Pridopidine

*仅供医学专业人士阅读参考2025神经医学3大重磅研究发布，顶刊高光时刻来了！撰文丨Nina神经系统是人体最为复杂且至关重要的系统之一，大多数神经系统疾病的发病机制复杂，涉及多种因素相互交织，包括遗传、环境、神经递质失衡、神经细胞损伤等。因此，许多神经疾病患者面临着治疗选择有限、病情难以有效控制的困境。2025年，神经医学领域在新药研发和治疗方案创新方面取得了诸多令人瞩目的进展。其中，III期研究作为临床试验的关键阶段，是验证新药或新治疗方案在大规模患者群体中的有效性和安全性的最后一步。本文将盘点2025年神经医学领域的3个重磅III期研究，展现2025年神经医学在国际“顶刊”中的高光时刻。Nature Medicine：Pridopidine可延缓特定亚组亨廷顿病（HD）患者的功能衰退[1]HD是一种罕见的遗传性神经退行性疾病，由亨廷顿基因（HTT）中CAG三核苷酸重复扩展引起。该病通常在10至20年内逐渐进展，导致运动异常、认知能力下降、精神症状以及独立性丧失，最终导致死亡。目前，HD的治疗主要集中在缓解症状，缺乏能够改变疾病进程的治疗方法。Pridopidine是一种选择性Sigma-1受体（S1R）激动剂，可参与调节多种神经退行性疾病的病理通路，可能对HD有治疗潜力。PROOF-HD是一项全球性的、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在评估Pridopidine在早期HD患者中的疗效和安全性。图1：研究发表在Nature Medicine[1]PROOF-HD研究纳入了499名早期HD患者，这些患者年龄≥25岁，总功能能力（TFC）评分为7-13分，且携带≥36个CAG重复的HTT基因突变。这些患者被随机分配到Pridopidine 45mg每日两次或安慰剂组，研究的主要终点为从基线到第65周的TFC变化，关键次要终点为从基线到第65周的综合统一HD评分量表（cUHDRS）变化。研究结果显示，Pridopidine在总体人群中未能达到主要和关键次要终点，但在未使用抗多巴胺能药物（ADMs）的患者亚组中显示出潜在的治疗效果。对总体人群的分析结果显示，Pridopidine组患者在TFC评分和cUHDRS评分变化方面均未显著优于安慰剂。TFC的最小二乘均值差异为−0.18（95%置信区间为−0.49至0.14；P=0.26）；cUHDRS的最小二乘均值差异为−0.11（95%置信区间为−0.40至0.18；P=0.45）。表明在整体患者群体中，Pridopidine未能显著减缓功能的下降。但在未使用ADMs的患者亚组中，Pridopidine显示出一致的有利趋势，尤其是在功能、认知和运动表现方面：cUHDRS评分：未使用ADMs的Pridopidine组患者在第26周（P=0.004）、第39周（P=0.014）和第52周（P=0.035）时，cUHDRS评分显著优于安慰剂组，表明在未使用ADMs的患者中，Pridopidine可能有助于减缓疾病进展。认知功能：在第26周（P=0.018）、第39周（P=0.058）和第52周（P=0.042），Pridopidine组患者的斯特鲁普词阅读测试（SWR）评分显著优于安慰剂组，表明Pridopidine可能对认知功能有积极影响。在研究中的多个时间点，Pridopidine组的运动功能评估显示出改善趋势，表明Pridopidine可能有助于改善运动表现。图2：Pridopidine在未使用ADMs药物的患者中显示出延缓cUHDRS评分下降的潜能研究同时指出，Pridopidine 45mg每日两次的耐受性良好，安全性与安慰剂相当。最常见的治疗相关不良事件包括新型冠状病毒感染（COVID-19，24.0%）、跌倒（22.0%）、腹泻（8.4%）和头痛（6.4%）。研究期间，未报告与Pridopidine治疗直接相关的死亡事件，且自杀率与HD背景风险一致。➤研究小结：尽管Pridopidine在总体人群中未能达到主要和关键次要终点，但在未使用ADMs的患者亚组中显示出潜在的治疗效果，尤其是在减缓功能衰退和改善认知及运动表现方面。这项III期研究强调了在HD试验中最小化ADMs相关混杂因素的重要性，并支持对Pridopidine在特定患者亚组中进行进一步研究。