Clazakizumab

抗体介导的排斥反应的治疗标准 Georg A Böhmig1, Maarten Naesens2, Ondrej Viklicky3, Olivier Thaunat4, Matthias Diebold5, Lionel Rostaing6, Klemens Budde7 摘要 抗体介导排斥反应(AMR)仍是导致移植物功能丧失的主要原因，造成显著的健康与经济负担。尽管该机制早在25年前就被发现，但AMR治疗至今仍无统一标准，且尚未有疗法获得权威监管机构的批准。虽然非对照系列研究显示出希望，但设计严谨的临床试验寥寥无几，且多数为阴性结果。在缺乏有力试验数据的情况下，移植学会专家共识建议根据临床表型选择证据等级较低的潜在治疗方案。本文重新评估了当前AMR治疗决策的证据基础。我们的结论是：糖皮质激素、利妥昔单抗、硼替佐米及白细胞介素-6(IL-6)拮抗剂缺乏充分证据支持用于AMR治疗。对于早期AMR，可考虑采用免疫吸附技术进行抗体清除，作为血浆置换的替代方案。高剂量静脉注射免疫球蛋白(IVIG)可作为补充治疗，但支持性证据仍有限。虽然以往的临床试验主要针对AMR的病因，但近期关于CD38抗体成功逆转AMR活性的数据(特别是近期II期试验结果)表明，针对抗体与内皮细胞结合所产生的细胞炎症进行干预可能是一种合理策略。基于此思路，在重症早期AMR中，抑制补体系统也可能成为治疗选项。正在进行的II期临床试验评估了长疗程高剂量IVIG、新生儿Fc受体拮抗剂艾加莫德(Efgartigimod)、酪氨酸激酶抑制剂福坦替尼(Fostamatinib)以及补体抑制剂BIVV020；同时，抗IL-6受体抗体托珠单抗(Tocilizumab)和CD38抗体菲泽妥单抗(Felzartamab)的III期试验，为针对AMR病理生物学(Pathobiology)不同环节开发有效且获批的治疗方案带来了希望。 关键词：抗体介导的排斥反应，单采术，CD38，供体特异性抗体，NK细胞 主题：表型、静脉注射免疫球蛋白、炎症、单采术、补体系统蛋白、自然杀伤细胞、血浆置换、糖皮质激素、组织移植、治疗性免疫抑制、抗体、移植、利妥昔单抗、硼替佐米、CD38、抗体介导的排斥反应、托珠单抗、共识、供体、福坦替尼 核心要点： 　•抗体介导排斥反应仍是移植物功能障碍和丢失的主要原因。尽管对该病理机制的认识日益深入，但目前仍缺乏确凿证据支持或获监管机构批准的标准疗法。迄今多项系统性试验均未能证实针对AMR病理生理机制的多种治疗方案(包括利妥昔单抗、硼替佐米及抗IL-6抗体克拉扎珠单抗[Clazakizumab])具有确凿疗效。当前AMR治疗建议主要基于专家意见及来自病例系列、非对照研究和少量系统性试验的有限证据。 　•基于移植学会工作组2019年专家共识，我们推荐单采术(血浆置换或免疫吸附)作为早期AMR(主要由预存供体特异性抗体[DSA]引发)的主要治疗手段。单采术治疗结束后可酌情追加高剂量IVIG治疗。此外，我们强调优化免疫抑制治疗是关键干预措施，尽管一旦抗体已经形成，它不太可能显著影响抗体水平。 　•基于近期有前景的研究数据，我们建议考虑针对抗体介导排斥反应下游病理机制的治疗策略，例如使用CD38抗体疗法干预自然杀伤(NK)细胞引发的移植物损伤。此外，对重症早期AMR患者，依库珠单抗(Eculizumab)抑制补体可能成为潜在治疗选项。 　•在考虑强化免疫抑制措施时，应根据受者年龄和合并症评估排斥反应的活动度与严重程度，同时结合活检显示的不可逆慢性损伤程度(该指标是移植存活期缩短的关键预测因子)来指导治疗强度。 　•建议尽可能将患者纳入前瞻性干预试验，系统性收集改善AMR治疗的证据。目前多项试验正在进行中，包括评估CD38抗体菲泽妥单抗(Felzartamab)和抗白细胞介素-6受体抗体托珠单抗(Tocilizumab)的III期试验，这些药物可对抗B细胞同种免疫反应和炎症。此外，II期临床试验正在探索高剂量IVIG的长期疗程、酪氨酸激酶抑制剂福坦替尼(Fostamatinib)以及Fc受体N亚单位(FcRn)拮抗剂艾加莫德(Efgartigimod)的应用。 引言 　肾移植排斥反应传统上分为两种形式：T细胞介导的排斥反应(TCMR)和抗体介导的排斥反应(AMR)[1,2]。AMR主要由抗供体特异性HLA抗体(DSA)引起，仍是导致移植物失功的主要原因，目前尚无获批的治疗方案且管理指南有限[3]。根据Banff分类标准，AMR的诊断需基于DSA和/或毛细血管C4d沉积检测，远期病例还需结合微血管炎症(MVI)及肾小球或肾小管周围毛细血管的慢性损伤[4]。形态学上，AMR可分为活动型、慢性活动型或慢性(非活动)型等亚型[4]。早期AMR常由预存DSA引发，可导致急性移植物功能障碍；而新生DSA驱动的排斥反应则可能缓慢进展数年。一项涵盖28项研究的系统综述显示，AMR发生率介于3%～12%，其中慢性AMR在10年内累积影响率达7.5%～20.1%[5]。回顾性分析证实AMR是移植物功能衰竭的主要原因，常与药物依从性差相关[6,7]。一项涉及3,131名受者的美国队列研究发现，194例AMR患者即使接受治疗，其死亡删失的移植物失功风险仍高出10倍，且远期AMR风险更为显著[8]。一项针对5,679名AMR患者的研究凸显了AMR带来的重大社会经济与健康影响：患者在两年内出现移植物失功和死亡的风险几乎增加三倍，医疗费用则高出四倍(AMR确诊后两年内，每位患者年均费用达35,750美元)[9]。 　本文基于现有文献探讨了AMR治疗面临的挑战与可选方案，并在此背景下提出我们的建议与意见。 治疗标准 总体考量 缺乏高质量证据 　AMR明确的病理生理学过程提示存在多种潜在的治疗靶点和策略(图1)。然而目前尚无获批的疗法，仅少数治疗方案进入有效性试验阶段，且均未通过III期试验。前瞻性干预试验现状见表1。部分疗法在非对照研究中显示出潜力，但硼替佐米(Bortezomib)[10]、利妥昔单抗(Rituximab)联合或不联合静脉注射免疫球蛋白(IVIG)[11-13]、克拉扎珠单抗(Clazakizumab)[14]及伊米替尼(Imlifidase)[15]的系统性评估均未取得突破性进展，临床应用证据仍显不足。大型III期克拉扎珠单抗试验(IMAGINE；ClinicalTrials.gov标识符NCT03744910)因疗效不足而终止。补体抑制剂(如C1酯酶抑制剂、C1s抗体苏替莫单抗[Sutimlimab]或靶向C5的抗体)的试验同样缺乏令人信服的疗效，包括针对C4d阳性AMR的依库珠单抗(Eculizumab)试验(NCT01895127)亦提前终止[16-18]。但病例系列研究提示其在早期AMR中可能有效[19]。并非所有AMR病例都必然由补体介导，这主要取决于结合内皮细胞的抗体数量(抗体滴度)。事实上，AMR可在无补体活化的情况下发生，因此抑制补体至多只能提供部分解决方案。此前曾将脾切除术作为重症早期AMR的终极治疗手段[20]。我们认为该手术存在长期风险，尤其对年轻患者而言，需进行严格评估；因此，我们的治疗建议中不包含脾切除术。 图1：导致AMR和MVI的病理生理学过程。 B细胞激活并分化为产生抗体的浆细胞后，会产生DSA。DSA结合至微血管内皮细胞，通过补体激活、直接作用或Fcγ受体依赖性效应细胞活化，导致MVI的组织学标志性病变。NK细胞可能通过Fcγ受体IIIA激活，或独立于DSA通过“缺失自我”识别或特定激活受体激活。图示展示了针对B细胞、浆细胞、补体、DSA水平及/或NK细胞的潜在治疗方案。 使用https://BioRender.com绘制。 Ab：抗体；IL-6R：白细胞介素-6受体；C1-INH：C1酯酶抑制剂。 表1：AMR的系统性干预试验 靶点 治疗方法 作用模式 试验阶段 试验缩写 标识符a 第一作者，年份 主要试验结果  DSA 伊米替尼 IgG裂解 II期 (已完成) NCT03897205 Halleck, 2024[15] DSA水平显著短暂降低。对AMR形态学和移植物存活无影响。 血浆置换 Ig清除 Soullilou, 1983[48] 对移植物存活无影响。 Allen, 1993[49] 对移植物存活无影响。 Bonomini, 1985[50] 对移植物存活有显著影响。 免疫吸附 IgG清除 II期(提前终止) AKARIS Böhmig, 2007[51] 治疗组移植物失功较少。 艾加莫德 IgG降低 II期 (招募中) SHAMROCK NCT06503731 尚未完成。  补体 BIVV009 C1s抑制 I期 (已完成) NCT02502903 Eskandary, 2018[18] 对AMR活动度无影响。 BIVV020 II期 (招募中) NCT05156710 尚未完成。 依库珠单抗 靶向C5 III期 (已完成) NCT01327573 Kulkarni, 2017[17] 对活检结果无影响。 II期 (提前终止) NCT01895127 未发表。 C1-INH 靶向补体 II期 (已完成) NCT01147302 Montgomery, 2016[16] 显示肾功能改善趋势。6个月活检中cg较少。 III期 (提前终止) NCT02547220 未发表。 II期 (提前终止) NCT03221842 未发表。  B细胞 利妥昔单抗 B细胞耗竭 III期 (已完成) RITUX-ERAH NCT01066689 Sautenet, 2016[11] 对移植物丢失或肾功能无影响。 II期 (提前终止) TRITON 2010-023746-67 Moreso, 2018[12] 对活检结果和eGFR无影响。 IV期 (提前终止) RituxiCAN-C4 NCT00476164 Shiu, 2020[13] 对临床结局无影响。 III期 (招募中) TAR:GET-1 NCT03994783 尚未完成。 福坦替尼 抑制SYK II期   招募中) FOSTAMR NCT03991780 尚未完成。  先天/适应性免疫 IVIG联合类固醇 多重靶点 II期 (已完成) ACTRN12612000252819 未发表。  IL-6/IL-6R 克拉扎珠单抗 中和IL-6 II期 (已完成) NCT03444103 Doberer, 2021[14] DSA降低；对分子AMR有适度效果(12个月)；可能对eGFR斜率有影响。 II期   已完成) Jordan, 2022[82] eGFR趋于稳定；DSA/移植物炎症减少(非对照试验)。 III期 提前终止) IMAGINE NCT03744910 对eGFR下降无影响。 托珠单抗 阻断IL-6R II期 (招募中) INTERCEPT NCT04561986 尚未完成。  浆细胞 硼替佐米 抑制蛋白酶体 II期   已完成) BORTEJECT NCT01873157 Eskandary, 2018[10] 对DSA水平、形态学/分子活检结果和eGFR斜率无影响。 II期 (已完成) TRIBUTE NCT02201576 已完成，但尚未发表。 II期 (招募中) NCT03737136 尚未完成。  浆细胞/NK细胞 菲泽妥单抗 CD38结合 II期 (已完成) NCT05021484 Mayer, 2024[37] 对AMR活动度有显著影响；NK细胞耗竭；dd-cfDNA显著降低。 菲泽妥单抗 III期 (进行中) TRANSCEND NCT06685757 尚未完成。 