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编辑：子非鱼 3月7日，四川省医保局连发两则公告，均是关于该省即将开展由四川牵头的西部省际带量联动采购，分别是氯化钠等大容量注射液（四川、贵州、云南、西藏、青海五省（区、市））、以及环磷腺苷葡胺等66个化学药品（四川、重庆、贵州、云南、西藏、青海六省区市）。 大容量注射液主要是0.9%氯化钠注射液，包括玻璃瓶、塑料瓶单/双阀、非直立软袋单/双阀、直立软袋单阀等6种包材，容量从50ml、100ml、250ml、500ml不等。 氯化钠大容量注射液带量联动范围包括四川、贵州、云南、西藏、青海五省（区、市）。 66个化学药带量联动，产品包括环磷腺苷注射剂、曲克芦丁注射剂、"复方二氯醋酸二异丙胺(二氯醋酸二异丙胺葡萄糖酸钠）注射剂、七叶皂苷注射剂等49个注射剂，以及17个口服常释剂型、外用片剂，包括复方利血平口服常释剂型、高锰酸钾外用片剂、格列齐特口服常释剂型、枸地氯雷他定口服常释剂型等。 整体范围包括四川、重庆、贵州、云南、西藏、青海六省区市，但各个品种涉及的范围不尽一致。 本次66个化学药带量联动采购品种明细、竞价分组及 2024 年历史采购量信息见下表。对纳入带量联动目录的药品按目录序号区分竞价组，同目录序号通过一致性评价（含原研和参比制剂）的药品为A 组，未通过一致性评价的药品为 B 组，质量层次以相应批件或可在国家药品监督管理局药品审评中心《化学药品目录集》中查询到相应结果为准。 所有获得入围资格的产品，申报价格≤同竞价组获得入围资格有外省中选价格的所有企业外省最低中选价×1.8 倍，获得拟中选资格。 入围规则如下截图显示： 关注公众号，获取可靠、专业的资讯和分析内容

本文将近期药物研发新兴靶标进行汇总，涵盖肿瘤、神经精神、炎症性疾病等领域，这些靶标一般是近期报道的具有一定治疗潜力的新型靶标，以期为科研人员提供参考。 新型靶标的发现是药物研发的关键。本文就近期在国际知名期刊报道的新型药物靶标的研发进展进行汇总（表1），并参考数据库对不同靶标的候选药物研发进展进行阐述。 表1：近期报道的新型药物靶标列举 01 Pelo 近期，在Nature上发表了题为“SKI complex loss renders 9p21.3-deleted or MSI-H cancers dependent on PELO”的文章（Ref 1），发现大约5%的成人癌症严重依赖一种名为PELO的基因存活，而这种基因的失活能杀死FOCAD或TTC37基因突变的癌细胞，这是合成致死领域的新发现。 通过对超过1200个细胞系进行了全基因组的CRISPR敲除筛选，发现当PELO“失活”时，拥有极少9p21.3序列拷贝的细胞系就会死亡。然后，发现FOCAD基因的缺失特别导致了细胞对PELO的依赖。不过，9p21.3缺失的细胞并不是唯一依赖PELO的细胞。另一组具有高微卫星不稳定性（短重复DNA序列突变，尤其是在TTC37基因处）的细胞对PELO具有同样的依赖性。这意味着有两组患者可能获益于PELO靶向药物：FOCAD缺失的患者和TTC37缺失的患者，这些缺失已在结直肠肿瘤和子宫内膜肿瘤中被发现。此外，研究发现，PELO编码一种蛋白质，当核糖体在蛋白质生产过程中停止在有缺陷的mRNA序列上时，它负责重新启动核糖体。FOCAD和TTC37蛋白是“超级杀伤复合体（Superkiller complex，SKIc）”的一部分（帮助稳定复合体），该复合体从停滞的核糖体中提取RNA。进一步地，研究发现FOCAD和TTC37蛋白水平较低的细胞更依赖PELO。这表明细胞通过使用PELO重新启动停滞的核糖体来补偿FOCAD和TTC37蛋白的突变。然而，如果没有PELO，细胞就无法重新开始蛋白质生产，最终会死亡。总之，该研究认为PELO是一个很有希望的合成致死新靶标，基因检测有望鉴定出携带FOCAD或TTC37突变的癌症患者，而这类患者将获益于PELO靶向药物。 02 PCIF1 近期，在Nature Immunology上发表了题为“The epitranscriptional factor PCIF1 orchestrates CD8+ T cell ferroptosis and activation to govern anti-tumor immunity”的文章（Ref 2），揭示了表观转录因子PCIF1及其介导的m6Am修饰在调控CD8+T细胞激活和铁死亡中的关键作用。 研究发现，全身敲除Pcif1的小鼠表现出显著的肿瘤生长抑制能力，其肿瘤组织中浸润的细胞毒性CD8+T细胞数量显著增加。Pcif1介导的m6Am修饰对于CD8+ T细胞的激活至关重要，敲除Pcif1显著降低CD8+ T细胞中mRNA整体m6Am修饰水平，同时显著促进CD8+ T细胞的激活。