Stroke：阿加曲班联合双抗治疗显著降低分支动脉粥样硬化疾病患者早期神经功能恶化风险[2]分支动脉粥样硬化疾病（BAD）是一种常见的急性缺血性卒中（AIS）亚型，约占所有AIS的10%到15%。其病理特征是穿支动脉起源处的狭窄或闭塞，导致内囊或桥脑的梗死。BAD患者通常在发病后48到72小时内出现早期神经功能恶化（END），发生率达17%~75%，严重影响患者预后。尽管双联抗血小板治疗（DAPT）被广泛用于预防卒中复发，但对于BAD患者，即使接受DAPT治疗，END的风险仍然很高。因此，亟须探索新的抗血栓策略以预防BAD患者的END并减少残疾事件的发生率。为此，中国成都市第二人民医院神经内科王健教授团队设计开展了一项多中心、开放标签、终点盲法、随机对照试验，旨在评估阿加曲班联合DAPT在预防高危BAD患者END中的疗效和安全性。研究共纳入111名患者，最终100名患者（阿加曲班联合DAPT组49人，单独DAPT组51人）被纳入改良意向治疗分析。纳入人群为发病48小时内、NIHSS评分≤5分的BAD患者，中位年龄64岁，男性占63.0%。图3：研究发表在 Stroke[2]研究的主要终点为END发生率、90良好功能结局，次要终点包括早期神经功能改善（ENI），90天mRS评分0-2、NIHSS评分变化以及90天内新发血管事件。END定义为发病后7天内NIHSS评分增加≥2分。阿加曲班联合DAPT组END发生率为20.4%，显著低于单独DAPT组（47.1%；HR 2.31, 95%CI 1.49-3.58，P=0.006）。90天良好功能结局定义为90天时mRS评分0-1。阿加曲班联合DAPT组有87.8%的患者达到此重点，显著高于单独DAPT组（68.6%；HR 0.78，95%CI 0.67-0.91，P=0.025）。ENI定义为发病后7天内NIHSS评分下降≥2分。阿加曲班联合DAPT组有22.4%的患者达到ENI，而单独DAPT组为3.9%，两组的风险差异显著（HR 0.17，95%CI 0.06-0.49 P=0.014）。阿加曲班联合DAPT组患者有91.8%实现90天mRS评分0-2，但未显著优于DAPT组（HR 0.92，95%CI 0.83-1.02，P=0.255）。图4：90天mRS评分在改良意向治疗人群中的分布情况阿加曲班联合DAPT组在7天时的NIHSS评分变化显著优于单独DAPT组，表明联合治疗在短期内对神经功能的改善更为显著。安全性方面，两组患者均未观察到新发血管事件、中重度出血事件或死亡，表明阿加曲班联合DAPT并未带来新的安全性问题。➤研究小结：该研究证实了阿加曲班联合DAPT在预防BAD患者END和改善90天功能结局方面的疗效和安全性：阿加曲班联合DAPT能够显著降低BAD患者END的发生率，并显著提高90天的良好功能结局，且不增加出血风险，为BAD患者的临床治疗提供了新的策略。JAMA：高剂量维生素D可降低多发性硬化疾病活动度[3]多发性硬化症（MS）是一种中枢神经系统慢性炎症性脱髓鞘疾病，常以急性发作的中枢神经系统事件（如视神经炎、横贯性脊髓炎等）起始，单次的疾病发作被称为临床孤立综合征（CIS）。维生素D缺乏是MS的已知风险因素之一，且与疾病活动性相关。然而，当前关于维生素D补充治疗MS的益处数据存在矛盾。D-Lay MS试验，是一项在法国36个MS中心进行的多中心、双盲、平行、1:1随机、安慰剂对照的3期临床试验，共纳入316名CIS患者，最终分析包括303名患者（维生素D组156名，安慰剂组147名）。纳入人群为年龄18至55岁、诊断性脑部MRI显示空间播散性病变或至少2个与MS一致的MRI病变且脑脊液呈阳性的CIS患者，且症状发生时间少于90天，血清维生素D浓度低于100 nmol/L。图5：研究发表在 JAMA[3]研究的主要终点为发生疾病活动，即首次出现复发或随访时发现新的MRI病变。次要终点指标包括复发、MRI活动以及病灶恶化或数量增加。在24个月的随访期间，维生素D组有94名患者（60.3%）观察到疾病活动，显著优于安慰剂组（74.1%，HR 0.66，95% CI，0.50~0.87；P=0.004）。维生素D治疗组发生疾病活动的中位时间为432天，安慰剂组为224天（log-rank检验P=0.003）。