cg，移植性肾小球病；C，补体；C1-INH，C1酯酶抑制剂；IL-6R，白细胞介素-6受体；PC，浆细胞；SYK，脾酪氨酸激酶。 a提供的是ClinicalTrials.gov、EudraCT或ANZCTR标识符。 　缺乏有力证据导致临床实践存在显著异质性。2023年欧洲一项在线调查[21]显示，超过半数的慢性活动性AMR患者仅接受优化免疫抑制治疗，未接受任何额外治疗。尽管已知慢性活动性AMR与移植物预后不良相关，但调查中提及的常见不治疗原因包括：认为疾病不可逆转、担忧费用及副作用，以及缺乏可靠的临床试验数据。当采用额外治疗时，静脉注射免疫球蛋白、糖皮质激素冲击疗法和单采术较为常见，而利妥昔单抗或其他生物制剂的使用频率较低[21]。 预防措施 　在缺乏获得批准的治疗手段的情况下，预防AMR至关重要。首要措施包括：实施规范供体配型、优化表位匹配、识别不可接受的HLA抗体以规避有害的预存DSA[22]，并最大限度降低包括新生DSA形成在内的免疫风险[23]。充分的免疫抑制治疗不可或缺[24]，而患者依从性差仍是主要风险因素[6]。服药依从性被视为移植受者的第五大生命体征[25]，需长期获得医生的支持。每日一次的药物方案[26]以及包括移动应用程序或视频咨询在内的“电子”健康解决方案[27]，可改善自我管理和用药依从性。 　定期进行新生DSA筛查可实现早期干预。欧洲器官移植学会工作组指出，该方法能优化无移植物功能障碍患者的长期移植物存活率，尤其是在有效的AMR治疗手段问世的情况下[28]。但争议依然存在。OUTSMART试验将2,000余名参与者随机分为两组：一组根据抗体检测结果接受血清学指导治疗，另一组接受盲法标准治疗[29]。该治疗方案包含患者访谈以促进药物依从性，并优化他克莫司为基础的免疫抑制治疗，但未改变移植物丢失率。虽然该方案降低了活检证实的排斥风险(HR：0.50，P=0.03)，却对其他多种次要结局指标(如患者生存率、移植物功能障碍程度或用药依从性)未产生影响[29]。如本文后面所述，除DSA检测外，其他无创监测工具如供体来源的游离DNA(dd-cfDNA)和尿液趋化因子，目前正作为AMR早期无创监测手段进行评估[30,31]。这些内容将在后续章节详细讨论。 　针对已致敏患者的脱敏方案需进行详细讨论，其中可能包括采用免疫球蛋白G(IgG)裂解酶伊米替尼[32]等技术实现抗体耗竭，但此内容超出本文讨论范围。然而，我们需强调一项队列研究提示：预防性使用依库珠单抗可有效预防早期AMR，尽管长期随访及随机试验未能显示显著获益[33,34]。根据近期病例报告，通过NK细胞耗竭实现脱敏治疗的抗CD38疗法在预防AMR方面展现出潜力，但该策略的推荐仍需长期数据验证[35]。 专家共识 　数年前，在移植学会(TTS)框架下发布了基于专家共识的AMR治疗临床实践指南[3]，其要点见表2。证据等级介于2B至3C(KDIGO编码)，表明专家建议的力度明显不足。该指南强调仅凭组织学无法充分理解AMR的病理生理机制。近期证据支持这一观点：与AMR无法区分的微血管病变可独立于同种异体抗体触发，这可能具有治疗意义[36](另见下文关于抗体独立性NK细胞活化的讨论)。因此需结合额外临床信息(预存DSA与新生DSA；早期AMR与远期AMR)综合评估。对于早期(<30天)或远期(>30天)伴预存DSA的活动性AMR，建议采用血浆置换联合IVIG作为标准治疗方案(SOC)。在存在移植物丢失高风险或合并TCMR反应的重症病例中，建议使用糖皮质激素。建议辅助治疗包括：对早期AMR患者使用补体抑制剂和脾切除术，以及IVIG。此外，还建议优化基础免疫抑制方案：在无糖皮质激素方案中添加糖皮质激素，维持他克莫司血药浓度>5ng/mL，并评估和管理患者依从性问题[3](表2)。 表2：基于专家意见的TTS 2019共识与作者提出的治疗方案(未分级的实践建议) 2019年共识 DSA Banff    2017 表型 标准治疗 考虑辅助治疗  早期急性(<30天) 预存DSA(或非免疫学初次接触) 活动性AMR • PP/IVIGa• 类固醇 • 补体抑制剂• 利妥昔单抗• 脾切除术  远期(>30天) 预存DSA 活动性AMR • PP/IVIGa• 类固醇 • 利妥昔单抗 慢性AMR • 优化基线免疫抑制b 新生DSA 活动性AMR • 优化基线免疫抑制b• 依从性差的评估和管理 • 血浆置换，IVIG• 利妥昔单抗 慢性AMR • IVIG 作者建议 DSA Banff    2022 表型 主要治疗 考虑辅助治疗 在决定治疗类型和强度时考虑以下因素：   • 移植物功能障碍的严重程度和急迫性(例如活动度指数)：可能决定所选治疗的强度。   • 活检时的慢性损伤水平(慢性化指数)：这有助于排除不可改变的慢性损伤。   • 存在合并症：避免与过度免疫抑制相关的风险增加。   • 受者年龄：推测老年患者获益较少。   • 如果诊断出伴有TCMR，还应考虑使用皮质类固醇、ATG或阿仑单抗治疗。   • 考虑进行随访活检以早期发现表型转变(例如，从“疑似AMR”诊断后转变为活动性AMR)或用于治疗监测。  早期(<6个月) 预存(和/或新生)DSA 活动性AMR(慢性活动性AMR) • 单采术(血浆置换或免疫吸附)，联合或不联合IVIGc• 优化基线免疫抑制b • CD38抗体d• 补体抑制e 疑似AMR • 优化基线免疫抑制b • CD38抗体d DSA阴性 MVI, C4d-/DSA阴性 • 优化基线免疫抑制b • CD38抗体d  远期(>6个月) 新生(和/或预存)DSA 活动性/慢性活动性AMR • 优化基线免疫抑制b• CD38抗体d 慢性AMR • 优化基线免疫抑制b 疑似AMR • 优化基线免疫抑制b • CD38抗体d DSA阴性 MVI, C4d-/DSA阴性 • 优化基线免疫抑制b,f • CD38抗体d ATG，抗胸腺细胞球蛋白；PP，血浆置换。 a根据DSA滴度进行每日或隔日血浆置换×6次；每次血浆置换后静脉注射免疫球蛋白100mg/kg，或在血浆置换治疗结束时静脉注射免疫球蛋白2mg/kg b包括使用他克莫司(目标血药浓度>5ng/ml)及维持性糖皮质激素(相当于泼尼松5mg/day)。 c建议进行为期2～3周的血浆置换疗程，初期每日治疗3次，随后改为每2～3日治疗1次。血浆置换疗程结束时可选择性给予高剂量IVIG(2g/kg)。 dCD38靶向治疗可采用达雷妥尤单抗16mg/kg剂量，首月每周给药(前两次给药需预处理以防初次用药反应)，随后每月给药持续至第3-6个月。治疗周期可依据dd-cfDNA监测及/或随访活检结果调整。 e补体抑制可采用依库珠单抗单次或多次给药。 f对于DSA和C4d阴性的微血管病变，可考虑将霉酚酸酯替换为mTOR抑制剂以优化维持性免疫抑制疗法。 CD38靶向治疗作为新选择的出现 　针对CD38(一种在浆细胞和NK细胞表面高表达的分子)的单克隆抗体在AMR治疗中展现出潜力，达雷妥尤单抗(Daratumumab)在病例系列研究中取得积极结果，而菲泽妥单抗(Felzartamab)在远期DSA阳性AMR的随机II期试验中也获得良好数据[37,38]。在该II期试验中，82%的治疗组患者于第24周实现AMR形态学缓解，而安慰剂组仅为20%，且AMR相关转录本及dd-cfDNA水平均显著下降。菲泽妥单抗可大幅降低NK细胞数量，表明其通过耗竭效应细胞(而非直接作用浆细胞)减轻DSA介导的损伤。近期对试验活检样本基因表达模式的重新分析表明，菲泽妥单抗不仅能选择性(且暂时性)影响与AMR活性相关的转录本，更在12个月研究期间持续调节分子损伤与修复反应[39]。输注相关不良反应常见，但未发生严重感染。综上，该试验证实CD38靶向治疗作为安全有效的AMR疗法具有潜力，强调了NK细胞在AMR中的作用，并支持dd-cfDNA作为非侵入性损伤监测工具[37]。 作者2025年实践建议 　鉴于高质量证据的匮乏，我们提出一套基于2019年专家共识(表2、图2)的AMR实用治疗流程。鉴于现有治疗方案的证据基础有限，我们鼓励在条件允许时将患者纳入评估创新治疗方案的干预性试验。我们建议，正如2019年共识所考虑的那样，将AMR的诊断时机(可能仅反映各种混杂因素的不同贡献，如缺血/再灌注损伤的存在、既往免疫反应与初次体液反应、慢性损伤程度等，详见下文)视为特定治疗策略(如DSA清除和补体抑制)有效性的关键决定因素。早期病例常表现为临床显性且形态学上呈活动性AMR，可能多与缺血/再灌注导致的激活移植物内皮上预存DSA相关。相反，远期病例常呈亚临床状态，诊断时表现为慢性损伤(如慢性活动性表型)，通常源于新生DSA。新生DSA在循环系统中的出现可能更为渐进，使内皮有时间适应[40]。为区分早期与远期AMR，并考虑病理生理学、临床表现及形态学呈现的潜在差异，我们提出以6个月为任意阈值——该标准主要源于其在已发表随机对照介入试验中作为“远期”AMR关键入组标准的应用[10,37,38]。然而鉴于该方法的局限性，我们承认这并非严格建议，仅作为一个参考点可在具体病例中灵活应用。例如需注意：早期排斥反应可能源于新生DSA，而远期排斥反应则可能由预存DSA持续存在引发。本实践建议的核心要素包括：进行审慎的风险-获益评估，继而考虑针对DSA的病因治疗及抑制下游免疫活化的干预措施(表2、图2)。 图2：建议的AMR及DSA阴性、C4d阴性MVI治疗流程图。 cg，移植肾小球病；ci，间质纤维化；ct，肾小管萎缩；cv，血管纤维性内膜增厚；g，肾小球炎；IA，免疫吸附；PP，血浆置换；ptc，管周毛细血管炎； TMA，血栓性微血管病。 评估风险-获益以指导治疗强度 　在选择治疗方案前，建议除评估疾病活动度、慢性程度及受者因素外，还需综合考虑肾功能进程及蛋白尿趋势，以此指导治疗类型与强度的决策。此原则同样适用于合并TCMR的患者，糖皮质激素冲击或耗竭抗体治疗可能增加过度免疫抑制风险(表2，图2)。 疾病活度 　建议根据移植物功能障碍程度、动力学变化及形态学疾病活动度调整治疗方案。亚临床或低度炎症的AMR(如程序性活检确诊)通常无需采取高度炎症性病变(如指征活检中存在内膜动脉炎或血栓性微血管病)那样的积极治疗。在此背景下，使用活动度指数可能有助于反映排斥反应过程的强度和临床影响，而不依赖于排斥反应的(亚)类别。2022年Banff会议新成立的工作组[41]的首要目标正是验证这些指数并评估其临床价值。 慢性损伤 　我们还建议通过活检评估慢性损伤程度，这是预测移植物存活期缩短的重要指标，反映了基线肾功能储备水平[42]。该评估(结合反映慢性肾小球损伤程度的蛋白尿水平)对于避免对可能存在不可逆严重损伤的病例进行不必要治疗至关重要。但解读活检结果时必须考虑采样误差的可能性。与活动度指数类似，Banff工作组提出的慢性期指数可辅助临床决策并评估治疗的无效性[41]。 　目前临床实践中，除活检结果外尚缺乏经过验证的可靠预测移植物结局的生物标志物。iBox预测评分作为有前景的工具，可综合评估移植物存活率，其中将DSA水平作为非侵入性标志物纳入考量[43]。但此类工具在临床决策指导中的实用性(尤其是在AMR背景下)仍有待确立。 受者年龄与合并症 　在风险-获益分析中，我们建议考虑受者因素，尤其是年龄和合并症(包括感染或恶性疾病)，这些因素会增加强化免疫抑制治疗引发并发症的风险。在大型移植人群中，受者(及供者)年龄被证实会显著增加功能性移植物丢失的风险[44]。因此，对于老年患者，其移植物功能衰竭可能并非主要由AMR引起，若接受老年供者移植物(伴有供者来源的慢性损伤)，强化治疗可能获益有限，却仍需承受强化免疫抑制带来的相关风险[45]。 