Clazakizumab

近日，心血管领域两项备受关注的药物试验——针对IL-6抗体的ZEUS试验和针对Lp(a)降低的HORIZON试验——都收获了出人意料的阴性结果，两项试验均未能减少心脏事件。 对于此现象，曾长期担任克利夫兰医学中心（Cleveland Clinic）心血管科主任，现任斯克里普斯研究转化研究所的创始人兼主任的Eric Topol（埃里克·托波尔）分析指出其原因在于这两个试验依赖了替代血液标志物（IL-6、hs-CRP、Lp(a)），而这些标志物并不能准确反映冠状动脉的实际炎症状态。 分析非常详细而深刻，分享阅读。 冠状动脉炎症争议 两项基于替代指标的大型临床试验何以失败 Eric Topol 2026年9月5日 为何一项检验抗炎药物的大型临床试验未能降低心脏事件风险？ 为何另一项以降低 Lp(a) 为核心的关键试验亦未能减少心脏事件？ 部分原因在于对替代终点的依赖，例如白介素-6（IL-6）或脂蛋白(a)[Lp(a)]血液水平升高。此类指标通常被视为冠状动脉事件风险升高的可靠反映，但事实未必如此。 一、背景     近数周来，冠状动脉再度成为心血管医学关注的焦点。上周末于慕尼黑举行的欧洲心脏病学会（ESC）年会上报告、并同步发表于《新英格兰医学杂志》的一项前瞻性研究，纳入超过 16,000 名 18 至 70 岁人群，发现 57% 的受试者存在“沉默性动脉粥样硬化”（即无临床症状），其中不少人在 18 至 29 岁的低龄阶段即已出现。既往研究提示，年轻成人中的实际患病率可能更高。上周《美国医学会杂志》刊载的一项研究通过 CT 扫描评估冠状动脉钙化评分，对其相较于临床标准的总体效用提出质疑，并建议选择性应用。上述两项新研究均强调，冠状动脉粥样硬化的发病率甚高，且常不伴症状。尤其需要区分的是：冠状动脉粥样硬化本身极为常见，但导致心肌梗死或不稳定型心绞痛的斑块破裂则相对少见（美国数据约为 50:1）。其原因为何？ 估计美国冠状动脉粥样硬化患者人数与发生心肌梗死（心脏病发作）人数对比，并附动脉横截面示意图，显示斑块积聚与因炎症导致的破裂。     数十年来，Russell Ross 等人的开创性研究已使学界认识到，炎症在其中发挥核心作用。他们借助组织病理学研究，追溯了冠状动脉粥样硬化的发生与演变过程。由下图各层面自上而下观之：早期阶段以白细胞迁移和黏附为关键；继而出现 T 细胞活化；随后为巨噬细胞积聚；最终在底层导致斑块破裂。正是后一事件导致心肌梗死。其发生并不必然依赖斑块的大量积聚，而可见于炎症明显但动脉粥样硬化负荷并不严重的动脉。     然而，此类研究均以动脉病理学为基础，而动脉组织仅在尸检或手术时方可获得。因此，长期以来缺乏直接评估冠状动脉炎症过程的手段。高风险破裂斑块虽非同一概念，但可通过动脉内导管及冠状动脉内成像工具加以评估。由于缺乏判断冠状动脉炎症的非侵入性方法，临床只能依赖血液生物标志物，例如高敏 C 反应蛋白（hs-CRP）和白介素-6（IL-6）。已有 5 项随机试验在心脏病患者且 hs-CRP 升高的人群中使用秋水仙碱，汇总结果显示，心肌梗死风险降低 25%，卒中风险降低 46%。另有一项大型试验，在超过 10,000 名心脏病且 hs-CRP 升高的参与者中，比较一种白介素-1β 抗体与安慰剂。该抗体两个较高剂量组使主要终点（心肌梗死、卒中或心血管死亡）降低约 15%。然而，此类生物标志物以非特异性著称，体内任何类型的炎症均可使其升高。关节炎症或普通感冒即可导致其上升。此外，秋水仙碱与该抗体两种干预的疗效幅度均被认为有限，且需权衡明显不良反应，例如白介素-1β 抗体可增加严重感染。     至 2025 年，这些发现连同关于易损斑块与易损患者的新认识，促使美国心脏病学会及《柳叶刀》委员会提出新的目标：靶向冠状动脉炎症并早期检测动脉粥样斑块。     “当前正值制定相关策略的成熟时机：应提高医生对炎症在心血管疾病中关键作用的认识，并通过传播与实施研究，加速基于证据、指南导向的抗炎治疗之采纳。” 二、ZEUS 试验     尽管尚未正式发表，ZEUS 试验的申办方诺和诺德于 7 月底以新闻稿形式公布结果。该试验纳入超过 6,300 名参与者，评估 IL-6 抗体 ziltivekimab 与安慰剂对照。入选标准为：动脉粥样硬化性血管病合并慢性肾病，且 hs-CRP ≥ 2 mg/L。该药每月 15 mg，可显著降低 IL-6 与 hs-CRP 水平，但未能减少心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。这引发媒体关注，例如《纽约时报》称其为“令人震惊的失败”，并质疑“炎症是否真的导致心脏病”。     附带提及，上周末慕尼黑 ESC 会议上，还报告了另一项 IL-6 单克隆抗体（pacibekitug）试验。该试验显示 IL-6 水平呈剂量依赖性下降，但样本量小得多，且未报告临床结局。上述仅为众多 IL-6 抗体中的两个，其他还包括 clazakizumab、olokizumab、siltuximab、sirukumab；IL-6 受体阻断剂包括 tocilizumab、sarilumab、satralizumab、vobarilizumab；以及新型阻断剂，如 IL-6 陷阱或与一种对抗 IL-6 的药物组合的阻断剂。由此可见，生物制药界在这一特定抗炎靶点上投入巨大，利益攸关。 三、ZEUS 为何失败？     可能存在多种解释，但将失败归因于“炎症假说本身有误”显然失之偏颇。Marios Georgakis 就此撰写了一篇出色论文，对失败原因进行了鉴别诊断，包括：IL-6 作为靶点本身存在问题；IL-6 受体或许是更佳靶点；或研究人群选择有误——尤其是纳入了慢性肾病患者，而此类患者已知可出现 hs-CRP、IL-6 及其他炎症相关生物标志物升高。     由此引出笔者认为 ZEUS 未能显示临床获益的原因，部分与纳入慢性肾病患者有关。问题在于，hs-CRP 和 IL-6 升高属高度非特异性标志物，未必提示冠状动脉炎症。ZEUS 未对任何患者评估冠状动脉炎症，而这一评估现已可行，实为重大疏漏——本可能纳入真正可能获益的受试者。进一步稀释潜在获益的原因，还在于纳入了慢性肾病（且无既往心脏病）患者，而此类患者已知存在与冠状动脉疾病无关的异常炎症生物标志物。 四、冠状动脉炎症的非侵入性评估     通过 AI 分析心外膜（冠状动脉周围组织）脂肪，可量化三支冠状动脉各自的炎症水平，即脂肪衰减指数（FAI）。牛津大学研究团队在 40,000 例连续患者的 CT 血管造影中对此加以验证，并结合长期临床随访与尸检动脉组织学相关性。     如图所示，炎症被证明极为重要，且独立于阻塞。在 10 年随访中，单支冠状动脉存在炎症即可预测心脏死亡，风险比达 13 倍；如此高的风险比在生物标志物中几乎前所未见。若三支动脉均发炎，风险比更不低于约 30 倍。     牛津大学衍生公司 Caristo Diagnostics 于 2026 年 7 月 29 日获得 FDA 授权——“首个也是唯一获授权从常规冠状动脉 CT 血管造影中量化冠状动脉炎症的技术”。这有别于其他仅评估斑块或生理学、而不评估炎症的技术。     牛津团队拥有丰富数据，可回答如下问题：hs-CRP 水平是否与冠状动脉炎症相关？     答案是否定的。正如 2025 年马德里 ESC 会议所展示，FAI 评分与 hs-CRP 相关性甚弱，r = 0.2。我们并不知晓 ZEUS 受试者是否存在冠状动脉炎症，尽管有证据表明其存在全身性炎症——循环血液中 IL-6 与 hs-CRP 升高。此外，尽管 IL-6 阻断剂如预期显著降低 IL-6 水平，但这并不能证明其与冠状动脉炎症减少相关。     慕尼黑 ESC 会议上，一项正在进行的前沿试验进一步强化了这一关键点。