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欢 迎 关 注 引用本文：景子涵，廖文惠，覃坚，等. 肌萎缩侧索硬化的小分子药物研究进展[J]. 中华神经医学杂志, 2026, 25(4): 424-432. DOI: 10.3760/cma.j.cn115354-20251010-00607. 作者：景子涵    廖文惠    覃坚    蒋海山 作者单位：南方医科大学南方医院神经内科 摘    要 肌萎缩侧索硬化(ALS)是运动神经元病最常见的亚型，其核心病理特征为大脑运动皮层、脑干及脊髓前角运动神经元变性。目前ALS病因尚未明确，发病机制涉及兴奋毒性/突触功能障碍、氧化应激/脂质过氧化、神经炎症、线粒体功能障碍、凋亡调控以及内质网应激与蛋白质稳态等多种假说。小分子药物因化学结构明确、血脑屏障穿透性佳、给药便捷，已成为ALS药物研发的主流方向。本文综述了ALS小分子药物的研发现状，探讨其未来发展方向与研究前景，旨在为ALS小分子药物研发策略优化、精准治疗探索及临床转化研究提供参考。 前    言 肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)是运动神经元病中最常见的亚型，其病理特征为运动皮层上运动神经元以及脑干、脊髓前角下运动神经元发生变性。ALS主要临床表现为进行性加重的下运动神经元病变症状，如肌无力和肌萎缩，并伴随相应节段上运动神经元受累出现锥体束征；疾病早期若累及球部和(或)呼吸肌则可导致呼吸功能减退，预后更差[1]。ALS病因目前尚不清楚，其发病机制涉及兴奋毒性/突触功能障碍、氧化应激/脂质过氧化、神经炎症、线粒体功能障碍、凋亡调控以及内质网应激与蛋白质稳态等多种假说。 小分子药物因化学结构明确、易透过血脑屏障、给药便捷，已成为当前ALS临床研究中备受关注的药物类别之一，亦是该病药物研发的主流方向。目前，利鲁唑和依达拉奉已在多个国家和地区获批用于ALS治疗[2]，但现有药物的整体临床获益仍较为有限。为寻求更有效的治疗策略，针对ALS不同作用靶点而开发的小分子候选药物已陆续进入不同阶段的临床研究。本文对已开展临床研究或有较明确研究基础的代表性小分子药物研究进展进行综述，以期为ALS小分子药物研发策略优化及临床转化研究提供参考。 一、ALS的发病机制 目前认为，ALS并非由单一异常通路所致，而是多个病理环节相互影响、逐步累积的结果[3]。谷氨酸介导的兴奋性毒性可引起突触功能障碍及细胞内钙稳态失衡[4]；氧化应激增强、脂质过氧化(lipid peroxidation，LPO)加重以及线粒体形态、功能异常可进一步导致能量代谢受损[5-6]，增加运动神经元对应激损伤的易感性；此外，神经胶质细胞活化、外周免疫失调及补体异常激活可持续放大神经炎症反应，加重局部组织损伤[7]。随着疾病进展，自噬降解能力下降，异常蛋白和受损细胞器逐渐累积，内质网应激及蛋白稳态失衡进一步加剧，最终共同促进运动神经元功能障碍与退行性变[8-9]。 二、基于ALS发病机制的小分子药物研究进展 鉴于ALS发病机制复杂且多条病理通路相互交织，当前ALS小分子药物研发已逐步形成围绕不同病理环节及其关键靶点展开的研究思路，多项候选药物已进入不同阶段的临床研究。 (一)与兴奋性毒性及突触功能障碍相关的药物 围绕谷氨酸兴奋性毒性及突触功能失衡相关通路研发的药物，目前已成为ALS小分子药物研究的重点方向。  性和降低神经元兴奋性等作用延缓疾病进展，目前已在多个国家和地区获准用于ALS治疗，并于2017年纳入我国乙类医保。尽管其对患者生存期的延长幅度有限，但利鲁唑仍是目前ALS的基础治疗药物。利鲁唑常用剂型包括片剂和悬浮液，但随着病程进展，吞咽困难常影响患者的口服依从性。