病因治疗 　针对根本病因的治疗方案通常更受青睐；在抗体介导性排斥反应中，这意味着针对抗体本身进行干预(表2、图2)。 抗体清除 　我们建议将DSA清除作为早期AMR的主要治疗手段，无论DSA是预存还是新生(尽管多数病例与预存DSA相关，即使未检测到预存DSA的病例也可能涉及供体特异性B细胞记忆)。根据2019年TTS专家共识，可通过单采术(血浆置换或免疫吸附)实现抗体清除。推荐血浆置换疗法基于非对照系列研究结果[46,47]，但与早期对照试验(在明确AMR诊断标准确立前开展)产生了相互矛盾的结果[48-50]。免疫吸附疗法的支持依据来自一项针对重症C4d阳性AMR患者的蛋白A(Protein A)抗体耗竭小规模试验，该试验证明了其在逆转排斥反应方面的获益[51]。然而本文作者意识到免疫吸附疗法可能存在可及性限制且应用尚未普及[51]。此外，目前尚无直接比较不同血液净化技术的头对头试验。单采术疗程可安排在前3天每日进行，随后2～3周内每2～3天进行一次。可考虑联合应用IVIG，但其支持证据较弱，尽管一项回顾性研究提示潜在获益[52]。基于病理生理学考量，我们建议在单采术疗程结束时使用高剂量IVIG(例如2g/kg)，而非每次治疗后使用低剂量的IVIG。近期一项比较IgG裂解酶伊米替尼与血浆置换联合IVIG的试验表明，(短暂)抗体耗竭的概念可能存在局限性[15]。该试验中，已确立为高度致敏移植受者脱敏治疗方案的伊米替尼[32]，在治疗抗体介导排斥反应时，尽管对DSA水平产生显著影响，但未显示优于血浆置换疗法。值得注意的是，尽管辅助使用了糖皮质激素和利妥昔单抗，两种方案均未能在随访活检中显著降低微血管炎症指数。然而由于缺乏未治疗对照组，其对排斥反应活动及进展的真实影响仍不明确[15]。 优化免疫抑制治疗与维持药物依从性 　针对所有抗体相关排斥反应表型，我们建议遵循2019年TTS专家共识，实施优化免疫抑制治疗(同时维持药物依从性)。该建议得到数据支持：免疫抑制强度降低(无论源于患者依从性差或医生指导的调整)均会增加抗体形成及抗体相关性排斥反应发生风险[53]。在此背景下需特别指出：常规维持性免疫抑制剂调整通常基于药物谷浓度(药代动力学方法)，而理想策略应结合免疫抑制功能评估(药效动力学方法)。在这种情况下，一个有趣的策略可能是监测Torque Teno病毒(TTV)，这是一种无处不在的非致病性病毒，其复制受宿主免疫系统调控。血浆中TTV DNA水平升高与免疫抑制水平增加相关。因此，TTV血症正在被研究作为一种反映净免疫功能的动态且可量化的生物标志物，尤其是在移植受者中[54,55]。然而，标准化阈值及临床解读仍需通过更大规模的前瞻性研究进行充分验证。 靶向下游免疫激活 　尽管针对抗体的病因治疗看似是治疗AMR的合理方案，但此类病因治疗的临床疗效证据极为有限。可考虑采用替代方案治疗AMR，即靶向下游抗体依赖性细胞毒性作用和抗体介导的补体激活(表2、图2)。 CD38靶向抗体 　我们建议在早期AMR中联合单采术加用CD38抗体疗法(例如达雷妥尤单抗的超适应症使用，视供应情况而定)，并在远期AMR中推荐其作为单一疗法配合优化免疫抑制治疗，尤其适用于慢性期评分较低的病例。部分受者可能出现CD38靶向疗效不持久的情况，提示需延长至6个月以上的治疗周期[38]。最佳治疗方案及长期副作用尚不明确，使用CD38抗体时应予以考量。此外，指导治疗的优化策略(可能涉及生物标志物)仍在评估中。 补体抑制 　基于观察性研究结果[20]，我们建议在AMR早期严重(难治性)病例中使用依库珠单抗，此类病例可能包括伴有血栓性微血管病变的情况。 治疗监测 　为指导治疗，建议采用常规肾功能评估之外的监测策略，例如DSA(包括其补体结合能力)[56]，以及在条件允许时进行dd-cfDNA评估，并辅以随访活检[57](表2、图2)。尽管支持特定AMR治疗方案的证据有限，其最佳疗程时长仍存在更大不确定性。例如TTS指南建议对活动性AMR进行4～6次血浆置换，但缺乏支持性证据。血浆置换停止后可预期抗体反弹。类似地，菲泽妥单抗试验表明靶向CD38的疗效可能不持久[38]。监测dd-cfDNA(可采用相对比例或绝对浓度形式，以适应总cfDNA的变异性)可能是评估持续性移植物损伤的有效无创工具，因其与AMR相关基因表达及排斥反应形态学表现显著相关[30,58,59]。在近期一项针对40例DSA阳性患者的试验中，将dd-cfDNA指导活检与临床医生指导活检进行对比，结果显示dd-cfDNA检测可显著提前AMR诊断时间(中位数2.8个月 vs. 14.5个月)[60]。此外，纵向监测显示其对AMR的阳性预测值达77%，阴性预测值达85%[60]。最后，dd-cfDNA作为监测工具可能具有检测CD38靶向治疗效果的潜力[37]。但需进一步研究以明确dd-cfDNA监测的临床价值及成本效益。 　本文暂不详述非侵入性生物标志物评估的广泛应用(如早期排斥诊断、预后预测及治疗监测等临床场景)。提升诊断精度的潜在候选指标包括尿液中C-X-C趋化因子10(CXCL10)的检测。尽管作为未来策略具有潜力，趋化因子监测的临床价值仍存争议且需进一步验证[31,61]。近期发表的多中心EU-TRAIN研究反映了当前的不确定性：包括血清信使RNA和非HLA抗体在内的多种生物标志物，其排斥预测能力未能超越标准监测参数及抗HLA DSA[62]。 最新进展 诊断 　Banff分类会根据排斥反应的病理生物学机制及表型谱的最新研究成果持续更新。在Banff 2022方案中，原有的AMR/MVI大类下新增了两个独立的亚类：“MVI、DSA阴性、C4d阴性”及“疑似AMR”，后者特征为循环DSA阳性但MVI低于阈值[4]。DSA-/C4d-阴性表型与AMR存在分子相似性[63,64]，但病理生理机制可能不同[65]。对这类病例的重新分析表明，部分病例涉及DSA结合，而另一些则源于DSA独立机制[66]。一项涵盖30个中心、超过16,000例肾移植活检的研究发现，AMR导致移植物功能衰竭的风险比(HR)为2.7，而DSA阴性MVI的风险比为2.1[67]。DSA阴性且C4d阴性的MVI病例发展为完全AMR及移植肾小球病变的风险升高。该研究显示，疑似AMR虽与移植物功能衰竭关联不显著(风险比1.7)，但其风险水平介于无排斥反应与完全ABMR之间[67]。近年来，大量研究证实了基于活检的转录组分析在急性肾损伤(AKI)中的附加价值，包括分子显微镜诊断系统(MMDx)[68]以及Banff工作组开发的BHOT平台[63]。尽管Banff方案已纳入经验证的分子分析技术，但该技术尚未广泛普及[69]。转录组学可提供预后信息，如远期AMR病例中，损伤/修复相关转录组与估算肾小球滤过率(eGFR)加速下降显著相关[70]。 病理生理学 　传统观点认为DSA诱发的炎症机制包括补体激活、HLA信号介导的内皮效应及Fc受体依赖性途径[1]。近期研究发现，NK细胞作为关键效应细胞，通过结合内皮细胞的DSA与Fcγ受体IIIA被激活[1]。该观点得到以下证据支持：NK细胞转录本占主导地位[71,72]、形态学上NK细胞聚集[73]，以及NK细胞遗传学与MVI的关联性[74]。除经典AMR外，NK细胞还可能参与其他排斥表型，包括DSA阴性、C4d阴性的MVI表型[63,65,75]。不依赖DSA的NK细胞活化可能涉及激活受体或HLA I类错配与抑制性KIR受体模式的结合[65,76]。NK细胞在所有MVI病因中均发挥作用(即使在缺乏DSA的情况下)的观点具有重要治疗意义：通过靶向这些细胞(例如使用CD38抗体[37,38])，可针对下游非特异性免疫激活而非初始病因进行干预。 DSA-与C4d-的MVI 　管理非AMR表型存在额外挑战，尤其在以下情形：C4d或DSA阳性但无MVI、疑似AMR伴临界值下MVI、或C4d与DSA双阴性的MVI。后者需全面复核免疫学数据以确诊排除AMR，包括检测低水平DSA、共享Eplets片段或潜在非HLA反应性。对于这两种MVI亚表型，均建议密切进行临床及血清学监测，并考虑随访活检以检测是否进展为AMR。若确诊为疑似AMR，治疗应遵循既定AMR方案。反之，对于无C4d沉积且可检测到DSA的MVI病例，应避免采用针对DSA的治疗。但一项初步临床研究显示，通过钙调磷酸酶抑制剂与mTOR双重抑制优化维持性免疫抑制，在减轻MVI及预防移植物丢失方面均展现出良好疗效[65]。鉴于这些病理状态最终汇聚于同一通路(涉及NK细胞激活及后续的MVI)且在小鼠实验模型中已证实耗竭NK细胞能有效抑制“缺失自我”抗原诱导的NK细胞介导排斥反应[65]，探索抗CD38疗法显得合乎逻辑(表2，图2)。 正在研究的新疗法 菲泽妥单抗(Felzartamab) 　基于令人鼓舞的II期临床试验结果，CD38抗体药物菲泽妥单抗已获得美国FDA和欧盟委员会授予的AMR治疗孤儿药资格[37,38]。此外，FDA授予其突破性疗法认定。目前正在开展的II期试验扩展研究，通过dd-cfDNA监测探索个性化治疗方案，并已启动III期试验(TRANSCEND；NCT06685757)，旨在成为首个获批的AMR治疗方案[38]。 托珠单抗(Tocilizumab) 　一项研究显示，抗IL-6受体抗体托珠单抗在36例慢性AMR肾移植患者中能稳定肾功能、调节DSA水平并改善组织学表现，由此引发广泛关注[77]。尽管克拉扎珠单抗的IMAGINE试验遭遇挫折，目前仍有一项针对慢性活动性AMR的托珠单抗III期多中心试验正在进行[78]。 高剂量IVIG 　高剂量IVIG在AMR中的作用尚未进行系统研究。澳大利亚开展的一项随机开放标签试验探讨了长达6个月的IVIG联合糖皮质激素冲击疗法的疗效。试验结果尚未公布(ANZCTR标识符：ACTRN12612000252819)。 艾加莫德(Efgartigimod) 　作为获批治疗重症肌无力的FcRn拮抗剂，艾加莫德通过阻断新生儿Fc受体介导的IgG再循环，可降低IgG水平并可能缓解AMR。目前正在开展针对远期AMR的II期临床试验(SHAMROCK；NCT06503731)。 福坦替尼(Fostamatinib) 　实验数据表明，脾酪氨酸激酶抑制剂福坦替尼可预防致敏大鼠产生DSA抗体[80]。目前正在开展II期临床试验评估其在慢性活动性AMR中的应用(NCT03991780)。 BIVV020 　一项II期试验正在评估BIVV020(下一代抗C1s抗体，可阻断经典补体通路)在标准治疗基础上预防和治疗AMR的效果(NCT05156710)。 未来试验设计 　设计AMR干预性试验具有挑战性，需采用严谨的研究设计才能可靠评估新疗法的安全性和有效性。 目标人群 　过于严格的入选标准可能会降低代表性，使招募复杂化，并可能导致试验延迟或提前终止。另一个挑战是更新的Banff方案中不断演变的AMR定义，这可能影响表型分类、移植物存活预测及结果解读。具体而言，将AMR细分为活动性、慢性活动性和慢性亚类无法充分反映实际疾病阶段。在更广泛的AMR范畴内，活动度和慢性指数或许更能提供有效信息并指导入选标准[41]。与欧洲药品管理局的科学交流促成了更严格的AMR定义，该定义可能更适用于临床试验[81]。 对照组设计 　鉴于远期AMR尚无获批治疗方案，在缓慢进展的远期AMR病例中采用优化基础免疫抑制方案的安慰剂对照组在伦理上具有合理性。然而对于具有高移植物丢失风险的临床显性早期AMR，单纯安慰剂设计可能不足，需纳入标准治疗(如单采术)，并将试验药物作为附加治疗与安慰剂进行对照。 