该试验评估一种单克隆抗体（orticumab）对比氧化 LDL 胆固醇，并在入组及药物治疗前通过 CT 血管造影评估冠状动脉炎症。在 512 名筛查受试者中，hs-CRP 正常（0.8 mg/L），但 63% 的人在一支或多支冠状动脉中 FAI 评分达到或超过 50%。换言之，若要检验某种药物能否减少冠状动脉炎症，首先必须确认冠状动脉中是否存在炎症。使用 hs-CRP 或 IL-6 并非充分的替代标志物。 五、HORIZON 试验     已知至少 20% 的人群存在 Lp(a) 升高。此为一种遗传特征，基本不受生活方式因素显著影响。高 Lp(a) 水平与冠状动脉疾病、心肌梗死、卒中及外周血管疾病风险增加无可争辩地相关。本周一项采用遗传分析与孟德尔随机化的新研究显示，在具有上述脂蛋白升高基因组风险的人群中，联合降低 LDL 与 Lp(a) 与结局改善相关。     Lp(a) 升高如何加速动脉粥样硬化？它是一种含载脂蛋白 B（apoB）的颗粒，可驻留于动脉壁，并携带氧化磷脂（OxPL），后者具有高度促炎性，远强于 LDL 胆固醇。其结构类似纤溶酶原，这或可部分解释其增加凝血倾向的原因。Lp(a) 血液检测无法提供关于 OxPL 的任何信息。 脂蛋白(a)——Lp(a) 示意图，其氧化磷脂（OxPL）以红/橙色显示，这是其促炎作用的关键。Lp(a) 血液水平无法提供关于 OxPL 水平——真正罪魁祸首——的任何信息。     数十年来，学界虽知此风险，却无已知治疗方法。临床所能做者，仅为积极降低 LDL 胆固醇，并考虑以低剂量阿司匹林进行抗血小板治疗。此后，终于出现多种能够显著且安全降低 Lp(a) 的药物，并在 2 期试验中得到证实。但其能否改善临床结局？     首个 Lp(a) 降低的结局试验采用反义寡核苷酸 pelacarsen，同样仅以新闻稿形式公布。该试验为经典随机、双盲、多国研究，纳入超过 8,300 名受试者、900 余个中心，于 2019 年开始入组，一直处于所有 Lp(a) 试验的领先地位。附带提及，新闻稿于周五晚间发布，而非在不到一周前的慕尼黑 ESC 会议期间发布，此点颇值得玩味，但也可能仅系数据准备就绪的时间巧合。我们尚缺失许多细节，包括受试者人口学特征、LDL 胆固醇治疗情况，遑论亚组结果（如 Lp(a) 降低幅度最大或临床风险最高者）及其他诸多内容。     那么，其失败原因何在？可能存在多种解释，例如按临床标准受试者风险较低，或已接受最大程度药物治疗。笔者认为尤为可能的一点是：Lp(a) 作为标志物缺乏特异性。与 IL-6 或 hs-CRP 可在血液中升高却不表示动脉炎症不同，Lp(a) 已知在氧化磷脂（OxPL）水平较高时最具促炎性，而临床（或临床试验中）并不检测 OxPL。因此，部分高 Lp(a) 者并无动脉炎症，另一些人则有。且此并非二元状态，而是一个连续谱。类似地，烟酸及其他升高 HDL 药物的临床试验亦使我们认识到这一点。低 HDL 血液水平与心血管风险增加相关性良好，但升高 HDL 并未影响临床结局。随后我们意识到，HDL 水平更为复杂，功能各异，甚至极高的 HDL 水平亦与风险增加相关。问题在于，默认采用某一脂质指标，却未按其实际致病性加以细分。正如 Lp(a) 的 OxPL 货物一样。     此外尚有其他可能解释。HORIZON 所用药物为反义寡核苷酸（ASO），效力不如其他一些药物；且与 siRNA（小干扰 RNA 药物）不同，其半衰期更短，必须更频繁给药。HORIZON 中 Lp(a) 升高的入选标准有所降低，但须注意单位差异：nmol/L——纳摩尔/升，为颗粒浓度（所有其他项目及当前首选实验室读数）；传统指标 mg/dL——毫克/分升，为质量浓度，如今许多实验室已不再使用。HORIZON 试验以 mg/dL 计的 Lp(a) 入选标准大约相当于 150 nmol/L。        