在MRI活动性方面，维生素D组有89名患者（57.1%）观察到MRI活动性，而安慰剂组有96名患者（65.3%）观察到MRI活动性（HR 0.71；95% CI，0.53-0.95；P=0.02）。维生素D组在新病变（HR，0.61；95% CI，0.44-0.84；P=0.003）和病变部位进展（HR，0.47；95% CI，0.30-0.75；P=0.001）方面的疗效也显著优于安慰剂组。在复发（HR，0.69；95% CI，0.42-1.16；P=0.16）、残疾（EDSS评分）、疲劳（FSMC评分）、生活质量（EQ-5D-5L和SF-36评分）以及抑郁和焦虑症状（HADS评分）等方面，两组之间未观察到显著差异。图6：高剂量维生素D有助于降低MS疾病活动➤研究小结：这项III期临床研究结果表明，高剂量维生素D单药治疗可显著降低早期MS（CIS）患者的疾病活动度，提示高剂量维生素D作为一种廉价且易于获取的治疗选择，可能成为现有疾病修饰治疗的有益补充，尤其对于那些无法获得或负担不起传统治疗的患者群体。总结2025年神经医学领域在新药研发和治疗方案创新方面取得了诸多进展，3项重磅III期研究尤为值得关注：Pridopidine虽在总体HD患者人群中未达主要终点，但在未使用抗多巴胺能药物的患者亚组中展现出减缓功能衰退、改善认知及运动表现的潜力，为HD治疗提供了新的方向；阿加曲班联合双抗治疗显著降低分支动脉粥样硬化疾病患者早期神经功能恶化风险，且不增加出血风险，为该类患者的临床治疗提供了新的有效策略；高剂量维生素D单药治疗可显著降低早期MS患者的疾病活动度，有望成为现有治疗的有益补充，尤其对一些无法获得或负担不起传统治疗的患者意义重大。这些研究为神经医学的发展注入了新的活力，也为神经疾病患者带来了新的希望。参考文献：[1]Reilmann, Ralf et al. “Pridopidine in early-stage manifest Huntington's disease: a phase 3 trial.” Nature medicine vol. 31,11 (2025): 3780-3789. doi:10.1038/s41591-025-03920-3[2]Xu, Jinghan et al. “Effect of Argatroban Plus Dual Antiplatelet in Branch Atherosclerosis Disease: A Randomized Clinical Trial.” Stroke vol. 56,7 (2025): 1662-1670. doi:10.1161/STROKEAHA.124.048872[3]Thouvenot, Eric et al. “High-Dose Vitamin D in Clinically Isolated Syndrome Typical of Multiple Sclerosis: The D-Lay MS Randomized Clinical Trial.” JAMA vol. 333,16 (2025): 1413-1422. doi:10.1001/jama.2025.1604本文首发：医学界神经病学频道责任编辑：老豆芽*"医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。

加我加我 我的微信号丨z1981dl 渐冻人护理康复群： 1-6群已满，7群可进 冰封解冻 各位渐冻症病友和家属们，大家好。 我是大林的妈妈，一个陪着孩子与渐冻症抗争了无数个日夜的普通母亲。这些年，我亲眼看着曾经活泼好动的儿子，一点点被病魔“冻住”——从最初拿不稳筷子，到后来走路摇晃，再到需要依靠呼吸机维持呼吸，到如今的离开，每一个变化都像一把刀，在我心上反复切割。我想，这份煎熬，每一个渐冻症家庭都深有体会。我们试过各种治疗方法，查遍了国内外的医学资料，只为抓住哪怕一丝能让孩子多“活”一天、活得好一点的希望。 下面是我儿子之前总结的目前所有渐冻症研发管线的进程，主要针对已经通过美国FDA的药物。 渐冻症是一种快速进行性神经退行性疾病，包括上下运动神经元的丧失，大多数病例在发病后3-5年内死亡。目前研究已经确定了导致ALS的几种分子和细胞途径，然而尚未找到阻止或逆转疾病进展的治疗方法。 