终点评估 　评估移植物存活率等硬性终点需要大规模、长期、多中心试验。IMAGINE试验(NCT03744910)旨在评估克拉扎珠单抗治疗慢性活动性AMR的效果，以移植物存活率为主要终点，计划招募350例患者。为缩减样本量和试验周期，研究者选择eGFR斜率作为潜在早期批准的替代终点。然而对200例患者的中期分析显示无显著差异，导致试验终止。有效策略是设计小型II期试验以优化安全性及替代疗效数据，包括MVI演变、分子特征及无创生物标志物。若结果令人鼓舞，可为III期试验设计提供依据。以菲泽妥单抗II期试验为例，其成果促成了更大规模的III期TRANSCEND试验(NCT06685757)。美国FDA批准将组织学AMR活性作为该试验的6个月终点指标，此举或有助于同类研究缩减样本量并缩短试验周期。 总结 　AMR仍是重大挑战，其与移植物存活率低密切相关，尽管存在多种治疗手段，但均未获批临床应用。在这篇专家意见文章中，建议针对不同MVI表型优化基础免疫抑制方案：单采术或补体抑制剂可保留用于早期AMR，糖皮质激素冲击疗法适用于伴有TCMR的排斥反应。尽管多项评估不同治疗方案的试验结果令人失望，但抗CD38疗法已显现出极具前景的新策略。近期一项探索性II期试验表明，该疗法通过耗竭NK细胞可有效抑制AMR的活动度。该随机试验结果结合个案报告及病例系列的积极发现，促使作者提出将CD38靶向治疗作为不同AMR表型的辅助疗法，甚至可用于无C4d沉积或DSA的MVI病例。但移植领域长期安全性数据尚缺，需待正在进行的III期试验结果。目前多项创新策略正在探索中，为更好的管理带来了希望。 (搬运工：中庸) 作者信息 1.维也纳医科大学医学三院肾病与透析科，奥地利，维也纳 2.鲁汶大学微生物学、免疫学与移植学系，比利时，鲁汶  3.布拉格临床与实验医学研究所肾内科，捷克，布拉格 4.格勒诺布尔阿尔卑斯大学中心医院肾病、血液净化与移植科，法国，格勒诺布尔 5.巴塞尔大学附属医院移植免疫与肾病诊所，瑞士，巴塞尔  6.里昂市立爱德华·赫里奥医院移植、肾病与临床免疫学系，法国，里昂 7.夏里特大学医学中心肾内科，德国，柏林 来源 Nephrology Dialysis Transplantation, Volume 40, Issue 8, August 2025, Pages 1615–1627 DOI: 10.1093/ndt/gfaf097 © The Author(s) 2025. Published by Oxford University Press on behalf of the ERA. Copyright © 2025 European Renal Association 参考文献 1.      Callemeyn   J, Lamarthee   B, Koenig   A  et al.  Allorecognition and the spectrum of kidney transplant rejection. Kidney Int  2022;101:692–710. 10.1016/j.kint.2021.11.029. 2.      Böhmig   GA, Halloran   PF, Feucht   HE.  On a long and winding road: alloantibodies in organ transplantation. Transplantation  2023;107:1027–41. 10.1097/TP.0000000000004550 3.      Schinstock   CA, Mannon   RB, Budde   K  et al.  Recommended treatment for antibody-mediated rejection after kidney transplantation: the 2019 expert consensus from the Transplantation Society Working Group. Transplantation  2020;104:911–22. 10.1097/TP.0000000000003095 4.      Naesens   M, Roufosse   C, Haas   M  et al.  The Banff 2022 Kidney Meeting Report: reappraisal of microvascular inflammation and the role of biopsy-based transcript diagnostics. Am J Transplant  2024;24:338–49. 10.1016/j.ajt.2023.10.016 5.      Hart   A, Singh   D, Brown   SJ  et al.  Incidence, risk factors, treatment, and consequences of antibody-mediated kidney transplant rejection: a systematic review. Clin Transplant  2021;35:e14320. 10.1111/ctr.14320 6.      Sellarés   J, de Freitas   DG, Mengel   M  et al.  Understanding the causes of kidney transplant failure: the dominant role of antibody-mediated rejection and nonadherence. Am J Transplant  2012;12:388–99. 10.1111/j.1600-6143.2011.03840.x 7.      Mayrdorfer   M, Liefeldt   L, Wu   K  et al.  Exploring the complexity of death-censored kidney allograft failure. J Am Soc Nephrol  2021;32:1513–26. 10.1681/ASN.2020081215 8.      Hart   A, Schladt   DP, Matas   AJ  et al.  Incidence, risk factors, and long-term outcomes associated with antibody-mediated rejection—the long-term Deterioration of Kidney Allograft Function (DeKAF) prospective cohort study. Clin Transplant  2021;35:e14337. 10.1111/ctr.14337 9.      Hart   A, Zaun   D, Itzler   R  et al.  Cost, healthcare utilization, and outcomes of antibody-mediated rejection in kidney transplant recipients in the US. J Med Econ  2021;24:1011–7. 10.1080/13696998.2021.1964267 10.      Eskandary   F, Regele   H, Baumann   L  et al.  A randomized trial of bortezomib in late antibody-mediated rejection (BORTEJECT). J Am Soc Nephrol  2018;29:591–605. 10.1681/ASN.2017070818 11.      Sautenet   B, Blancho   G, Buchler   M  et al.  One-year results of the effects of Rituximab on acute antibody-mediated rejection in renal transplantation: RITUX ERAH, a multicenter double-blind randomized placebo-controlled trial. Transplantation  2016;100:391–9. 10.1097/TP.0000000000000958 12.      Moreso   F, Crespo   M, Ruiz   JC  et al.  Treatment of chronic antibody mediated rejection with intravenous immunoglobulins and rituximab: a multicenter, prospective, randomized, double-blind clinical trial. Am J Transplant  2018;18:927–35. 10.1111/ajt.14520 13.      Shiu   KY, Stringer   D, McLaughlin   L  et al.  Effect of optimized immunosuppression (including Rituximab) on anti-donor alloresponses in patients with chronically rejecting renal allografts. Front Immunol  2020;11:79. 10.3389/fimmu.2020.00079 14.      Doberer   K, Duerr   M, Halloran   PF  et al.  A randomized clinical trial of Anti-IL-6 antibody Clazakizumab in late antibody-mediated kidney transplant rejection. J Am Soc Nephrol  2021;32:708–22. 10.1681/ASN.2020071106 15.      Halleck   F, Böhmig   GA, Couzi   L  et al.  A randomized trial comparing imlifidase to plasmapheresis in kidney transplant recipients with antibody-mediated rejection. Clin Transplant  2024;38:e15383. 10.1111/ctr.15383 16.      Montgomery   RA, Orandi   BJ, Racusen   L  et al.  Plasma-derived C1 esterase inhibitor for acute antibody-mediated rejection following kidney transplantation: results of a randomized double-blind placebo-controlled pilot study. Am J Transplant  2016;16:3468–78. 