因此，尚需观察其他项目是否会提供不同的结局结果。这将有助于剖析上述不确定性，涉及药物效力、入选标准及药物类型/给药方式。我们仍将在一段时间内处于悬而未决状态，因为下一个试验 olparisan 预计至 2028 年才完成；其他试验则在 2029 至 2031 年之间。由此可见，诺华作为 pelacarsen 领跑者领先之远。 六、结论     我们不能依赖替代血液标志物来指导心血管临床结局试验。过去数十年，升高 HDL 或降低甘油三酯的干预措施已多次印证这一点。从血液检测指标到减少心肌梗死和卒中，并不像降低 LDL 胆固醇那样通常奏效。     “炎症假说”并非假说。其已被多种方法、病理学与临床研究严格证明，是动脉粥样硬化性冠状动脉疾病及其导致心肌梗死与临床事件倾向的关键组成部分。尚未充分确立者，是一种安全有效的减少动脉炎症的干预措施。依赖循环血液生物标志物无法确立这一点，因其显然与冠状动脉内实际发生的情况相脱节。尽管已有大量血脂血液检测[LDL、ApoB、HDL、Lp(a)]，却没有任何冠状动脉炎症的替代血液标志物。Lp(a) 指标尤为复杂，因其未触及实际的促炎与致病潜力。还应补充，许多患者血脂完全正常，却存在冠状动脉炎症并发生心肌梗死。过度强调异常血脂为唯一罪魁祸首，将漏掉这一高危亚群。     所幸，我们确有一种非侵入性方法，可借 AI 识别并量化冠状动脉炎症。已知钙化（CAC）评分为零的动脉亦可能高度发炎，而高 CAC 评分并不一定意味着心血管事件高风险。多年来，转诊至笔者处的高 CAC 评分、无症状、并经 CT 或冠状动脉造影证明无显著冠状动脉阻塞性疾病的患者，累计已达数百人。     尽管笔者一向反对使用钙化评分，却非常支持在特定患者有指征时使用冠状动脉 CT 血管造影；这种情况很可能即将改变。过去仅能提供钙化数据的 CT，在许多患者中并不能反映阻塞性疾病；不久将可通过 AI 解读冠状动脉炎症的存在与严重程度。未来抗炎药物候选试验将能够采用低成本胸部 CT，并纳入真正具有冠状动脉炎症证据的受试者。这具有令人振奋的潜力，有助于催化安全强效药物的寻找。在正确试验完成之前——即纳入心脏病患者而非肾病患者，并确认存在真正的冠状动脉炎症——否定如此令人信服的证据体系将是误导。     最后，若存在高 Lp(a)，例如 >175 nmol/L，应如何处理？应利用所有已知的风险降低因素，如饮食、运动等生活方式干预，以及降低 LDL、apoB 的药物治疗，同时控制血压。1995 年一项《美国医学会杂志》研究提示，优化 LDL 胆固醇降低可抵消 Lp(a) 升高的风险。     这些措施能否降低个体风险？由于尚需很长时间才能得知其他在研 Lp(a) 药物的结果，或许当平扫 CT FAI 或 OxPL 血液检测广泛可用时（且成本极低），了解冠状动脉炎症将变得有所助益。 原文链接： https://erictopol.substack.com/p/the-coronary-artery-inflammation?utm_campaign=post-expanded-share&utm_medium=web

CEREBRIUM · 全文精译 冠状动脉炎症之争 原文：Eric Topol, Ground Truths, 2026-09-05 一些背景 冠状动脉最近几周处于舞台中央。上周末在慕尼黑欧洲心脏病学会（ESC）年会上公布、并同步发表于《新英格兰医学杂志》的一项前瞻性研究纳入超过 16,000 名 18-70 岁人群，发现 57% 存在"无症状性（silent）粥样硬化"，许多人在 18-29 岁就已出现：男性 8.7%，女性 6.7%。此前研究提示年轻人的患病率还要高得多（用血管内超声测量约为 4-5 倍）。上周《美国医学会杂志》（JAMA）一项关于 CT 冠脉钙化积分的评估质疑了其相对于临床标准的总体效用，建议选择性使用。