Clazakizumab

肾移植免疫抑制药物的治疗体系近年来随着靶向免疫系统的生物制剂（获批或超说明书使用）的引入而不断拓展。尽管钙调磷酸酶抑制剂(CNI)的治疗药物监测(TDM)已十分成熟，但生物类免疫抑制剂的TDM应用价值仍不明确。本叙述性综述旨在评估用于预防或治疗肾移植排斥反应的生物制剂是否适合开展TDM。本综述提供了以下内容：(1)关于肾移植所用生物制剂药理靶点的全面且最新的综合阐述；(2)评估关键生物制剂（包括贝拉西普(belatacept)、托珠单抗(tocilizumab)、利妥昔单抗(rituximab)、巴利昔单抗(basiliximab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、依库珠单抗(eculizumab)、拉武珠单抗(ravulizumab)、达雷妥尤单抗(daratumumab)及伊米利酶(imlifidase)）的药代动力学(PK)及PK/PD关系的个体间变异性；(3)描述了可用于其定量的分析方法。本综述强调，尽管目前尚无任何一种生物制剂完全满足常规TDM的所有标准，但新兴的临床证据表明，个体化给药可同时改善治疗效果并提升成本效益。本文还讨论了未来深化肾移植受者生物制剂PK/PD认知的方向，并展望了TDM在优化此类生物制剂获益-风险比及成本效益方面的潜力。1 引言 肾移植患者需终身接受免疫抑制治疗以防止器官排斥。小分子药物（包括钙调磷酸酶抑制剂(CNI)：他克莫司(tacrolimus)和环孢素(cyclosporine)；雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂：依维莫司(everolimus)、西罗莫司(sirolimus)；糖皮质激素；吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil)）长期以来一直是免疫抑制方案的基石。然而，这些药物会使受者面临代谢、神经及肾毒性风险，存在较高的药物相互作用风险，且治疗窗狭窄。因此，对其血液或血浆浓度进行纵向治疗药物监测(TDM)对于实现患者特异性剂量调整、优化治疗的获益-风险比至关重要。 肾移植免疫抑制的治疗体系近期因靶向额外药理靶点的生物制剂的引入而得到拓展。部分生物制剂获批用于移植后免疫抑制，另一部分则属于超说明书使用。这类药物有助于优化免疫抑制方案，且安全性特征与小分子药物截然不同。但由于其蛋白质属性及胃肠外给药途径，生物制剂表现出不同的药代动力学(PK)特性。大量研究报告显示，某些生物制剂的血浆浓度存在高度的个体间变异性（变异系数[CV]>40%）。部分研究报道了治疗性单克隆抗体的浓度-效应关系，特别是在炎症性肠病中靶向肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的抗体以及在类风湿关节炎中的应用，这提示TDM在特定适应症的生物制剂管理中具有相关性。然而，针对肾移植所用生物制剂的PK变异性及PK/PD关系的研究较少。 本叙述性综述旨在评估用于预防或治疗肾移植排斥反应的生物制剂是否可作为TDM的候选对象。首先介绍了用于脱敏及移植后免疫抑制的生物制剂的PD与PK特性（无论是获批疗法还是超说明书疗法）。为了确定这些生物制剂是否满足TDM的前提条件，随后回顾了它们血浆浓度与药理效应的关系、血浆浓度的个体间变异性及相关解释因素、血浆浓度的潜在治疗窗，以及可用于TDM背景下精确定量的分析方法。最后，讨论了未来深化肾移植受者(KTRs)生物制剂PK/PD认知的方向，并展望了个体化剂量调整在改善此类生物制剂获益-风险比及成本效益方面的潜力。 2 肾移植中的生物制剂 2.1 作用机制 肾移植中使用的生物制剂包含多种分子结构，包括单克隆抗体、酶和融合蛋白，每种均设计用于靶向免疫和炎症反应的具体组分。这些生物制剂在免疫级联反应的不同阶段发挥作用，以调节或抑制排斥机制。主要生物制剂及其靶点和作用机制如下：利妥昔单抗结合B细胞上的CD20，诱导抗体依赖和补体依赖的细胞毒性；阿仑单抗靶向CD52，导致T细胞和B细胞深度耗竭；巴利昔单抗阻断白细胞介素(IL)-2受体(CD25)，抑制T细胞活化和增殖；克拉扎珠单抗(clazakizumab)中和IL-6，减少促炎和体液免疫反应，而托珠单抗抑制IL-6受体(IL-6R)，减轻慢性炎症和抗体产生；贝拉西普和阿巴西普(abatacept)均为CTLA-4-Ig融合蛋白，通过阻断抗原呈递细胞与T淋巴细胞之间的CD80/86–CD28信号传导来阻止T细胞共刺激。依库珠单抗和拉武珠单抗通过阻断C5裂解来抑制补体活化，从而防止过敏毒素C5a的生成、C5b的形成以及膜攻击复合物的组装。伊米利酶是一种免疫球蛋白G(IgG)降解酶，通过将免疫球蛋白快速裂解为F(ab')2和Fc片段来中和循环同种抗体。达雷妥尤单抗和felzartamab靶向浆细胞和自然杀伤细胞上的CD38，通过抗体依赖的细胞毒性和补体依赖的细胞毒性以及效应细胞介导的凋亡来促进浆细胞耗竭。 2.2 肾移植中的适应症与临床应用 虽然某些生物制剂（如贝拉西普）已正式获批用于肾移植的维持免疫抑制，但大多数目前属于超说明书使用。这些生物制剂通常源自针对血液系统恶性肿瘤、自身免疫性疾病或细胞因子风暴综合征开发的治疗方案。它们在肾移植中用于脱敏方案、抗体介导的排斥反应(ABMR)或皮质类固醇抵抗的T细胞介导的排斥反应的潜力正在评估中。肾移植中的生物制剂既可用于免疫抑制的诱导（巴利昔单抗、阿仑单抗）和维持（贝拉西普），也可用于抗排斥或脱敏治疗（利妥昔单抗、依库珠单抗、拉武珠单抗、托珠单抗、伊米利酶）。 2.3 肾移植中生物制剂的PK特征 2.3.1 吸收 由于其蛋白质结构和分子量高，生物制剂无口服生物利用度，必须通过胃肠外途径给药，包括静脉内或皮下注射。