10.1111/ajt.13871 17.      Kulkarni   S, Kirkiles-Smith   NC, Deng   YH  et al.  Eculizumab therapy for chronic antibody-mediated injury in kidney transplant recipients: a pilot randomized controlled trial. Am J Transplant  2017;17:682–91. 10.1111/ajt.14001 18.      Eskandary   F, Jilma   B, Mühlbacher   J  et al.  Anti-C1s monoclonal antibody BIVV009 in late antibody-mediated kidney allograft rejection-results from a first-in-patient phase 1 trial. Am J Transplant  2018;18:916–26. 10.1111/ajt.14528 19.      Tan   EK, Bentall   A, Dean   PG  et al.  Use of eculizumab for active antibody-mediated rejection that occurs early post-kidney transplantation: a consecutive series of 15 cases. Transplantation  2019;103:2397–404. 10.1097/TP.0000000000002639 20.      Orandi   BJ, Zachary   AA, Dagher   NN  et al.  Eculizumab and splenectomy as salvage therapy for severe antibody-mediated rejection after HLA-incompatible kidney transplantation. Transplantation  2014;98:857–63. 10.1097/TP.0000000000000298 21.      Rostaing   LPE, Böhmig   GA, Gibbons   B  et al.  Post-transplant surveillance and management of chronic active antibody-mediated rejection in renal transplant patients in Europe. Transpl Int  2023;36:11381. 10.3389/ti.2023.11381 22.      Ziemann   M, Suwelack   B, Banas   B  et al.  Determination of unacceptable HLA antigen mismatches in kidney transplant recipients. HLA  2022;100:3–17. 10.1111/tan.14521 23.      Lachmann   N, Niemann   M, Reinke   P  et al.  Donor-recipient matching based on predicted indirectly recognizable HLA epitopes independently predicts the incidence of de novo donor-specific HLA antibodies following renal transplantation. Am J Transplant  2017;17:3076–86. 10.1111/ajt.14393 24.      Liefeldt   L, Brakemeier   S, Glander   P  et al.  Donor-specific HLA antibodies in a cohort comparing everolimus with cyclosporine after kidney transplantation. Am J Transplant  2012;12:1192–8. 10.1111/j.1600-6143.2011.03961.x 25.      Neuberger   JM, Bechstein   WO, Kuypers   DR  et al.  Practical recommendations for long-term management of modifiable risks in kidney and liver transplant recipients: a guidance report and clinical checklist by the consensus on managing modifiable risk in transplantation (COMMIT) group. Transplantation  2017;101:S1–S56. 10.1097/TP.0000000000001651 26.      Kuypers   DR, Peeters   PC, Sennesael   JJ  et al.  Improved adherence to tacrolimus once-daily formulation in renal recipients: a randomized controlled trial using electronic monitoring. Transplantation  2013;95:333–40. 10.1097/TP.0b013e3182725532 27.      Duettmann   W, Naik   MG, Zukunft   B  et al.  eHealth in transplantation. Transpl Int  2021;34:16–26. 10.1111/tri.13778 28.      van den Broek   DAJ, Meziyerh   S, Budde   K  et al.  The clinical utility of post-transplant monitoring of donor-specific antibodies in stable renal transplant recipients: a consensus report with guideline statements for clinical practice. Transpl Int  2023;36:11321. 10.3389/ti.2023.11321 29.      Stringer   D, Gardner   L, Shaw   O  et al.  Optimized immunosuppression to prevent graft failure in renal transplant recipients with HLA antibodies (OuTSMART): a randomised controlled trial. EClinicalMedicine  2023;56:101819. 10.1016/j.eclinm.2022.101819 30.      Budde   K, Osmanodja   B, Schrezenmeier   E  et al.  Clinical utility of donor-derived cell-free DNA testing for kidney transplant monitoring in selected patients. Kidney Int  2025;107:792–6. 10.1016/j.kint.2024.09.023 31.      Hirt-Minkowski   P, Handschin   J, Stampf   S  et al.  Randomized trial to assess the clinical utility of renal allograft monitoring by urine CXCL10 chemokine. J Am Soc Nephrol  2023;34:1456–69. 10.1681/ASN.0000000000000160 32.      Furian   L, Heemann   U, Bengtsson   M  et al.  Desensitization with imlifidase for HLA-incompatible deceased donor kidney transplantation: a Delphi international expert consensus. Transpl Int  2024;37:13886. 10.3389/ti.2024.13886 33.      Marks   WH, Mamode   N, Montgomery   RA  et al.  Safety and efficacy of eculizumab in the prevention of antibody-mediated rejection in living-donor kidney transplant recipients requiring desensitization therapy: a randomized trial. Am J Transplant  2019;19:2876–88. 10.1111/ajt.15364 34.      Schinstock   CA, Askar   M, Bagnasco   SM  et al.  A 2020 Banff Antibody-Mediated Injury Working Group examination of international practices for diagnosing antibody-mediated rejection in kidney transplantation—a cohort study. Transpl Int  2021;34:488–98. 10.1111/tri.13813 35.      Schrezenmeier   E, Choi   M, Globke   B  et al.  Successful desensitization with imlifidase and daratumumab in a highly immunized, crossmatch positive, blood group-incompatible living-donor re-transplant recipient with systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome. Transfus Med Hemother  2024;51:158–63. 