研究还发现，Pcif1介导的m6Am修饰抑制Cd69、Fth1和Slc3a2 mRNA的翻译，降低这些基因的蛋白表达水平。敲除或敲低PCIF1不仅显著增强了CD8+ T细胞的激活能力，还有效抑制了其铁死亡过程，从而显著提高了PD-1阻断抗体和CAR-T细胞疗法的抗肿瘤效果。总之，该研究为临床肿瘤治疗提供了全新的潜在手段与思路。 03 MFGE8 近期，在Cell Reports Medicine上发表了题为“MFGE8 induces anti-PD-1 therapy resistance by promoting extracellular vesicle sorting of PD-L1”的文章（Ref 3），发现肿瘤细胞的MFGE8通过促进胞外囊泡（TEVs）分选PD-L1来诱导抗PD-1疗法的耐药性。 研究还发现，MFGE8通过激活αv整合素信号通路，上调UBE4A的表达，促进PD-L1的泛素化和分选至TEVs。在肿瘤进展过程中，MFGE8水平升高，进一步加剧了抗PD-1治疗的耐药性。从临床转化角度来看，使用抗MFGE8中和抗体可有效下调UBE4A和TEVs上的PD-L1，从而消除抗PD-1治疗耐药性。此外，肿瘤患者血清中MFGE8和PD-L1+ EV水平呈正相关，其高水平与抗PD-1治疗后的不良预后相关。因此，MFGE8不仅是一个有潜力的抗耐药靶标，还可作为预测抗PD-1治疗反应性的生物标志物。 04 HCAR1 近期，在Nature Immunology上发表了题为“The lactate receptor HCAR1 drives the recruitment of immunosuppressive PMN-MDSCs in colorectal cancer”的文章（Ref 4），揭示GPCR介导的乳酸信号在肿瘤免疫调控中的新功能和新机制，并据此提出乳酸受体HCAR1是新型的代谢免疫检查点。 研究发现，乳酸受体HCAR1信号通路的激活会诱导结肠直肠肿瘤细胞中趋化因子CCL2和CCL7的表达，从而招募免疫抑制性CCR2+多形核髓系来源的抑制细胞（PMN-MDSCs）进入肿瘤微环境。在结肠直肠癌小鼠模型中，敲除Hcar1基因显著降低了肿瘤浸润性CCR2+ PMN-MDSCs的数量，增强了CD8+ T细胞的活化，从而减轻了肿瘤负担。此外，FDA批准的药物利血平可抑制乳酸介导的HCAR1激活，削弱PMN-MDSCs的募集，增强CD8+ T细胞依赖的抗肿瘤免疫反应，并使免疫疗法耐药的肿瘤对PD-1抗体疗法敏感。总之，该研究为理解乳酸介导的肿瘤免疫逃逸机制提供了新视角，为肿瘤免疫治疗提供了潜在新靶标。 05 UBE2F 近期，在The EMBO Journal上发表了题为“RHEB neddylation by the UBE2F-SAG axis enhances mTORC1 activity and aggravates liver tumorigenesis”的文章（Ref 5），揭示了UBE2F-SAG/E2-E3轴通过拟素化修饰RHEB激活mTORC1信号通路，促进肝癌发生发展的分子机制。 研究发现，肝癌患者肿瘤组织中UBE2F表达上调与不良预后正相关。实验显示，沉默UBE2F可抑制肝癌细胞生长、增殖，诱导细胞周期阻滞及自噬。UBE2F-SAG/E2-E3能促进RHEB第169位点的拟素化修饰，激活mTORC1。Ube2f敲除可延迟Pten失活诱导的小鼠肝癌发生。UBE2F水平与mTORC1活性正相关，且UBE2F和p-S6同时高表达的患者预后更差，表明UBE2F是肝癌的潜在药物靶标。 06 CERT 近期，在Nature communications上发表了题为“Targeting ceramide transfer protein sensitizes AML to FLT3 inhibitors via a GRP78-ATF6-CHOP axis”的文章（Ref 6），揭示了靶向神经酰胺转运蛋白（CERT）可显著增强急性髓性白血病（AML）细胞对FLT3抑制剂的敏感性。 该研究表明敲低CERT会抑制携带FLT3-ITD突变的AML细胞的生长并促进细胞凋亡。CERT抑制剂与FLT3抑制剂联合使用对FLT3-ITD突变的AML细胞表现出协同作用。此外，HPA-12和Crenolanib的联合治疗对FLT3-ITD+和FLT3-TKD+ AML患者有效。研究发现协同效应是由内质网应激GRP78/ATF6/CHOP轴和线粒体自噬介导的。该研究为增强FLT3抑制剂在AML中的疗效提供了一种有效的策略。 【参考资料】 1. 科睿唯安CDDI数据库, 检索日期: 2025年2月25日. 2. 武汉华美生物、复旦大学、医药魔方Pro、BioArtMED、BioArt、AutophagyAdvances、iNature等公开网络资源. 本文其它内容请见《全球药物创新快讯》2025年第1期（总第148期）。