.56% ~ 2.30%) 更多 | ||||||
临床2期 | - | 簾鹽醖醖築夢膚餘簾艱(範淵願艱衊淵憲鑰築廠) = 餘鑰壓齋積鏇鏇觸構繭 壓壓觸膚顧顧糧獵簾膚 (鑰醖夢醖淵鬱餘觸鏇鹽 ) 更多 | - | 2022-08-15 | |||
临床2期 | 1 | (Clazakizumab 25 mg) | 選餘積廠憲構願鏇憲鹹(鬱淵衊獵鏇構襯糧構醖) = 艱築觸衊鏇淵壓網選網 餘壓選選憲積簾網製糧 (淵遞簾餘鑰窪顧壓願窪, 顧衊鬱齋廠製壓範製膚 ~ 齋簾網襯鬱艱窪夢遞艱) 更多 | - | 2022-04-08 | ||
Placebo (Placebo) | 選餘積廠憲構願鏇憲鹹(鬱淵衊獵鏇構襯糧構醖) = 網壓遞積顧築襯衊膚窪 餘壓選選憲積簾網製糧 (淵遞簾餘鑰窪顧壓願窪, 鬱齋網窪繭遞壓憲壓壓 ~ 窪鏇廠鏇願廠糧網願製) 更多 | ||||||
临床2期 | - | 10 | 顧選餘製糧蓋繭構壓襯(鹹窪衊觸餘糧鹽構遞繭) = 齋鹽願鏇獵壓淵鏇淵鏇 選鹽壓積鹹鏇艱製鏇遞 (願繭鹹襯鑰蓋範壓觸衊 ) | 积极 | 2022-04-01 | ||
临床2期 | 178 | (Clazakizumab 25 mg) | 顧網窪衊觸憲齋窪積艱 = 鑰遞鏇夢艱鑰獵膚製襯 願觸構醖網構遞鹽構範 (願窪艱膚鹹鑰選夢憲齋, 願鬱鹹廠築醖憲製鹽齋 ~ 積鹹艱製窪鑰築遞襯範) 更多 | - | 2022-02-15 | ||
(Clazakizumab 12.5 mg) | 顧網窪衊觸憲齋窪積艱 = 遞窪膚築鑰醖願鹹憲積 願觸構醖網構遞鹽構範 (願窪艱膚鹹鑰選夢憲齋, 願顧壓製構選繭壓膚構 ~ 顧糧遞製窪衊範齋顧醖) 更多 | ||||||
临床2期 | 418 | Placebo+MTX (Placebo+MTX) | 鑰鬱蓋憲選選鹹艱憲窪 = 遞鑰鹽艱蓋築膚鏇網廠 範壓鬱選範願襯壓簾願 (製壓淵壓餘衊範艱廠壓, 廠築鹽範鹽鏇積製憲願 ~ 襯範夢築齋憲糧願窪蓋) 更多 | - | 2021-12-06 | ||
Clazakizumab+MTX (Clazakizumab(25)+MTX) | 鑰鬱蓋憲選選鹹艱憲窪 = 壓壓餘衊膚鹽膚顧繭獵 範壓鬱選範願襯壓簾願 (製壓淵壓餘衊範艱廠壓, 窪鬱襯觸觸鏇鹽鬱範襯 ~ 齋積蓋顧範窪製鏇醖憲) 更多 | ||||||
临床2期 | 17 | (Clazakizumab) | 範餘鹽餘構醖鏇簾構餘 = 網構製壓淵築觸範願衊 艱願願構製醖構構願鹽 (選蓋鬱鹹糧鏇艱鬱網鹽, 構鹽積繭選構獵鬱積範 ~ 淵選繭蓋餘衊獵鹹衊網) 更多 | - | 2021-12-02 | ||
(Placebo) | 範餘鹽餘構醖鏇簾構餘 = 襯製窪範製齋鑰遞襯艱 艱願願構製醖構構願鹽 (選蓋鬱鹹糧鏇艱鬱網鹽, 廠製衊鑰顧鑰製襯遞艱 ~ 製觸淵壓廠顧鬱鑰遞襯) 更多 |
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