10.1159/000538513 36.      Böhmig   GA, Loupy   A, Sablik   M  et al.  Microvascular inflammation in kidney allografts: new directions for patient management. Am J Transplant  2025, online ahead of print; 10.1016/j.ajt.2025.03.031 37.      Mayer   KA, Schrezenmeier   E, Diebold   M  et al.  A randomized phase 2 trial of Felzartamab in antibody-mediated rejection. N Engl J Med  2024;391:122–32. 10.1056/NEJMoa2400763 38.      Mayer   KA, Budde   K, Schatzl   M  et al.  CD38 monoclonal antibody felzartamab for late antibody-mediated rejection: a phase II drug evaluation. Expert Opin Investig Drugs  2025;34:1–10. 10.1080/13543784.2025.2463092 39.      Diebold   M, Gauthier   PT, Mayer   KA  et al.  Effect of felzartamab on the molecular phenotype of antibody-mediated rejection in kidney transplant biopsies. Nat Med  2025;31:1668–76  10.1038/s41591-025-03653-3 40.      Platt   JL, Cascalho   M.  Accommodation in allogeneic and xenogeneic organ transplantation: prevalence, impact, and implications for monitoring and for therapeutics. Hum Immunol  2023;84:5–17. 10.1016/j.humimm.2022.08.001 41.      Naesens   M, Cornell   LD, Seshan   SV  et al.  Toward activity and chronicity indices for the evaluation of kidney transplant rejection: a viewpoint by the Banff Working Group. Transplantation  2025;109:915–9  10.1097/TP.0000000000005336 42.      Haas   M, Mirocha   J, Huang   E  et al.  A Banff-based histologic chronicity index is associated with graft loss in patients with a kidney transplant and antibody-mediated rejection. Kidney Int  2023;103:187–95. 10.1016/j.kint.2022.09.030 43.      Loupy   A, Aubert   O, Orandi   BJ  et al.  Prediction system for risk of allograft loss in patients receiving kidney transplants: international derivation and validation study. BMJ  2019;366:l4923. 10.1136/bmj.l4923 44.      Coemans   M, Tran   TH, Dohler   B  et al.  A competing risks model to estimate the risk of graft failure and patient death after kidney transplantation using continuous donor-recipient age combinations. Am J Transplant  2025;25:355–67. 10.1016/j.ajt.2024.07.029 45.      Betjes   MGH, Kal-van Gestel   J, Roodnat   JI  et al.  The incidence of antibody-mediated rejection is age-related, plateaus late after kidney transplantation, and contributes little to graft loss in the older recipients. Transpl Int  2023;36:11751. 10.3389/ti.2023.11751 46.      Montgomery   RA, Zachary   AA, Racusen   LC  et al.  Plasmapheresis and intravenous immune globulin provides effective rescue therapy for refractory humoral rejection and allows kidneys to be successfully transplanted into cross-match-positive recipients. Transplantation  2000;70:887–95. 10.1097/00007890-200009270-00006 47.      Rocha   PN, Butterly   DW, Greenberg   A  et al.  Beneficial effect of plasmapheresis and intravenous immunoglobulin on renal allograft survival of patients with acute humoral rejection. Transplantation  2003;75:1490–5. 10.1097/01.TP.0000060252.57111.AC 48.      Soulillou   JP, Guyot   C, Guimbretiere   J  et al.  Plasma exchange in early kidney graft rejection associated with anti-donor antibodies. Nephron  1983;35:158–62. 10.1159/000183067 49.      Allen   NH, Dyer   P, Geoghegan   T  et al.  Plasma exchange in acute renal allograft rejection. A controlled trial. Transplantation  1983;35:425–8. 10.1097/00007890-198305000-00006 50.      Bonomini   V, Vangelista   A, Frasca   GM  et al.  Effects of plasmapheresis in renal transplant rejection. A controlled study. Trans Am Soc Artif Intern Organs  1985;31:698–703. 51.      Böhmig   GA, Wahrmann   M, Regele   H  et al.  Immunoadsorption in severe C4d-positive acute kidney allograft rejection: a randomized controlled trial. Am J Transplant  2007;7:117–21. 10.1111/j.1600-6143.2006.01613.x 52.      Slatinska   J, Honsova   E, Burgelova   M  et al.  Plasmapheresis and intravenous immunoglobulin in early antibody-mediated rejection of the renal allograft: a single-center experience. Ther Apher Dial  2009;13:108–12. 10.1111/j.1744-9987.2009.00664.x 53.      Wiebe   C, Rush   DN, Nevins   TE  et al.  Class II eplet mismatch modulates tacrolimus trough levels required to prevent donor-specific antibody development. J Am Soc Nephrol  2017;28:3353–62. 10.1681/ASN.2017030287 54.      Doberer   K, Schiemann   M, Strassl   R  et al.  Torque Teno virus for risk stratification of graft rejection and infection in kidney transplant recipients-A prospective observational trial. Am J Transplant  2020;20:2081–90  10.1111/ajt.15810 55.      Chauvelot   L, Barba   T, Saison   C  et al.  Longitudinal monitoring of Torque Teno virus DNAemia in kidney transplant recipients correlates with long-term complications of inadequate immunosuppression. J Med Virol  2024;96:e29806. 10.1002/jmv.29806 56.      Sicard   A, Ducreux   S, Rabeyrin   M  et al.  