这两项新研究都凸显了一个事实：冠脉粥样硬化——满载胆固醇的斑块——发病率很高，且不伴症状。一个重要的区分是：冠脉粥样硬化本身极其常见，但斑块破裂导致心肌梗死（MI, myocardial infarction）或不稳定型心绞痛却相对少见（美国数据估计，患冠脉粥样硬化的人数与发生心梗的人数之比约为 50:1，见下图）。为什么？ 图1：美国冠脉粥样硬化人群 vs 发生心梗人数的估算对比，附动脉横截面示意：斑块堆积 vs 炎症导致的破裂 数十年前，Russell Ross 等人通过艰苦的组织病理学研究追踪冠脉粥样硬化的起源与演变，我们由此得知炎症在其中扮演核心角色。下图(图2)自上而下：早期是白细胞的迁移与黏附，其后是 T 细胞活化，再到巨噬细胞聚集，最终是底部的斑块破裂。正是最后这个事件导致心梗。它并不需要斑块的显著堆积（所谓"临界狭窄"，口语叫"堵塞"），而可以发生在粥样硬化负荷不重、但存在炎症的动脉中。 图2：粥样硬化演变的组织病理学分期 但这些研究基于动脉病理，而动脉组织只能在尸检或手术时获得。因此我们一直没有直接观察冠脉炎症过程的手段。易破裂的高危斑块不完全等同于炎症，但可以通过导管置入动脉腔内的影像学工具（血管内超声 IVUS 或光学相干断层成像 OCT）评估。由于缺乏无创的冠脉炎症检测方法，我们只能退而求其次，使用血液生物标志物，如 hs-CRP 和 IL-6。我在此前的 Ground Truths 中回顾过：在患有心脏病且 hs-CRP 升高的人群中，5 项秋水仙碱随机试验的合并分析显示，心梗风险降低约 25%，卒中降低约 46%。还有一项大型试验：抗 IL-1β 抗体（对照安慰剂）在超过 10,000 名患心脏病且 hs-CRP 升高的受试者中，两个较高剂量组使心梗、卒中或心血管死亡的主要终点降低约 15%。但这些生物标志物具有明显的非特异性——身体任何部位的炎症都可能使其升高，例如关节炎或普通感冒。此外，这两种干预（秋水仙碱和该抗体）的疗效幅度有限，且需要权衡显著副作用——如抗 IL-1β 抗体会增加严重感染风险。 不过，在 2025 年这些发现连同关于易损斑块与患者的新认识（见《The Big Shift to Inflammation》），促使美国心脏病学会（ACC，引文见下）和《柳叶刀》委员会报告提出了以冠脉炎症为治疗靶点、早期检出粥样斑块的新目标： "时机也已成熟，应制定策略提高医生对炎症在心血管疾病中关键作用的认识，并通过传播与实施研究，加速循证、指南指导的抗炎治疗落地。" ZEUS 登场 这项试验尚未正式发表，申办方诺和诺德（Novo Nordisk）于 7 月底通过新闻稿公布了结果：ziltivekimab（一种 IL-6 抗体）对照安慰剂，受试者超过 6,300 人。入选标准是同时患有动脉粥样硬化性血管疾病和慢性肾脏病（CKD, chronic kidney disease），且 hs-CRP ≥2 mg/L。药物每月 15 mg，显著降低了 IL-6 和 hs-CRP 水平，但心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中没有减少。这引来了《纽约时报》等媒体的报道，称其为"令人震惊的失败"，并质疑"炎症是否真的是心脏病的病因"。 图3：NYT 报道标题截图 顺带一提，在慕尼黑 ESC 年会上，另一种 IL-6 单克隆抗体（pacibekitug）的试验也做了报告：IL-6 水平呈剂量依赖性下降，但规模小得多，且未报告临床结局。而这只是一个庞大 IL-6 抗体家族中的两个——其余还包括 clazakizumab、olokizumab、siltuximab、sirukumab；IL-6 受体阻断剂如 tocilizumab、sarilumab、satralizumab、vobarilizumab；以及新型阻断方式如 IL-6 陷阱分子或联合阻断策略。