虽然皮下(SC)生物利用度低于静脉内(IV)给药，但仍能达到较高的全身暴露量（例如托珠单抗约为80%）。皮下吸收比静脉注射慢，原因是淋巴摄取，但其允许更灵活且患者依从性更高的给药方案，且不影响疗效。静脉生物制剂通常每2-4周给药一次，具体取决于其消除半衰期、PD特征及临床适应症；而皮下制剂通常每周或每两周给药一次，因其便利性和持续的全身暴露，更适用于长期维持治疗。 2.3.2 分布 生物制剂是高分子量分子（>150 kDa），因此表观分布容积(Vd)有限，通常局限于细胞外液室。例如，贝拉西普的稳态Vd约为0.15 L/kg（CV 21%），表明其主要分布在血浆和组织间隙。托珠单抗的Vd根据适应症和给药途径在4至7 L之间变化。巴利昔单抗的Vd约为8.0 ± 4.2 L，利妥昔单抗的Vd范围为4.0至9.6 L。群体PK模型显示，肾移植中阿仑单抗的中心室Vd约为6.3 L（CV 39.6%），外周室约为7.0 L，总Vd约13-14 L。Vd的个体间变异性通常较低，体重、年龄或性别等人口统计学协变量的影响较小。与小分子药物不同，生物制剂组织穿透较慢，主要局限于血管和组织间隙。虽然它们通常不穿过血脑屏障，但在特定条件下（特别是屏障通透性增加时，如炎症期间）可能发生有限的中枢神经系统渗透。在肾移植背景下，局部炎症或血管通透性改变可能短暂改变药物分布。鉴于生物制剂常超说明书使用，其在肥胖、危重患者、儿童等特殊肾移植人群中的分布情况描述极少。考虑到其Vd较低，预计这些人群的分布不会发生显著变化。关于实体器官移植后的孕妇数据也非常有限，由于大多数生物制剂基于IgG，很可能存在活跃的胎盘转运至胎儿，尤其是在妊娠晚期。 2.3.3 代谢 与小分子免疫抑制药物不同，生物制剂不是肝脏代谢酶或转运蛋白的底物，也不经历I相或II相代谢转化。其PK特征由分布和消除过程决定，不存在细胞色素P450(CYP)和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶介导的中间肝脏生物转化。这种代谢独立性意味着与其他药物联用通常不会导致直接的CYP介导的PK相互作用，这对于多药联合免疫抑制的移植患者是一个显著优势。然而，某些生物制剂可通过调节细胞因子介导的CYP酶调控，间接影响作为CYP底物的合并用药的代谢。例如，托珠单抗阻断IL-6受体可逆转IL-6诱导的CYP3A4、CYP2C9和CYP2C19的下调，可能增加钙调磷酸酶抑制剂或糖皮质激素等CYP底物药物的清除率。这属于疾病相关的药物相互作用，改变了患者的代谢能力，而非生物制剂本身的代谢。 2.3.4 消除 由于分子量巨大，生物制剂无法被肾小球滤过，因此肾脏排泄可忽略不计。例外情况可能发生在患有肾病综合征并接受利妥昔单抗治疗的患者中，此时肾小球滤过屏障的结构改变允许大分子（如IgG）异常渗漏。同样，在一名伴有显著大蛋白尿（尿白蛋白/肌酐比值=948 mg/mmol）的患者尿液中检测到了托珠单抗（2.9 mg/L）。治疗性抗体的这种尿液丢失可能导致其清除加速和全身暴露减少。 生物制剂主要通过两种互补机制消除：非线性靶点介导的药物处置(TMDD)和线性蛋白水解分解代谢。在TMDD中，生物制剂与其药理靶点（如CD20、IL-6R）的高亲和力结合形成解离可忽略不计的药物-靶点复合物。这些复合物随后通过内化降解（针对细胞表面靶点）或被巨噬细胞吞噬（针对循环靶点）从循环中清除。在低药物浓度下，该途径通常主导消除，导致清除率呈饱和性。在高浓度下，当靶点位点饱和时，TMDD变得不那么显著，清除转向非特异性分解代谢途径。 抗体的非特异性降解发生在网状内皮系统中。免疫球蛋白分子被巨噬细胞、单核细胞或内皮细胞内化，转运至溶酶体，并作为正常蛋白质周转的一部分降解为氨基酸和小肽。该过程发生速率相对恒定，因为它不依赖于靶点表达，主要由基础分解代谢活性和生物制剂对新生儿Fc受体(FcRn)的结合亲和力决定。新生儿Fc受体在IgG类生物制剂的长期全身存留中起核心作用：细胞摄取后，FcRn在酸性pH的内体中结合IgG分子的Fc区，将其从溶酶体降解中拯救出来，并在中性pH下将其完整再循环回循环中。这种挽救途径是抗体和Fc融合蛋白特有的，解释了其相较于不含Fc区的生物制剂具有更长的半衰期。例如，终末半衰期：贝拉西普（IgG1融合蛋白）约为8-10天；托珠单抗（IgG1）为11-13天；巴利昔单抗（IgG1）为7天；利妥昔单抗（IgG1）为18-22天；阿仑单抗（IgG1）为6-8天；依库珠单抗（IgG2/4杂合）为11天；拉武珠单抗（工程化IgG2/4，增强FcRn结合）可达50天。相比之下，不含Fc的生物制剂（如Fab片段）经历快速分解代谢，半衰期为数小时至数天。 治疗性生物制剂有时会引发免疫反应，免疫系统产生抗药物抗体(ADAs)。例如，5.3%的贝拉西普治疗肾移植患者（同时接受巴利昔单抗诱导、吗替麦考酚酯和皮质类固醇逐渐减量）出现了抗贝拉西普抗体。生物制剂-ADA免疫复合物通过FcγR介导的内吞作用被清除，导致治疗性生物制剂的消除增强。 最后，药物-药物相互作用可能加速治疗性生物制剂的消除。伊米利酶是一种裂解IgG的细菌酶，可降解同时给药的基于IgG的生物制剂。因此，巴利昔单抗、利妥昔单抗、阿仑单抗和贝拉西普不应同时给药，否则有降解风险。例如，对于这些生物疗法，建议在伊米利酶给药后间隔4-7天再使用。相反，在标准剂量下，依库珠单抗似乎对伊米利酶裂解具有抵抗力。 总之，生物制剂消除阶段的个体间高变异性由多种生理和病理因素驱动。高抗原负荷通过TMDD有效消耗药物。FcRn介导的再循环效率和ADAs的产生显著影响分解代谢。特定的合并用药（如伊米利酶）可快速降解循环的IgG类生物制剂。 3 肾移植中使用的生物制剂是否适合TDM？ 通常，当药物存在明确的全身暴露与临床疗效或毒性之间的关系，且具有狭窄的治疗范围时，被视为TDM的有力候选者。