Detection of C3d-binding donor-specific anti-HLA antibodies at diagnosis of humoral rejection predicts renal graft loss. J Am Soc Nephrol  2015;26:457–67. 10.1681/ASN.2013101144 57.      Bouchet   A, Muller   B, Olagne   J  et al.  Evolution of humoral lesions on follow-up biopsy stratifies the risk for renal graft loss after antibody-mediated rejection treatment. Nephrol Dial Transplant  2022;37:2555–68. 10.1093/ndt/gfac192 58.      Halloran   PF, Reeve   J, Madill-Thomsen   KS  et al.  Antibody-mediated rejection without detectable donor-specific antibody releases donor-derived cell-free DNA: results from the trifecta study. Transplantation  2023;107:709–19. 10.1097/TP.0000000000004324 59.      Aubert   O, Ursule-Dufait   C, Brousse   R  et al.  Cell-free DNA for the detection of kidney allograft rejection. Nat Med  2024;30:2320–7. 10.1038/s41591-024-03087-3 60.      Akifova   A, Budde   K, Amann   K  et al.  Donor-derived cell-free DNA monitoring for early diagnosis of antibody-mediated rejection after kidney transplantation: a randomized trial. Nephrol Dial Transplant  2025;107:792–96. 10.1093/ndt/gfae282 61.      Rabant   M, Amrouche   L, Lebreton   X  et al.  Urinary C-X-C motif chemokine 10 independently improves the noninvasive diagnosis of antibody-mediated kidney allograft rejection. J Am Soc Nephrol  2015;26:2840–51. 10.1681/ASN.2014080797 62.      Goutaudier   V, Danger   R, Catar   RA  et al.  Evaluation of non-invasive biomarkers of kidney allograft rejection in a prospective multicenter unselected cohort study (EU-TRAIN). Kidney Int  2024;106:943–60. 10.1016/j.kint.2024.07.027 63.      Callemeyn   J, Lerut   E, de Loor   H  et al.  Transcriptional changes in kidney allografts with histology of antibody-mediated rejection without anti-HLA donor-specific antibodies. J Am Soc Nephrol  2020;31:2168–83. 10.1681/ASN.2020030306 64.      Halloran   PF, Madill-Thomsen   KS, Pon   S  et al.  Molecular diagnosis of ABMR with or without donor-specific antibody in kidney transplant biopsies: differences in timing and intensity but similar mechanisms and outcomes. Am J Transplant  2022;22:1976–91. 10.1111/ajt.17092 65.      Koenig   A, Chen   CC, Marcais   A  et al.  Missing self triggers NK cell-mediated chronic vascular rejection of solid organ transplants. Nat Commun  2019;10:5350. 10.1038/s41467-019-13113-5 66.      Nankivell   BJ, Taverniti   A, Viswanathan   S  et al.  The relationship of microvascular inflammation with antibody-mediated rejection in kidney transplantation. Am J Transplant  2025;25:115–26. 10.1016/j.ajt.2024.07.023 67.      Sablik   M, Sannier   A, Raynaud   M  et al.  Microvascular inflammation of kidney allografts and clinical outcomes. N Engl J Med  2025;392:763–76. 10.1056/NEJMoa2408835 68.      Halloran   PF, Madill-Thomsen   KS, Reeve   J.  The molecular phenotype of kidney transplants: insights from the MMDx Project. Transplantation  2024;108:45–71. 10.1097/TP.0000000000004624 69.      Rabant   M, Adam   BA, Aubert   O  et al.  Banff 2022 kidney commentary: reflections and future directions. Transplantation  2025;109:292–9. 10.1097/TP.0000000000005112 70.      Herz   CT, Diebold   M, Kainz   A  et al.  Morphologic and molecular features of antibody-mediated transplant rejection: pivotal role of molecular injury as an independent predictor of renal allograft functional decline. Transpl Int  2023;36:12135. 10.3389/ti.2023.12135 71.      Venner   JM, Hidalgo   LG, Famulski   KS  et al.  The molecular landscape of antibody-mediated kidney transplant rejection: evidence for NK involvement through CD16a Fc receptors. Am J Transplant  2015;15:1336–48. 10.1111/ajt.13115 72.      Lamarthee   B, Callemeyn   J, Van Herck   Y  et al.  Transcriptional and spatial profiling of the kidney allograft unravels a central role for FcyRIII+ innate immune cells in rejection. Nat Commun  2023;14:4359. 10.1038/s41467-023-39859-7 73.      Diebold   M, Farkash   EA, Barnes   J  et al.  Natural killer cell presence in antibody-mediated rejection. Transpl Int  2024;37:13209. 10.3389/ti.2024.13209 74.      Diebold   M, Vietzen   H, Schatzl   M  et al.  Functional natural killer-cell genetics and microvascular inflammation after kidney transplantation: an observational cohort study. Transplantation  2025;109:860–70  10.1097/TP.0000000000005228 75.      Chambon   M, Koenig   A.  NK cells: not just followers but also initiators of chronic vascular rejection. Transpl Int  2024;37:13318. 10.3389/ti.2024.13318 76.      Thaunat   O.  Natural killer cell-mediated innate microvascular rejection. Nat Rev Nephrol  2024;20:489–90. 10.1038/s41581-024-00862-w 77.      Choi   J, Aubert   O, Vo   A  et al.  Assessment of tocilizumab (anti-interleukin-6 receptor monoclonal) as a potential treatment for chronic antibody-mediated rejection and transplant glomerulopathy in HLA-sensitized renal allograft recipients. Am J Transplant  2017;17:2381–9. 