对这个抗炎靶点押注的生物医药界，赌注很大。 ZEUS 为何失败？ 可能性有很多，但"炎症假说本身有问题"这个解释跑偏了。Marios Georgakis 写了一篇出色的文章，为这次失败列出了鉴别诊断：IL-6 这个靶点本身的问题、IL-6 受体可能是更好的靶点、或者研究人群选错了——特别是纳入了慢性肾脏病患者，这个人群众所周知会升高 hs-CRP、IL-6 及其他炎症标志物。9 月 9 日上午 9 点（太平洋时间）我将与 Georgakis 教授就这个话题以及 Lp(a) 试验结果做一场直播对谈，欢迎参加。 这就引出了我认为 ZEUS 未能显示临床获益的原因，部分正与慢性肾脏病的入选有关。问题在于，hs-CRP 和 IL-6 升高这两个高度非特异的指标，并不意味着冠状动脉内存在炎症。ZEUS 没有任何一名受试者接受过冠脉炎症评估，而这在今天是做得到的；未能筛选出真正可能获益的受试者，是一个重大疏漏。纳入慢性肾脏病患者（且无心脏病史）进一步稀释了潜在获益——这个人群的炎症标志物异常是出了名的与冠脉疾病无关。 冠脉炎症的无创评估 正如我在《The Big Shift in Cardiology to Atheroma and Inflammation》中所写，我们可以用冠状动脉周围脂肪（perivascular adipose tissue，PVAT）的 AI 分析，为三支冠状动脉分别量化炎症水平。牛津大学团队已在 40,000 例连续患者的 CT 血管造影中验证了这一点，既有长期临床随访，又有尸检动脉的组织学对照。回到本文顶部那张图：FAI 是脂肪衰减指数，即基于 AI 的冠脉炎症量化指标；下图展示了它在一支无明显阻塞（但高度炎症）的右冠状动脉上的样子（红色和蓝色代表炎症加重）。 图4：RCA 的 FAI 评分图像 事实证明，炎症的重要性极高，而且独立于阻塞性狭窄程度，见下图。我们几乎见不到任何标志物能达到 13 倍的风险比——单支冠状动脉存在炎症，预测 10 年心源性死亡的风险比约为 13；三支全部炎症时，约达 30。 图5：炎症血管数量与心源性死亡风险的关系 牛津团队孵化了一家公司 Caristo Diagnostics，已于 2026 年 7 月 29 日获得 FDA 授权——"首个且唯一获准从常规冠脉 CT 血管造影中量化冠脉炎症的技术"。它不同于其他仅评估斑块或冠脉生理学指标、而不评估炎症的技术平台（见下表）。 表1：各家冠脉 CT AI 分析公司能力对比 需要说明：我与这家公司没有任何经济利益关系。我对这项新兴能力关注已久，过去两年一直在写它。现在它的意义更加凸显。牛津团队手握丰富的数据，可以回答这个问题：hs-CRP 水平与冠脉炎症相关吗？ 答案是否定的。在 2025 年马德里 ESC 年会上公布的数据显示，FAI 评分与 hs-CRP 的相关性很差，r = 0.2。我们无从知晓 ZEUS 的受试者是否存在冠脉炎症——尽管循环血液中 IL-6 和 hs-CRP 的升高提示存在系统性炎症。再者，IL-6 阻断剂如预期显著降低了 IL-6 水平，但这并不能证明它降低了任何冠脉炎症。 在慕尼黑 ESC 年会上，一项针对氧化 LDL 胆固醇的单克隆抗体（orticumab）的前沿在研试验强化了这个要点：该试验在入组和给药前就用 CT 血管造影评估了冠脉炎症。在 512 名筛查者中，hs-CRP 正常（0.8 mg/L），但 63% 的人至少一支冠状动脉的 FAI 评分≥50%。换一种说法：如果你想测试一种药是否减轻冠脉炎症，你得先知道冠状动脉里有没有炎症！hs-CRP 或 IL-6 不是合格的替代标志物。 特别值得注意的是，FAI 此前一直需要冠脉 CT 血管造影——静脉注射造影剂、更多辐射、更高费用，然后才能做 AI 评分。上个月，牛津团队用超过 19,000 名患者、6.8 年随访的数据证明：平扫胸部 CT 获得的 FAI 显示出相近的预后区分能力。