这类药物在标准剂量下的暴露量往往表现出显著的个体间变异性，即使考虑了体重、体表面积、肾功能或肝功能等患者特异性因素后，仍有部分患者浓度超出目标窗。此外，必须有一种经过验证且可靠的检测方法能够准确测量药物浓度或相关生物标志物。综上，这些标准确定了适合TDM的药物，确保个体化剂量调整能够在最小化毒性风险的同时优化治疗效果。鉴于生物制剂的高昂成本，其“经济毒性”可作为一个额外的考量标准，相关研究已显示基于TDM的剂量个体化具有成本效益。 3.1 个体间变异性与PK/PD关系 3.1.1 贝拉西普 II期临床试验数据的PK研究显示，在肾移植受者中，贝拉西普血浆暴露量在5至10 mg/kg剂量范围内呈剂量比例性增加，提示其为线性PK。5 mg/kg和10 mg/kg剂量的贝拉西普峰浓度CV分别为20%和27%，曲线下面积(AUC)的CV分别为27%和35%。这些在严格筛选的受者中获得的结果最初表明，贝拉西普暴露是可预测的且个体间变异性低，不支持进行贝拉西普TDM。然而，III期试验（BENEFIT和BENEFIT-EXT）显示血清谷浓度的个体间变异性要高得多，无论给药方案（强度较低vs强度较高）或治疗开始后的时间如何，CV范围在38%至102%之间。此外，一项肾移植受者的回顾性研究也报告了贝拉西普血浆谷浓度存在46%的高个体间变异性，而个体内变异性较低（17%）。 采用抑制性Emax模型的PK/PD研究显示，降低单核细胞游离CD86受体水平50%和90%所需的有效浓度分别为2.4 mg/L（95%置信区间[CI] 1.2–3.5）和21.2 mg/L（95% CI 10.7–31.7）。这些数据表明，每次贝拉西普输注后均可达到90%的CD86受体占有率。一项使用I、II和III期试验（BENEFIT和BENEFIT-EXT）数据的贝拉西普PK/PD研究表明，在移植后长达1年内，贝拉西普浓度并不是急性活检证实的排斥事件发生风险的显著预测因子。III期临床试验BEST（贝拉西普早期激素撤除试验）的回顾性分析显示，总体而言，贝拉西普的估计累积AUC和平均浓度与急性排斥反应无显著相关性，但在6至12个月期间，发生排斥反应的患者贝拉西普血浆暴露量较低。相反，在任何时间段，发生感染的患者其估计累积AUC和平均贝拉西普浓度均显著高于未发生感染的患者。贝拉西普时间平均浓度每增加10 mg/L，严重感染的概率增加17%。这一点具有重要的临床意义，因为高于21 mg/L的贝拉西普浓度并未伴随CD86受体占有率的进一步增加，因此应避免使用以减少感染风险。然而，预防急性排斥反应所需的较低贝拉西普浓度仍有待确定，因为肾移植受者的CD86占有率与临床肾脏结局无关。综上所述，这些发现强调了在考虑常规TDM之前需要进一步研究的必要性。 3.1.2 托珠单抗 托珠单抗靶向可溶性和膜结合IL-6受体，从而抑制T和B淋巴细胞的发育、成熟和活化，并减轻炎症。在患有慢性ABMR的肾移植受者中，非对照观察性研究表明，托珠单抗可能随时间降低供体特异性抗体(DSA)水平，减少微血管炎症并稳定肾功能。托珠单抗也被研究作为脱敏方案的辅助用药，其中IL-6通路阻断可能增强B细胞耗竭并促进DSA产生的持续抑制。然而，托珠单抗的生物学和临床效果似乎存在高度异质性。一项纳入117例患者的系统评价发现各研究结果不一致，一项纳入38例接受标准剂量托珠单抗（每月8 mg/kg）治疗的肾移植受者的队列研究显示，估算肾小球滤过率缓慢下降，间质炎症评分改善，但DSA或慢性组织学病变未显著减少。此外，近一半患者因感染、癌症或缺乏疗效而停用托珠单抗。然而，这些研究均未随机或设对照，限制了结论的稳健性。 托珠单抗在稳态时的血浆谷浓度存在高度的个体间变异性。在接受脱敏治疗的肾移植候选者和患有慢性ABMR的肾移植受者中，托珠单抗血浆浓度的CV分别为55%和44%。较低的早期暴露量与第3和第6个月的持续性大蛋白尿独立相关，凸显了PK与临床结局之间的潜在联系。此外，白蛋白尿本身是谷浓度变异性的重要决定因素，而托珠单抗的尿液排泄可忽略不计。 PK/PD研究表明，托珠单抗谷浓度与IL-6、可溶性IL-6受体水平或抗HLA抗体减少无关。此外，在患有慢性ABMR的肾移植受者中，托珠单抗AUC与估算肾小球滤过率斜率无关。但应注意，大多数PK/PD论文源自回顾性且样本量小的队列。即将开展的随机、对照、开放标签多中心试验（INTERCEPT研究）将提供托珠单抗治疗慢性活动性ABMR潜在价值的确凿证据。测定INTERCEPT试验中入组患者的托珠单抗血浆暴露量，对于托珠单抗个体化剂量调整的前景具有重要意义。 3.1.3 利妥昔单抗 利妥昔单抗是一种嵌合抗CD20单克隆抗体，可诱导B细胞耗竭。在肾移植中，利妥昔单抗在PK和PD方面均表现出显著的个体间变异性。标准剂量（375 mg/m2）给药后，CD19+/CD20+ B细胞计数在1周内下降超过95%。然而，耗竭持续时间差异很大，范围从3个月到超过18个月不等，仅约30%的患者在12个月时实现完全的B细胞恢复；其余患者仍处于深度耗竭状态。PK分析显示清除率存在高达三倍的变异性，部分归因于基线B细胞负荷和抗体滴度，这与靶点介导的清除机制一致。在侵袭性B细胞淋巴瘤患者中，利妥昔单抗的终末半衰期约为20-22天，清除率值约为9-11 mL/h，个体间变异性高达30-35% CV。然而，肾移植受者中缺乏可比的PK数据。 在肾病综合征中，蛋白尿的严重程度与较高的利妥昔单抗清除率相关，导致血浆暴露量降低。严重低白蛋白血症（白蛋白水平<22.5 g/L）的患者在3个月时利妥昔单抗浓度无法检出的风险高出8倍，这与膜性肾病队列中的治疗失败相关。同样，用于脱敏或ABMR的血液净化治疗可显著降低循环利妥昔单抗浓度，通常需要调整剂量或重复给药以维持有效的B细胞耗竭。尽管利妥昔单抗在肾移植受者中的PK特征尚不明确，但蛋白尿和血液净化可能导致个体间PK变异性和临床反应异质性。在免疫抑制诱导中，尽管实现了完全的B细胞耗竭，仍有15-20%的患者发生急性排斥反应。