除了大家都知道的利鲁唑、依达拉奉以及苯丁酸钠和牛磺二醇（PB-TURSO）外其实还有很多正在临床的管线。大多数临床试验都集中于测试影响ALS常见细胞途径的小分子，靶向谷氨酸能、凋亡、炎症和氧化应激机制等，最近出现了利用干细胞移植和其他生物制剂的临床试验。研究管线的丰富，以及临床试验设计的创新、试验网络的合作和ALS社区的参与，为寻找ALS治疗方法提供了新的希望。 让我们一窥即将上市的ALS药物有哪些。 对了，查出渐冻症以后一定要第一时间去自己的地区申请相关补助和残疾证，还有低保，还有独生子女补助，加一起有很多钱，我儿子当时给大家整理了一份渐冻人申请补助的word文档模板，有需要的可以加我微信，我发给你。 已批准上市的药物 — ALS的病理生理机制错综复杂：小胶质细胞活化导致自由基和促炎细胞因子的产生；星形胶质细胞兴奋性氨基酸转运2（EAAT2）功能障碍导致突触内谷氨酸再摄取减少，引起细胞兴奋性毒性和细胞内自由基生成；ALS相关基因（如C9orf72、TDP-43、FUS和SOD1）的突变导致蛋白质调节紊乱和蛋白酶体损伤，产生错误折叠的蛋白质聚集体。 这些聚集物破坏轴突运输、线粒体和核糖体功能；少突胶质细胞上乳酸转运体通道的减少阻碍了运动神经元的营养供应；钠和钙通道的激活增加导致凋亡途径激活，致使神经退行性变。 所以目前批准上市的药物比较少，目前已经批准上市的治疗ALS的药物主要有利鲁唑(Riluzole)、依达拉奉(Edaravone)和苯丁酸钠/牛磺酸二醇(Sodium Phenylbutyrate and Taurursodiol; PB-TURSO; AMX0035) ALS研发产品管线： 小分子 — 管线中的几种小分子针对各种假设机制，包括兴奋性毒性、细胞凋亡、炎症、氧化应激和遗传途径。这些分子正在不同开发阶段的试验中进行测试，包括临床 I 期、II 期和 III 期试验。 下表为部分处于临床II/III期的试验药物： （大家可能看到了其中有一款名为藿苓生肌颗粒，这确实是中医相关的新药，目前在III期临床，北京大学第三医院作为组长单位牵头） HEALEY ALS平台试验目前正在对几种研究产品进行测试。其中，Verdiperstat（NCT04436510）是一种口服、中枢神经系统可渗透的不可逆髓过氧化物酶抑制剂，旨在对抗ALS中出现的小胶质神经炎症。口服（PO）600 mg，每日两次。 CNM-Au8（NCT04414345）是一种金纳米晶体，中枢神经系统可渗透的口服悬浮液，通过增加烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）、三磷酸腺苷（ATP）、改善蛋白稳定性和减少活性氧化因子，增强运动神经元功能，以减少可能导致神经元变性的细胞应激。每天以30 mg或60 mg的剂量口服（或通过饲管服用）。 Pridopidine（NCT04615923）是一种口服的、可渗透中枢神经系统的sigma-1受体激动剂，可增加脑源性神经营养因子（BDNF）分泌，可增强轴突运输并促进神经元存活。每天以45 mg的剂量两次口服（或通过饲管服用）。 海藻糖（NCT05136885）正在注册。海藻糖靶向自噬，已经表明，其在SOD1转基因小鼠中，可以减少SOD1聚集体并保持运动功能。每周静脉注射0.75 g/kg。 一项针对ALS的单独多臂、多阶段、适应性试验正在英国进行。运动神经元疾病系统性多臂自适应随机试验（MND SMART；NCT04302870）于2022年启动，目前正在测试两种用于治疗ALS的目的药物美金刚和曲唑酮。 口服Apilimod二甲基酯的双盲、随机、安慰剂对照IIa期试验（NCT05163886）也解决了C9orf72相关ALS中自噬受损的问题。在帕金森病模型中，发现Apilimod二甲基酯通过增强转录因子EB的活性来清除α-突触核蛋白低聚物，增强毒性聚集体的清除，提高运动神经元的存活率。该试验旨在招募12名C9orf72确诊ALS的参与者，预计2022年底完成研究。研究药物（也称为LAM-002A）以125 mg的剂量口服给药，每天两次。主要结果是安全性和耐受性以及血浆和脑脊液（CSF）药代动力学，也会评估ALSFRS-R、生存率和探索性生物标志物。 