增强与平扫的 FAI 结果高度一致（见下图），后续主要心血管事件的风险也高度一致。 图6：增强 CT 与平扫 CT 的 FAI 一致性 这使得用低成本胸部 CT 评估和量化冠脉炎症成为一条非常现实的路径。 HORIZON 登场 我们早就知道，至少 20% 的人 Lp(a) 升高，这是一种基本不受生活方式影响的遗传性状。Lp(a) 升高与冠心病、心梗、卒中和外周血管疾病风险增加的关联无可辩驳。就在本周，一项采用孟德尔随机化（Mendelian randomization）遗传分析的新研究显示：在有这两种脂蛋白升高基因风险的人群中，LDL 与 Lp(a) 的联合降低与结局改善相关。 Lp(a) 升高如何加速粥样硬化？它是一种含载脂蛋白B（apoB, apolipoprotein B）的颗粒，在动脉壁内驻留，并携带高度促炎的氧化磷脂（OxPL, oxidized phospholipids）货物（见下图），其促炎能力远超 LDL 胆固醇。它的结构与纤溶酶原相似，这或许部分解释了它为何也增加血栓倾向。而血液中的 Lp(a) 测量值不提供任何关于 OxPL 的信息。 图7：apo(a) 结构示意——红/橙色为 OxPL 货物。血液 Lp(a) 水平无法反映 OxPL 这个"元凶" 几十年来我们知道这个风险，却没有已知的治疗手段。能做的只有积极降低 LDL 胆固醇，并考虑低剂量阿司匹林抗血小板治疗。然后，终于出现了能显著且安全降低 Lp(a) 的各类药物，II 期试验已证实。但它们能降低事件吗？ Lp(a) 降低的第一项结局试验使用反义寡核苷酸（ASO, antisense oligonucleotide）pelacarsen，同样仅以新闻稿形式公布。这是一项经典的随机、双盲、多国试验，超过 8,300 名受试者、900 多个中心，2019 年启动入组，一直是所有 Lp(a) 试验的领跑者。插一句：新闻稿选在周五晚上发布、而不是一周前的慕尼黑 ESC 期间，颇耐人寻味——但也可能只是数据准备好的时间点使然。我们缺失大量细节：受试者的人口学特征、LDL 控制水平，更不用说亚组结果（如 Lp(a) 降幅最大者或临床风险最高者），等等。 那么它为什么失败？可能的解释有很多，比如按临床标准入组的人群风险偏低，或已经接受了最大强度的药物治疗。我认为可能性较高的一条是：Lp(a) 作为标志物是非特异的。IL-6 或 hs-CRP 可以在血液中升得很高，却不一定代表动脉存在炎症；同样，Lp(a) 只有在其携带的氧化磷脂（OxPL，即它的货物）水平较高时才表现出最强的促炎作用，而 OxPL 在临床（以及这些临床试验中）并不测量。所以有些 Lp(a) 高的人并没有动脉炎症，另一些则有。而且这不是二元的，是一个连续谱。与之平行的是，我们在烟酸等升高 HDL 的临床试验中学到过同样的教训：HDL 低与心血管风险升高相关良好，但升高它并不改变临床结局。后来我们认识到 HDL 水平远比想象中复杂、功能各异，甚至极高的 HDL 水平也与风险增加相关。问题的根源在于：我们默认使用一个脂质指标，却没有按它的真实致病性（pathogenicity）去拆解——就像 Lp(a) 的 OxPL 货物。 还有其他可能的解释。HORIZON 用的是反义寡核苷酸，效力不及其他一些在研药物（见下表），也不像小干扰RNA（siRNA, small interfering RNA）类药物；它半衰期更短，需要更频繁给药。HORIZON 的 Lp(a) 升高入选标准相对放宽了，但要注意单位差异：nmol/L——纳摩尔每升的颗粒浓度，是目前更推荐的单位（其他在研项目均采用）；传统的 mg/dL——毫克每分升的质量浓度，在许多实验室中已不再是首选。HORIZON 按 mg/dL 设定的入组门槛约相当于 150 nmol/L。 所以，我们必须等其他项目给出各自的结局结果，才能拆解这些不确定性——效力、入组标准、药物类型与给药方案。