在难治性ABMR中，应答者的DSA降低幅度可达40-60%，而在无应答者中这一比例低于20%，尽管两者的利妥昔单抗暴露相似。同样，一项系统评价报告8-12%的患者发生机会性感染，尤其是那些B细胞长期耗竭的患者。来自膜性肾病患者的数据关于利妥昔单抗浓度、CD20+ B细胞耗竭和抗体减少之间的关系存在矛盾。肾移植中浓度-反应关系尚未确定。 3.1.4 阿仑单抗 阿仑单抗是一种人源化抗CD52单克隆抗体，在肾移植中表现出重要的个体间PK变异性。群体PK模型估计清除率为5.8 mL/h，清除率的个体间变异性为64%，半衰期范围为8至21天，两者均受基线淋巴细胞负荷和可溶性CD52抗原水平的影响。临床药理学研究进一步证实了广泛的个体间暴露变异性，30 mg剂量后谷浓度跨度从低于1 mg/L到超过25 mg/L。 阿仑单抗治疗诱导T和B细胞深度耗竭，但免疫重建的速度在受者之间存在显著差异：B细胞计数通常在6-12个月内恢复，而CD4+ T细胞重建在某些患者中可能延长至3年以上。此外，尽管发生了耗竭，记忆T细胞和DSA仍可能持续存在，这解释了尽管淋巴细胞完全清除仍可能发生急性排斥反应的原因。值得注意的是，据报道约10-20%的肾移植受者产生了ADAs，而在自身免疫和肿瘤学队列中观察到更高的比率（30-40%）。然而，移植中ADAs的中和潜力和临床意义仍不清楚。在肾移植受者中，一项群体PK/PD模型证明，较高的阿仑单抗暴露与更深和更持久的T细胞耗竭直接相关，这表明较低的诱导剂量（15 mg而非30 mg）可显著加速T细胞恢复，且不影响初始疗效。同样，在异基因造血干细胞移植的儿童中，移植时较高的阿仑单抗浓度已被证明与CD4+和CD8+ T细胞重建延迟以及移植物失败风险增加相关。尽管有这些最新发现，可用于移植患者临床实践的、经过验证的浓度靶点仍未完全确立。肾移植中可用的有限PK研究突出了显著的个体间变异性，并提示体重和淋巴细胞负荷可能是相关的协变量。然而，现有数据不足以指导个体化给药策略。因此，TDM的建议仍是探索性的和假设生成的，而非循证实践。 3.1.5 依库珠单抗和拉武珠单抗 依库珠单抗用于肾移植中治疗难治性ABMR和预防非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)复发。最近一项仅限于aHUS肾移植受者的荟萃分析报告显示，复发风险降低（比值比=0.05；95% CI 0.00–0.13），透析需求减少（比值比=0.13；95% CI 0.01–0.32），肾功能改善（平均估算肾小球滤过率增加约59 mL/min，血清肌酐降低约127 μmol/L）。 相比之下，大多数PK数据源自非移植适应症，如阵发性睡眠性血红蛋白尿症和aHUS。群体PK分析报告清除率为0.3 mL/h/kg（范围0.22–0.42），个体间变异性为20-40%，终末半衰期为11-17天。当谷浓度高于35–50 μg/mL时可实现完全的补体阻断；浓度低于35 μg/mL存在突破性补体活动的风险，而水平高于100 μg/mL可能提示剂量过量。据报道，清除的个体内变异性约为34%，在某些队列中个体间变异性可达50%。 拉武珠单抗是一种长效补体C5抑制剂，也获批用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症。其PK优势在于消除半衰期是依库珠单抗的四倍，允许根据体重（>20 kg或<20 kg）每8周或4周进行一次静脉输注。在最近一项针对9名处于缓解期的aHUS儿科患者的试点研究中，拉武珠单抗稳态平均浓度为399.1 μg/mL（范围263.5–437.9），所有患者均远高于完全阻断C5补体所需的175 mg/L阈值。相反，鉴于同时接受其他免疫抑制剂治疗，依库珠单抗或拉武珠单抗的血浆暴露与感染风险之间的联系仍有待确定。 3.1.6 达雷妥尤单抗 达雷妥尤单抗在肾移植中的应用正日益受到关注，特别是在ABMR和脱敏方案中。虽然其PK参数在多发性骨髓瘤中已得到充分表征，但在肾移植中仍未得到探索。在肿瘤学中，群体PK分析报告平均清除率约为4.9 mL/h，个体间变异性高（CV 44–59%），半衰期强烈依赖于靶点饱和度。在8 mg/kg剂量下，半衰期和AUC的个体间变异性分别高达88%和64%，而在16 mg/kg剂量下，这种变异性降低（CV 38–48%）。约82%的患者在16 mg/kg剂量下可达到至少236 mg/L的谷浓度，而8 mg/kg剂量下这一比例约为67%。在血液科适应症中，超过270 mg/L的谷浓度与更长的中位无进展生存期（6.6 vs 1.9个月）相关。 相反，PD反应的个体间变异性可能受患者生物学异质性的影响。关键因素包括浆细胞负荷和CD38表达的差异、基线DSA特征，以及蛋白酶体抑制剂的潜在合并使用（对浆细胞有协同作用）。治疗浓度不足可能导致CD38饱和度不完全和DSA清除受损，尤其是在高免疫风险患者中。较高的药物暴露虽然在多发性骨髓瘤中与更深和更持久的反应相关，但也增加了感染和血细胞减少的风险。从理论上讲，监测达雷妥尤单抗暴露有助于优化疗效并限制风险。迄今为止，尚未确立移植的验证性PK/PD靶点，监测达雷妥尤单抗血浆暴露的价值仍有待证实。需要进一步的研究来确定TDM是否可以在此背景下改善获益-风险特征。 3.1.7 巴利昔单抗 巴利昔单抗是一种靶向IL-2受体α链(CD25)的嵌合单克隆抗体，在肾移植受者中表现出个体间PK变异性。群体PK研究报告清除率为36.7 ± 15.2 mL/h，半衰期为7.4 ± 3天，个体间变异性约为40%。这种变异性部分由年龄、体重、肾功能和合并免疫抑制方案等协变量解释。因此，IL-2受体阻断的持续时间在患者之间存在显著差异，平均为36 ± 14天，范围从12到91天。