10.1111/ajt.14228 78.      Streichart   L, Felldin   M, Ekberg   J  et al.  Tocilizumab in chronic active antibody-mediated rejection: rationale and protocol of an in-progress randomized controlled open-label multi-center trial (INTERCEPT study). Trials  2024;25:213. 10.1186/s13063-024-08020-0 79.      Howard   JF, Bril   V, Vu   T  et al.  Safety, efficacy, and tolerability of efgartigimod in patients with generalised myasthenia gravis (ADAPT): a multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol  2021;20:526–36. 10.1016/S1474-4422(21)00159-9 80.      Tempest-Roe   S, Prendecki   M, McAdoo   SP  et al.  Inhibition of spleen tyrosine kinase decreases donor specific antibody levels in a rat model of sensitization. Sci Rep  2022;12:3330. 10.1038/s41598-022-06413-2 81.      Roufosse   C, Becker   JU, Rabant   M  et al.  Proposed definitions of antibody-mediated rejection for use as a clinical trial endpoint in kidney transplantation. Transpl Int  2022;35:10140. 10.3389/ti.2022.10140 82.      Jordan   SC, Ammerman   N, Choi   J  et al.  Evaluation of clazakizumab (anti-interleukin-6) in patients with treatment-resistant chronic active antibody-mediated rejection of kidney allografts. Kidney Int Rep  2022;7:720–31. 10.1016/j.ekir.2022.01.1074 译文仅供病友参考

药物研发领域的“资产流转”再添新的经典案例。 9月9日，诺华宣布已与临床阶段的生物制药公司Tourmaline Bio达成一项收购协议，将以每股48美元的价格收购后者，总交易额约为14亿美元，预计在2025年第四季度完成。据悉，Tourmaline Bio唯一的核心资产Pacibekitug（TOUR006）是一款临床在研长效抗IL-6单抗，正在开发作为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的新治疗选择。 炎症是心血管疾病的主要驱动因素，但目前尚无广泛采用的抗炎疗法可用于降低心血管风险。而TOUR006靶向的IL-6是一种促进全身炎症的关键上游细胞因子，将解决未被满足的临床需求。诺华认为，TOUR006的Ⅱ期临床进展顺利，通过并购获得该Ⅲ期临床就绪资产，将补充其现有的心血管疾病产品组合。 值得一提的是，TOUR006最早由辉瑞研发（研发代号PF-04236921），后被视为超出需要的多余项目资产，被出售给Tourmaline Bio。然而，与辉瑞的研发思路相异，Tourmaline Bio使TOUR006走上了治疗炎症疾病的不同路径，最终被诺华收购。  强化心血管核心战略 Tourmaline Bio成立于2021年，其创始人兼CEO Sandeep Kulkarni曾任投资机构KVP Capital的董事总经理，亦曾担任Immunovant、Roivant等多家纳斯达克上市企业高管。2023年6月，Tourmaline Bio宣布与老牌细胞疗法上市公司Talaris Therapeutics达成合并协议，借壳登陆纳斯达克。 Tourmaline Bio目前唯一的管线便是诺华这次收购的核心目标TOUR006。TOUR006和BMS的O药皆由Medarex的转基因小鼠平台生成，最早由辉瑞进行开发，彼时的研发代号为PF-04236921。2010—2016年，辉瑞在克罗恩病、红斑狼疮和类风湿性关节炎患者中开展TOUR006的早期临床试验，这一开发重心与赛诺菲/再生元、罗氏等其他IL-6靶向药物开发商基本重合。 但罗氏的托珠单抗、赛诺菲/再生元的Sarilumab分别在2010年、2017年相继获得FDA批准，彼时尚处于早期临床的TOUR006并不具备明显的竞争优势，以至于被辉瑞一度视为超出需要的多余项目资产。2022年5月，瞄准机会的Tourmaline Bio与辉瑞达成协议，获得TOUR006的全球独家开发和商业化权利。 Tourmaline Bio认为，在炎症疾病和自免疾病中，IL-6通路抑制剂展现出令人信服的临床获益信号，但尚未得到充分开发。于是，Tourmaline Bio为TOUR006制定了多个方面的临床开发计划，包括动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、甲状腺眼病（TED）以及腹主动脉瘤（AAA）。 今年5月，Tourmaline Bio公布了TOUR006的Ⅱ期临床TRANQUILITY研究首批结果。该试验评估了高敏C反应蛋白（hs-crp）升高的患者每季度和每月皮下注射TOUR006，与心血管风险升高和慢性肾脏疾病（CKD）相关的生物标志物。 结果显示，最高剂量的TOUR006在90天内使患者的炎症指标高敏C反应蛋白（hs-CRP）水平降低了86%，而接受安慰剂治疗的受试者的hs-CRP水平仅降低了15%。该研究结果证明，TOUR006可大幅减少通常与心脏病相关的炎症程度，支持其在ASCVD和其他心血管疾病患者中开展后期试验。 押宝TOUR006的背后，是诺华对其心血管疾病管线战略布局的深思熟虑。心血管－肾脏－代谢管线对诺华的贡献仅次于肿瘤学，今年上半年为诺华创造了51.73亿美元收入，同比增长26%。其中，兼具降压和抗心力衰竭作用的重磅药物沙库巴曲缬沙坦（诺欣妥）仍是诺华的支柱产品，46.18亿美元销售额和同比22%的强劲增长令其继续霸榜诺华全球最畅销产品。 但诺欣妥正在迎来更多竞争对手。尽管诺欣妥在第十一批国采中因存在专利侵权高风险而被豁免纳入，但已有南京一心和、科伦药业两家国内企业的同品种药物突破专利壁垒上市。不仅如此，诺欣妥在美国市场的独占期也正在受到来自MSN制药、瑞迪博士等公司的多款仿制药挑战。 这笔收购是在诺华强化心血管核心治疗领域的战略背景下诞生的，其看中了TOUR006这款药物在解决心血管残余炎症风险这一巨大未满足医疗需求方面的独特价值。这是一个典型的“引进创新”策略，通过收购具有高度协同性和市场前景的晚期资产，来快速巩固和扩展自己在关键领域的领导地位。 同时，Tourmaline Bio也在探索TOUR006用于TED等其他适应症。诺华收购Tourmaline Bio后，可能也会评估这些机会，进一步挖掘该药物的价值。 疗效仍需明确证实 在全球慢性病发病率持续攀升的背景下，心血管系统用药作为预防和治疗心脏及血管相关疾病的关键药物类别，市场需求保持稳定增长。根据QYResearch调研数据，2024年全球心血管系统用药销售额已达988亿美元，预计2031年将增长至1298亿美元，展现出该领域的持续发展潜力。 截至目前，全球已有多款靶向IL-6或IL-6R的药物获批上市，包括罗氏的托珠单抗、赛诺菲/再生元的Sarilumab、强生的司妥昔单抗和罗氏/Chugai的萨特利珠单抗等，但仍未有产品拿下治疗心血管疾病的适应症。除了这次被诺华收购的TOUR006，诺和诺德的Ziltivekimab同样值得关注。 Ziltivekimab最初是由Corvidia Therapeutics研发的IL-6单抗药物，旨在通过抑制IL6降低全身炎症。凭借延长半衰期的技术，Ziltivekimab为每月皮下注射一次。2020年6月，诺和诺德宣布收购Corvidia Therapeutics，将Ziltivekimab收入囊中。根据协议，诺和诺德将支付给Corvidia Therapeutics7.25亿美元前期付款，总交易额最高可达到21亿美元。  Ⅱ期研究数据显示，与安慰剂相比，Ziltivekimab可使hs-CRP水平降低约90%。目前，Ziltivekimab在研适应症为ASCVD伴CKD、急性心肌梗死（AMI）和心力衰竭（HFpEF），相关试验均已推进至Ⅲ期临床。 不仅如此，CSL Behring申报的clazakizumab也在2024年于国内获批临床，拟开发用于降低接受维持性透析的成人患者的心血管死亡和心肌梗死风险，这些患者具有系统性炎症证据并且患有动脉粥样硬化性心血管疾病或糖尿病。公开资料显示，clazakizumab是一种靶向IL-6配体的单抗，其治疗慢性活动性抗体介导的排斥反应（AMR）的适应症开发在国际范围内处于Ⅲ期临床阶段。 抗IL-6单抗在心血管疾病领域的研发特别是针对ASCVD，是当前的热门方向。这背后的核心思路为：炎症是心血管疾病的一个重要独立风险因素，仅仅控制胆固醇等传统因素可能还不够。 虽然前景可观，但抗IL-6单抗在心血管领域的开发也面临多个关键挑战，例如疗效还需明确证实，Ⅱ期研究主要观察的是hs-CRP等生物标志物的改善。然而，药品监管机构批准药物用于心血管领域，通常需要大规模Ⅲ期研究证实，其能显著降低主要不良心血管事件（MACE），如心脏病发作、卒中或心血管死亡的发生率，这是抗IL-6药物需要最终跨越的“金标准”。 此外，IL-6通路在免疫防御中也有作用，长期抑制IL-6可能需要密切关注感染风险，如严重感染、机会性感染等，以及对血脂水平和肝功能的潜在影响。目前，相关在研的Ⅱ期数据表明安全性尚可，但大规模长期试验的数据至关重要。 尽管诺和诺德的Ziltivekimab和诺华刚刚收购的TOUR006处于领先地位，但Ⅲ期临床的结果才是真正的“试金石”。未来几年，随着这些大型临床试验数据的读出，业界将更清楚地了解这类药物在心血管疾病防控中的确切价值。如果成功，这不仅是新药的诞生，更意味着心血管疾病治疗理念的一次重要演进。 编辑：范晓艳 版式编辑：于成林 审校：马飞、张松 创新药“狂飙”与CXO“转型”，BD潮涌下的产业变局与新机 第十一批国采允许复活，报价跟进最高有效申报价 1.55亿底价转让！"国药系"连续7次出手，边买边卖意欲何为？ www.yyjjb.com.cn 洞悉行业趋势 长按关注医药经济报 《中国处方药》 学术公众号 聚焦药学学术和循证研究 长按关注中国处方药 《医药经济报》 终端公众号 记录药品终端产经大事件 长按关注21世纪药店