我们还需要等待相当长一段时间：下一项试验（olpasiran）预计 2028 年才完成，其余在 2029-2031 年之间。这也说明 Novartis 作为 pelacarsen 领跑者领先了多远。 表2：各 Lp(a) 在研项目对比 要点 我们不能指望血液替代标志物来指引心血管结局试验的结果。过去几十年我们已多次领教：升高 HDL 或降低甘油三酯的干预皆是如此。从一次血液化验到减少心梗和卒中，这条转化之路并不像降低 LDL 胆固醇那样简单直接。 "炎症假说"不是假说。它已被病理学、临床研究等多种手段严格证明，是粥样硬化性冠状动脉疾病及其导致心梗和临床事件倾向的关键组成部分。尚未被充分确立的，是一种能减轻动脉炎症的安全而强效的干预手段。而这不可能通过依赖循环血液标志物来确立——它们显然与冠状动脉里实际发生的事情相脱节。血脂相关的血液检测较为丰富（LDL、apoB、HDL、Lp(a)），但我们没有任何冠脉炎症的血液替代标志物。Lp(a) 这个指标尤其复杂，因为单纯的 Lp(a) 水平无法反映其真正的促炎和致病潜能。我还应补充：许多患者血脂完全正常，却存在冠脉炎症并发生心梗。我们不恰当地把异常血脂当作唯一元凶，遗漏了这部分处于风险中的人群。 幸运的是，目前已有一种基于 AI 的无创方法，可以识别并量化冠脉炎症。我们知道钙化积分（CAC, coronary artery calcium）为零的动脉可以有高度炎症，而高 CAC 积分未必意味着心血管事件高风险。这些年来，因 CAC 积分高而转诊给我、却毫无症状、并经 CT 或冠脉造影证实没有明显冠脉阻塞性疾病的患者，累计已有数百人。 虽然我此前一直反对使用钙化积分、同时在有指征的特定患者中非常支持冠脉 CT 血管造影，但这种情况可能改变。只能提供钙化数据——而钙化在许多患者身上并不反映阻塞性疾病——的 CT，很快就能通过 AI 解读冠脉炎症的有无与严重程度。未来抗炎候选药物的试验将能够用一次低成本胸部 CT，入组真正有冠脉炎症证据的受试者。这有望为寻找安全而强效的抗炎药注入催化剂。在正确的试验完成之前——入组患心脏病（而非肾脏病）、有真正（bona fide）冠脉炎症的患者——就去否定如此有分量的一整套证据，是不明智的。 最后，如果你的 Lp(a) 很高（比如 >175 nmol/L），该怎么办？动用我们已知的一切降险手段：饮食、运动等生活方式，加上药物降低 LDL、apoB，并控制血压。1995 年一项 JAMA 研究提示，将 LDL-C 降至理想水平，可能抵消 Lp(a) 升高带来的风险。 这些措施是否在降低某个人的风险？鉴于其他在研 Lp(a) 药物的等待时间很长，也许当平扫 CT 的 FAI 或 OxPL 血液检测普及开来（前提是成本足够低）时，了解冠脉炎症状况会派上用场。 附注（原文）：本文由作者本人撰写，未使用任何 AI。作者与本文内容无利益冲突，与 Caristo Diagnostics 无任何关系。 译者注 · FAI 阈值：原文为 "at or above 50%"。鉴于 FAI 常以百分位表达，是否指第 50 百分位仍需以原始资料确认；本文暂按原文译为 "≥50%"· ZEUS 试验：ziltivekimab 的 III 期结局试验（NCT05021835），2026 年 7 月末以新闻稿宣布未达到主要终点· 文中"IL-1β 抗体大型试验"指 CANTOS（canakinumab，NEJM 2017），原文未点名· "两项新研究"分别为 NEJM 2026（NEJMoa2609059，16,000 人冠脉 CTA 筛查）与 JAMA 2026（CAC 积分效用质疑）· Marios Georgakis：从事卒中与心脑血管疾病 IL-6 信号研究的临床科学家；原文未列出其文章的具体文献信息 参考链接（原文所引） CEREBRIUM 仅供学术交流，不构成个体化治疗建议