交叉研究比较显示，吗替麦考酚酯使巴利昔单抗清除率降低了48%，从而延长了CD25饱和持续时间（从吗替麦考酚酯不存在时的约5周延长至存在时的10周）。临床数据表明，完全的受体饱和并不能统一预防急性排斥反应。此外，超过4周的阻断持续时间并未持续进一步降低排斥发生率，这表明PD和免疫因素（如T细胞活化程度、合并免疫抑制和感染状态）可能是临床结局的更强决定因素，而非单纯的PK暴露。鉴于PK/PD关系较弱且给药次数有限，常规基于PK的TDM似乎并不适用于巴利昔单抗。 3.1.8 伊米利酶 伊米利酶显示出相对可预测的PK，但PD反应存在显著的个体间变异性。在慢性肾病患者中，血浆浓度最适合用二室模型描述，快速分布半衰期约为5小时，较慢的消除半衰期约为70小时（范围50–300小时）。在健康志愿者的I期研究中，平均终末半衰期为4.9 ± 2.8小时，IgG在数分钟内被清除，输注后6至24小时观察到峰值效应。在药效学上，单次输注伊米利酶可在48小时内将总IgG水平降低至1%以下，并将这种抑制作用维持长达7天，有效消除C1q结合的抗HLA活性。然而，IgG抑制的持续时间和反弹动力学表现出显著的个体间变异性。在高度致敏的移植候选人中，Highdes研究显示89.5%的交叉配型阳性病例在24小时内转为阴性，尽管DSA在第3至14天之间出现反弹。另一个变异来源是抗伊米利酶抗体的产生，通常在第7天出现，第14天达到峰值，中位伊米利酶浓度为875 mg/L（范围190–1000 mg/L），限制了再次给药的益处并显示出显著的个体间变异性。综上所述，伊米利酶可可靠地实现IgG和DSA的快速深度清除。然而，抑制持续时间、DSA反弹动力学和ADA反应是临床结局个体间差异的关键驱动因素。这些发现表明，对于指导肾移植中伊米利酶的个体化使用，PD监测（特别是IgG/DSA水平和ADA反应）可能比PK监测更具参考价值。 3.2 可用于单克隆抗体或融合蛋白定量的分析方法 历史上，生物基质中治疗性单克隆抗体或融合蛋白的检测和定量依赖于配体结合试验，如酶联免疫吸附试验(ELISA)。ELISA依靠抗原和抗体之间的特异性相互作用。在大多数情况下使用夹心法：抗原固定在固相载体上并结合目标治疗性生物制剂，随后被靶向不同表位的酶标记检测抗体识别。加入底物后，酶促反应产生与生物制剂浓度成比例的可测量信号。虽然这些方法简单灵敏，但通常存在特异性有限、不同商业版本之间相关性差以及多重检测能力受限的问题。此外，现有ADA试验的药物耐受性仍是一个重要问题。用于贝拉西普、托珠单抗、利妥昔单抗、阿仑单抗、依库珠单抗、达雷妥尤单抗、巴利昔单抗或伊米利酶的商业和内部ELISA试剂盒已有市售。 近年来，液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)已成为定量治疗性单克隆抗体和融合蛋白的金标准。大多数已发表的方法采用自下而上的蛋白质组学方法，需要对抗体或融合蛋白进行酶解（通常使用胰蛋白酶）以产生肽段。然后通过靶向预测的独特肽段进行定量，这些肽段是通过计算机模拟的蛋白型肽预测和基本局部比对搜索工具(BLAST)比对确定的。使用三重四极杆仪器通过多反应监测模式，或使用轨道阱(Orbitrap)等高分辨率质谱仪基于精确的母离子质量数来定量这些肽段。 已经开发了多种样品制备技术以提高特异性、稳健性和通量。例如，nSMOL?方法（纳米表面和分子取向限制性蛋白水解）通过限制蛋白酶进入抗原结合区域，实现Fab特异性胰蛋白酶消化，从而减少血浆蛋白的背景干扰。另一种方法是质谱免疫分析法(MSIA?)，使用生物素化抗原包被的吸头在治疗性单克隆抗体（如TNF-α抑制剂）进行LC-MS/MS分析前进行高度特异性的免疫富集。虽然该方法特异性高，但其适用性仅限于靶向用于富集的抗原的抗体，例如抗TNF-α单克隆抗体只能使用TNF-α包被的吸头进行分析。目前，大多数已发表的方案依赖于Protein A/G树脂的免疫捕获，

先天免疫系统激活所诱发的慢性全身性炎症，是推动慢性肾脏病进展、继发动脉粥样硬化及心血管疾病的核心因素。过去15 年间，直接靶向炎症通路成为新兴研究方向，旨在降低慢性肾脏病患者的动脉粥样硬化性心血管疾病风险、延缓肾病进展，目前该领域研究仍在积极开展。现阶段针对肾病患者开展及推进中的临床试验，主要靶向白介素- 1、白介素 - 1 受体、白介素 - 6、白介素 - 6 受体、NLRP3 炎症小体、核因子红细胞 2 相关因子 2以及衰老清除剂。在等待各项Ⅲ 期临床试验结果的同时，抗炎细胞因子疗法在科研探索与临床落地层面，仍面临诸多挑战与亟待考量的问题。 👩🎓 引言 炎症是物种演化过程中保留下来的生理机制，在机体遭受损伤与感染时，对生存起到关键保护作用[1]。但受社会、心理、环境及生物等多重因素影响，炎症由急性转为慢性后，会扰乱机体正常生理功能，提升各类慢性病的发病风险[1]。本篇综述将梳理慢性肾脏病（CKD）患者体内慢性全身性炎症的相关证据，阐明其与动脉粥样硬化病变、心血管高风险及肾病进展的关联；同时结合已完成及正在开展的临床试验，介绍靶向慢性肾脏病相关慢性炎症的新型治疗药物。 👩🎓 一、慢性肾脏病中的慢性炎症与炎症小体 先天免疫系统激活引发的无菌性炎症，是慢性肾脏病发生、进展以及继发动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的重要驱动因素，该过程部分依赖NLRP3（NLR 家族吡啶结构域蛋白 3）炎症小体的活化（见图1）[2,3]。 肾脏是维持免疫系统稳态的重要器官，可清除体内细胞因子与细菌抗原，但同时肾脏组织也极易受到促炎细胞因子的损伤[4]。NLRP3 炎症小体是位于细胞质内的多蛋白复合物，可激活半胱天冬酶，是先天免疫系统的核心组分[5]。该复合物主要表达于巨噬细胞等免疫细胞，活化后会促使白介素- 1β（IL-1β）、白介素 - 18（IL-18） 等促炎细胞因子释放，进而诱发肾脏炎症、造成肾损伤[5,6]，同时推动动脉粥样硬化病变发展[7]。