ALS研发产品管线： 干细胞 — 尽管迄今为止多种干细胞的临床试验并没有显示出临床有效性，以细胞为基础的产品作为ALS的潜在治疗方法依然受到关注。到目前为止，大多数干细胞试验规模较小，并且受研究人群、治疗方案和结果测量之间的巨大异质性的限制，因此很难组合数据并得出总体结论。下表为部分处于I/II期和II期的干细胞疗法： ALS研发产品管线： RNA干预疗法 — 核糖核酸（RNA）疗法以靶向方式改善致病基因的表达，反义寡核苷酸（ASO）是RNA导向干预的主要形式。针对SOD1的反义寡核苷酸已在ALS大鼠模型中成功地减少SOD1蛋白并延长存活，且在I-II期人类试验中是安全的。 下表是处于III期的RNA干预疗法：： ALS研发产品管线： 其他方式 基因治疗： 病毒载体可以绕过代谢分解和稳态降解的问题，将基因传递给病变或功能失调的细胞。基因治疗最常见的载体是腺相关病毒（AAV），它可以转导神经元以替换脊髓中的缺陷基因或沉默毒性突变基因及其蛋白衍生物。 单克隆抗体： 单克隆抗体具有高特异性和亲和力靶向蛋白质的能力，目前针对sortilin（AL001）、C1q、SOD1、CD40L和IL-6的单克隆抗体正在II期临床试验中进行评估。下表是处于II期临床试验的单克隆抗体： 非药理学途径： 目前正在研究多种非药理学途径，包括使用来自健康年轻人的血浆输注、脐带血注射、氨基酸和维生素、补充剂和食品衍生物、植物衍生物、益生菌和粪便微生物群移植。 结语 — 这些年，在照顾大林的过程中，我认识了很多和我们一样的家庭。 我们互相打气、分享经验，在绝望中彼此温暖。我知道，每一个渐冻症患者的背后，都有一个拼尽全力的家庭，都藏着无数个不为人知的艰辛日夜。但请大家相信，我们不是孤军奋战——有越来越多的科研人员在为攻克渐冻症努力，有越来越多的创新药物在推进研发，有越来越多的社会力量在关注我们。 说真的，没搜索不知道现在有这么多ALS相关管线正在研发中 现实里ALS仍然是难以诊断和治疗的疾病。尽管迄今为止大多数ALS临床试验都未能证明对临床结果有积极影响，但其中仍有值得让我们普通病友们乐观的理由。 针对各种致病机制的数百种化合物正在开发中。仅活跃的临床II期和III期试验就有超过10000个参与者。PB-TURSO也于2022年在美国获得有条件批准，增加了第三种可用于ALS治疗的疾病改善疗法。 医学界和制药企业在联手提高科学水平和运营效率，快速评估研究产品以及转化应用，同时增加ALS患者获取这些产品的机会。寻找ALS治疗方法的兴趣随着行业的热情以及患者的配合呈指数级增长。 此外，在试验平台、研究联盟、登记处、倡导团体和患者网络等形式上，国际合作也不断增长。ALS的未来也值得积极的期待，也许就在不久的将来，下一个上市的ALS治疗药物就会从当前丰富的研发管线中产生。 越来越多的新药正为渐冻人带来融化希望。 所以啊病友们，一定要活下去，坚持就是胜利！ （该文部门专业内容来源知乎文章，肌萎缩侧索硬化症的药物治疗：即将上市的药物会有哪些？作者：千乘镜像） 渐冻症问题常见 Q&A ❶ 渐冻症目前有治愈方法吗？： 没有，只能治疗，不能治愈。最近我的渐冻症抗冻群里很多人在宣传自己能治疗，有治疗方法，我都会给他踢了，大家千万不要上当受骗 ❷ 当下渐冻症最适用的药物，能否使用医保：利鲁唑是可以用医保的，依达拉奉注射液不行 ❸ 针灸或者电疗是否可行：我自己做过针灸，说实话没啥用，而且浪费钱不说感觉病程也变快了。我是不推荐看中医的，不是我对中医有偏见，而是中医这个行业水平参差不齐，骗子比大神多得多，谁也不能保证你碰到的是骗子还是大神还是托，钱被骗走是小事，病程加快是大事！ ❹ 气切有好处吗：1.气切以后易于固定而且比较安全 2.舒适度提高 3.排痰方便了，无论是吸痰器还是咳痰机排痰都很方便 4.降低呼吸做功 5.便于雾化 还有更多问题大家可以提出来，我都会在尾文进行一定的解答，欢迎大家留言或者加我微信。 我平时会用抖音、快手、小红书记录生活日常 感兴趣的朋友们可以关注我 全平台同名：渐冻人大林 我还有几个病友交流群 想一起交流抗冻经验的朋友 可以保存后扫码加我的微信 我加大家进群 我会定期在群内发布最新药物的研究进展 分享护理经验与心得 还有一些护理手册 并解答病友们遇到的护理难题 我已经有6个护理群了 有需要的家属病友直接加我就行 点分享 点收藏 点在看 点点赞