基因编辑小鼠模型研究证实，NLRP3 介导的促炎细胞因子释放并非伴随现象，而是直接参与慢性肾脏病进展与动脉粥样硬化性心血管疾病发病的关键环节[6,7]。此外，白介素 - 6（IL-6）作为一种促炎细胞因子，是炎症反应中调控作用极强的介质，同样会促进慢性肾脏病及其并发症（动脉粥样硬化性心血管疾病）的进展[8]。 👩🎓 二、慢性全身性炎症：参与慢性肾脏病进展、诱发新发肾病 已有充分研究证实：随着估算肾小球滤过率（eGFR） 下降、肾功能不断减退，患者体内慢性全身性炎症的发生率与严重程度同步升高。外周血中白介素- 1β、白介素 - 1 受体拮抗剂（IL-1RA）、白介素 - 6、超敏 C 反应蛋白（hs-CRP） 等标志物水平均可印证这一规律[9-12]，这也说明慢性肾脏病本质属于低度慢性炎症性疾病。 慢性炎症可通过扰乱肾脏微循环调节、影响肾脏灌注、加重氧化应激、最终诱导肾纤维化等机制，推动慢性肾脏病持续进展[13]。慢性肾功能不全队列研究（CRIC）结果显示，对于慢性肾脏病患者，外周血白介素 - 6 等炎症因子水平升高，会显著增加肾脏不良终点事件的发生风险[14]。 在普通成年人群中，炎症标志物升高也可预测肾功能减退与新发慢性肾脏病。例如心血管健康研究发现，社区老年人群体内C 反应蛋白水平偏高，与肾功能下降速度加快独立相关[15]。另一项纳入约 5000 名成年人的人群队列研究显示，基线外周血白介素 - 6 水平升高，可独立预测随访 15 年间新发慢性肾脏病的风险[16]。 👩🎓 三、炎症在动脉粥样硬化病变中的作用 除加速肾病进展外，慢性全身性炎症也是慢性肾脏病患者发生动脉粥样硬化性心血管疾病的核心诱因。CRIC 研究纳入2399 名基线无动脉粥样硬化性心血管疾病病史的受试者，为期 7 年的随访结果显示：白介素- 6、肿瘤坏死因子 -α 及综合炎症评分等炎症标志物，与动脉粥样硬化性心血管疾病、全因死亡风险独立相关；联合炎症标志物与肾功能指标后，对心血管风险的预测效能优于传统危险因素[17]。 Darapladib Therapy (STABILITY)试验纳入超14000 名慢性冠心病患者，结果显示：无论患者估算肾小球滤过率处于何种水平，外周血白介素 - 6 升高均与远期主要不良心血管事件（MACE）、死亡风险相关；其中估算肾小球滤过率＜60 mL/min/1.73m² 的患者风险最高。此外，基因学研究也证实，白介素- 6 受体基因位点、NLRP3 基因位点与心血管不良结局存在关联[20]。 大量证据表明，在慢性肾脏病患者中，巨噬细胞内除低密度脂蛋白外，其他因素也会诱发炎症性动脉粥样硬化。多项他汀类药物临床试验（SHARP、4D、AURORA）证实：随着慢性肾脏病病情加重，他汀类药物的疗效逐步下降[21-23]。卡那单抗抗炎血栓结局研究（CANTOS）纳入近万名有心肌梗死病史、且残留炎症风险的患者，随机分为白介素 - 1β 单克隆抗体组与安慰剂组。该研究的亚组分析显示：对于估算肾小球滤过率＜60 mL/min/1.73m² 的患者，基线高敏C 反应蛋白、白介素 - 6 升高（而非低密度脂蛋白），是复发性主要不良心血管事件与全因死亡的危险因素[24]。 👩🎓 四、慢性肾脏病现有抗炎相关治疗手段 目前慢性肾脏病的主流治疗方案包括生活方式干预，以及血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/ 血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、强化血压管控、钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂、非甾体盐皮质激素受体拮抗剂，近年胰高血糖素样肽- 1（GLP-1）受体激动剂也被纳入标准治疗。上述药物是慢性肾脏病管理的核心用药，且部分药物兼具一定抗炎作用[25]。 肾素- 血管紧张素系统参与多种疾病的炎症反应，因此血管紧张素转换酶抑制剂 / 血管紧张素受体拮抗剂可发挥抗炎效果[26]；钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂主要通过作用于巨噬细胞，减轻机体低度慢性炎症[27]；胰高血糖素样肽 - 1 受体激动剂则可在全身多系统（包含肾脏）发挥抗炎作用[28]。但这类药物并非以靶向炎症通路为核心，因此直接靶向炎症通路成为全新研究方向，旨在降低慢性肾脏病患者的动脉粥样硬化性心血管疾病风险、延缓肾病进展。 👩🎓 五、靶向慢性肾脏病炎症的新型治疗药物 过去15 年中，靶向细胞因子的抗炎疗法逐步应用于慢性肾脏病相关研究。目前相关试验以早期探索性研究为主，针对临床终点的大型临床试验也已陆续启动。当前药物研发技术已可实现对各类目标细胞因子的阻断，药企也可快速研发靶向细胞因子、细胞因子受体及其他相关分子的新型抗炎药物。 促炎细胞因子与慢性肾脏病、终末期肾病（ESKD）患者的多项不良预后明确相关，且已有部分证据证实二者存在因果关系，这为细胞因子抗炎疗法应用于慢性肾脏病与维持性透析人群提供了充分理论依据[3]。但临床应用仍存在顾虑：晚期慢性肾脏病与终末期肾病患者处于免疫激活与免疫抑制并存的特殊状态，用药安全性需重点评估。下文结合临床试验，逐一介绍目前靶向慢性肾脏病、终末期肾病炎症的在研药物（见图2）。早期试验主要聚焦药物安全性、抗炎有效性及心血管风险改善，现阶段针对肾病进展终点的临床试验也已开展。各研究的试验设计与详细结果见表1。 图1 慢性肾脏病的炎症信号通路及潜在治疗靶点 先天免疫系统激活诱发的无菌性炎症，是慢性肾脏病及继发动脉粥样硬化、心血管疾病的核心驱动因素，该过程依赖NLRP3 炎症小体活化。目前多项正在开展的临床试验，药物靶点包括：NLRP3 炎症小体、白介素 - 1 / 白介素 - 1 受体、白介素 - 6 / 白介素 - 6 受体。 图2 慢性肾脏病炎症靶向治疗临床试验分期 按药物类别、候选药物划分，展示慢性肾脏病和/ 或维持性透析人群中，炎症靶向药物 已完成临床试验（浅蓝色标注）与正在开展临床试验（深蓝色标注） 的分期。  表1汇总：慢性肾脏病与终末期肾病中，以改善肾脏和 / 或心血管终点为目标的炎症靶向临床试验 👩🎓（一）白介素- 1 及白介素 - 1 受体抑制剂 2011 年，Hung等人开展了首个针对维持性血液透析患者的细胞因子抗炎临床试验[37]。该研究纳入 22 名合并全身炎症的透析患者，随机分为两组，分别使用白介素 - 1 受体拮抗剂阿那白滞素或安慰剂，干预时长4 周。结果显示：研究主要终点超敏 C 反应蛋白、次要终点白介素 - 6 水平均显著下降，且未发生严重不良事件。 后续Dember等人开展的试验纳入 80 名维持性血液透析患者，给予阿那白滞素或安慰剂干预 24 周[38]。结果显示患者白介素 - 6 水平下降，但超敏 C 反应蛋白降幅无统计学差异；分析认为，该现象与药物半衰期较短有关。 2017 年，研究者针对 42 名3~4 期慢性肾脏病、超敏 C 反应蛋白＞2 mg/L的患者开展生理学研究[29]，使用利纳西普干预12 周。结果显示：反映血管内皮功能的肱动脉血流介导的舒张功能提升 30%，超敏 C 反应蛋白下降 55%。联合分析阿那白滞素透析试验与利纳西普肾病试验的数据发现，抑制白介素- 1 通路还可改善高密度脂蛋白的抗炎、抗氧化能力[41]。 卡那单抗抗炎血栓结局研究（CANTOS）证实，直接靶向炎症可降低心血管不良事件风险[42,43]。该研究中 18.6% 的受试者估算肾小球滤过率＜60 mL/min/1.73m²，该亚组中位估算肾小球滤过率为 50（42~56）mL/min/1.73m²。与整体人群结果一致，卡那单抗可使该亚组患者主要不良心血管事件风险降低 18%[30]；但估算肾小球滤过率、尿白蛋白/ 肌酐比值及肾脏不良事件均未出现具有临床意义的改善。 整体试验及慢性肾脏病亚组中，卡那单抗组与安慰剂组的不良事件总发生率无明显差异，但致死性感染发生率出现小幅、具有统计学意义的升高（发生率：0.85 / 百人年 vs 0.36 / 百人年）。这一罕见但严重的安全隐患，可能限制卡那单抗及其他抗细胞因子药物在心血管风险防控中的临床应用。 此外研究发现，治疗后体内白介素- 18、白介素 - 6 水平仍偏高的患者，残余炎症风险（治疗后仍发生主要不良心血管事件的风险）也更高。这提示：同时阻断白介素- 1β 与白介素 - 18 信号通路的 NLRP3 炎症小体抑制剂，具备进一步研发价值[44]。 👩🎓（二）白介素- 6 及白介素 - 6 受体抑制剂 Ziltivekimab是靶向白介素 - 6 的人源单克隆抗体。其一期随机剂量递增试验纳入 3~4 期慢性肾脏病、合并慢性炎症（超敏 C 反应蛋白＞2 mg/dL）的患者，分为 3 个剂量组（5 mg、15 mg、50 mg），按 3:1 比例分配药物与安慰剂，单次皮下给药[31]。结果显示：15 mg、50 mg 剂量可将所有受试者的超敏 C 反应蛋白降至 2 mg/dL 以下，且未出现严重不良事件。 后续RESCUE 试验为双盲、随机、安慰剂对照 Ⅱ 期研究，纳入 3~5 期慢性肾脏病、基线超敏 C 反应蛋白≥2 mg/L 的患者，分别给予 7.5 mg、15 mg、30 mg Ziltivekimab（每 4 周皮下给药）或安慰剂，干预最长 24 周[32]。研究主要终点为干预 12 周时的超敏 C 反应蛋白水平，结果显示所有剂量组均可降低超敏C 反应蛋白，且全程未出现持续性3~4 级中性粒细胞减少、血小板减少。日本开展的 RESCUE-2 试验重复验证了上述结论[33]。 针对维持性血液透析人群的Ⅰ/Ⅱ 期研究显示，Ziltivekimab可降低超敏 C 反应蛋白等炎症标志物，同时减少促红细胞生成素的使用剂量[39]。白介素 - 6 可通过调控铁调素基因转录，直接干扰铁代谢[45]，这也解释了为何白介素 - 6 抑制剂可改善慢性肾脏病合并的炎症相关性贫血。 目前多项白介素- 6 抑制剂临床试验仍在推进： 1.TRANQUILITY 试验：Pacibekitug（TOUR006，抗白介素 - 6 单克隆抗体）的 Ⅱ 期研究，纳入 143 名 3~4 期慢性肾脏病、超敏 C 反应蛋白≥2 mg/mL 的成年患者，分不同剂量与给药频次干预 150 天，主要终点为超敏 C 反应蛋白变化，预计 2025 年 12 月完成； 2.ZEUS 试验：Ziltivekimab Ⅲ 期研究，纳入超 6200 名合并动脉粥样硬化、3~4 期慢性肾脏病、超敏 C 反应蛋白≥2 mg/dL 的成年患者，每月皮下给药 15 mg，最长干预 4 年，主要终点为主要不良心血管事件，肾脏复合终点为次要指标，预计 2026 年 6 月完成； 3.POSIBIL6ESKD 试验：Clazakizumab（抗白介素- 6 单克隆抗体）Ⅲ 期研究，目标入组 2310 名维持性透析、超敏 C 反应蛋白≥2 mg/L，且合并糖尿病或动脉粥样硬化性心血管疾病的患者，随访最长约 5 年，主要终点为心血管死亡或心肌梗死首次发生时间，预计 2029 年 8 月完成。 Clazakizumab的 2b 期试验纳入 127 名维持性血液透析、超敏 C 反应蛋白≥2 mg/L 的患者，分为 2.5 mg、5 mg、10 mg 剂量组（每 4 周透析期间静脉给药）与安慰剂组，干预至少 12 周，部分受试者延长至 24 周[40]。结果显示：各剂量组均可降低超敏 C 反应蛋白、纤维蛋白原、血清淀粉样蛋白 A、脂蛋白 (a) 等指标，血清白蛋白水平升高；全程无持续性 3~4 级血小板减少、中性粒细胞减少，但 10 mg 剂量组严重感染例数略高于对照组。 👩🎓（三）NLRP3 炎症小体抑制剂 抗白介素- 1 生物制剂无法阻断炎症小体介导的细胞死亡及白介素 - 18 信号传导，因此靶向NLRP3 炎症小体上游通路的药物具备独特研发潜力。 秋水仙碱是一种非特异性抗炎药物，临床常用于痛风治疗，价格远低于单克隆抗体。该药可抑制NLRP3 炎症小体活化，目前已获美国食品药品监督管理局批准，用于确诊动脉粥样硬化性心血管疾病患者的二级预防；COLCOT、LoDoCo2 两项临床试验也证实，秋水仙碱可降低慢性冠心病患者的心血管事件风险[46,47]。 现阶段肾病领域秋水仙碱相关临床试验： 1.REPAIR 试验（Ⅰ 期）：分为两组，分别纳入100 名非透析晚期慢性肾脏病（估算肾小球滤过率≤30 mL/min/1.73m²）患者、100 名维持性透析患者，开放标签给予 0.3 mg、0.6 mg 每日口服，干预 8 周，最长随访 17 周，主要评估药物耐受性与早期停药情况，预计 2026 年 5 月完成； 2.Ⅱ 期随机、安慰剂对照交叉试验：纳入估算肾小球滤过率15~75 mL/min/1.73m²、尿白蛋白 / 肌酐比值＞30 mg/g 的慢性肾脏病患者，每日口服 0.3 mg 秋水仙碱或安慰剂，每阶段干预 4 周，主要终点为左心室整体纵向应变，预计 2026 年 11 月完成。 注：晚期慢性肾脏病患者肾脏清除能力下降，使用秋水仙碱需严密监测，肌毒性风险会显著升高[3]。 AZD4144为直接靶向NLRP3 炎症小体的新型抑制剂，目前开展两项 Ⅰ 期试验： 1.1b 期试验：纳入28 名合并动脉粥样硬化性心血管疾病、3 期慢性肾脏病、超敏 C 反应蛋白＞2 mg/dL 的患者，单次口服给药，随访 4 周，评估不良事件、白介素 - 6、超敏 C 反应蛋白、白介素 - 18 及药效学指标，预计 2025 年 8 月完成； 2.Ⅰ 期试验：纳入非透析晚期慢性肾脏病（估算肾小球滤过率15~30 mL/min/1.73m²）、维持性终末期肾病患者及健康对照共 41 人，单次口服给药，院内观察 7 天，出院后再随访 7 天，主要评估药代动力学与治疗相关不良事件，该试验已于 2025 年 4 月完成，结果尚未正式发表。 👩🎓（四）其他抗炎治疗药物 核因子红细胞2 相关因子 2（Nrf2）激动剂 核因子红细胞2 相关因子 2 是兼具抗氧化、抗炎作用的转录因子，在慢性肾脏病患者体内表达下调[49]。Bardoxolone是该靶点代表药物： BEAMⅡ 期试验：纳入227 名合并 2 型糖尿病的慢性肾脏病患者，给予不同剂量Bardoxolone干预24 周，结果显示 24 周时估算肾小球滤过率明显改善，且疗效可维持至干预后 52 周[34]； BEACONⅢ 期试验：纳入 2185 名合并 2 型糖尿病的 4 期慢性肾脏病患者，因用药组心力衰竭风险升高、尿白蛋白排泄增加，试验被数据与安全监查委员会提前终止；最终证实该药无法降低终末期肾病、心血管死亡风险[35]。尽管现有试验结果不佳，但新型核因子红细胞2 相关因子 2 激动剂仍在持续研发中[50]。 衰老清除剂 衰老清除剂可诱导衰老细胞凋亡，是全新的抗炎方向。一项Ⅰ 期试验纳入 9 名合并 2 型糖尿病的 3b~4 期慢性肾脏病患者，联合使用达沙替尼+ 槲皮素口服治疗3 天[36]。结果显示：受试者脂肪组织内衰老细胞数量减少，白介素 - 1α、白介素 - 6、基质金属蛋白酶 9、基质金属蛋白酶 12 等衰老相关分泌表型因子水平同步下降。目前衰老清除剂在抗衰老及其他慢性病领域的试验不断增多，也有望成为慢性肾脏病治疗的新方向[51]。 其他新兴抗炎靶点 除上述药物外，JAK-STAT 抑制剂、免疫检查点调控、中性粒细胞胞外诱捕网形成抑制剂、趋化因子信号调控、巨噬细胞胞葬作用等，也是血管炎症领域的前沿研究方向[52]。 并非所有抗炎药物均能带来临床获益：心血管炎症降低试验（CIRT）显示，低剂量甲氨蝶呤无法降低合并 2 型糖尿病或代谢综合征的动脉粥样硬化性心血管疾病患者的心血管事件风险（甲氨蝶呤常用于类风湿关节炎等炎症性疾病）[53]。该结果也凸显了研发慢性肾脏病相关心血管疾病抗炎药物的难度。 👩🎓 六、临床试验与临床应用的挑战及考量（见图3）临床试验与科研层面挑战 1.多数患者无法达到试验入组标准（主要为超敏C 反应蛋白阈值要求）； 2.可纳入患者主观感受类终点指标（如乏力），提升受试者入组率； 3.慢性肾脏病（尤其透析人群）并发症多、中途退出率高，试验设计需提前应对； 4.部分研究中心因安全顾虑，不愿参与相关临床试验； 5.需进一步探索疾病机制，挖掘具备转化应用价值的全新药物靶点。 临床落地应用层面挑战 1.单克隆抗体类药物价格高昂，需完善医保及付费保障机制； 2.需保障不同人群均可公平获得药物治疗； 3.需权衡免疫功能受损风险与药物带来的心血管、肾脏获益； 4.精准筛选最佳适用人群与药物应答者； 5.明确药物最佳治疗时机与疗程。 图3 慢性肾脏病炎症靶向疗法：试验设计、科研探索及临床应用的挑战与考量 汇总了炎症靶向药物用于慢性肾脏病、终末期肾病治疗时，临床试验与科研工作、临床落地应用两大维度的现存问题与注意事项。 👩🎓 七、结论与未来展望 近十年间，靶向细胞因子的抗炎疗法在慢性肾脏病慢性全身性炎症的治疗领域取得了长足进展。目前已开展的短期、小样本试验未发现明显安全风险，但仍需等待长期、大样本、纳入肾脏终点指标的临床试验，进一步验证药物安全性。 该领域机遇与挑战并存，多项Ⅲ 期临床试验正在推进，学界也在积极攻克现存难题。我们期待后续试验结果公布，推动炎症靶向疗法真正应用于慢性肾脏病临床诊疗。 👩🎓 引用原文： Nowak K, Chonchol M. Targeting Inflammation in CKD. American Journal of Kidney Diseases, 2025; 86, 803-813