其口腔黏膜吸收制剂ExservanTM可经口腔黏膜吸收，有助于降低误吸风险并提升给药便利性[10]。此外，利鲁唑作为P-糖蛋白与乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein，BCRP)的底物，其进入中枢神经系统的暴露量易受血脑/血脊髓屏障外排转运影响。在ALS患者及相关转基因动物模型中，这两种外排转运体在血脑/血脊髓屏障的表达和活性呈上调趋势，导致药物更容易被外排、进入中枢神经系统的比例下降，从而影响疗效与血药浓度稳定性[11]。近期研究尝试采用鞘内连续输注方式以提高脊髓药物浓度并减少全身药物暴露，为利鲁唑递药方式优化提供了新方向[12]。 2. 甲钴胺：甲钴胺作为同型半胱氨酸再甲基化过程中的辅酶，可降低神经毒性同型半胱氨酸水平，从而减轻兴奋性毒性引起的运动神经元损伤。前期动物实验提示其神经保护作用具有剂量依赖性，仅在高剂量条件下可促进神经再生[13]。在此基础上，日本开展了一项III期随机、双盲、安慰剂对照研究(NCT03548311)：研究共纳入130例病程≤1年、符合Awaji诊断标准的ALS患者，经12周观察期筛选出ALS功能量表修订版(ALS functional rating scale-revised，ALSFRS-R)评分下降1~2分的患者后，随机分配至超高剂量甲钴胺组(50 mg，肌注，2次/周)或安慰剂组；治疗16周后，甲钴胺组ALSFRS-R评分降低值较对照组少1.97分(P=0.01)[14]。基于该结果，日本已批准超高剂量甲钴胺肌肉注射剂用于ALS治疗。其开放标签延长期研究正在进行，长期疗效仍待进一步验证。 3. 低分子量硫酸葡聚糖：低分子量硫酸葡聚糖(ILB®)可调节肝素结合生长因子(heparin binding growth factor，HBGF)活性，改善能量代谢并抑制兴奋性毒性导致的神经元损伤[15]。一项II期开放标签研究(NCT03613571)共纳入13例ALS患者，给予ILB® 1 mg/kg皮下注射，1次/周，连续治疗5周；治疗6周后，ALSFRS-R评分由基线的(36.31±6.66)分升至(38.77±6.44)分(Δ=2.46，P=0.008)，且次要终点指标的变化提示神经及肌肉功能改善[16]。后续剂量探索研究(NCT03705390)将剂量升至2 mg/kg并延长疗程至38周，在11例患者中有7例显示ALS进展减缓[17]。尽管现有研究结果提示ILB®可能具有潜在的疾病修饰作用，但其最适剂量与长期疗效仍需进一步验证。 (二)与氧化应激和LPO相关的药物 氧化应激是活性氧(reactive oxygen species，ROS)过量生成而抗氧化系统代偿不足引起的失衡状态。ALS相关基因突变以及环境因素均可诱发氧化应激，并造成蛋白与膜脂质氧化损伤[18]；与此同时，LPO及其产物累积亦可通过损害膜结构与相关蛋白功能加重运动神经元损伤[19]。与氧化应激和LPO相关的药物包括依达拉奉、罗匹尼罗及其他针对LPO通路的候选药物等。 1. 依达拉奉：依达拉奉于2017年获美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准，是继利鲁唑之后第二个用于ALS治疗的小分子药物，可通过清除自由基、减轻LPO损伤发挥神经保护作用。一项III期临床研究(NCT01492686)显示，该药在病程≤2年、ALSFRS-R单项评分≥2分、用力肺活量≥80%的早期ALS患者中可减缓ALS进展[20]。但因需静脉输注，其长期治疗的依从性相对不足[21]。2024年，我国研发的依达拉奉舌下含服片可经口腔黏膜吸收，为无法耐受静脉给药的患者提供了新的给药途径[22]。此外，有研究者亦尝试通过鼻内递送依达拉奉纳米颗粒的方式，以提升中枢神经系统的药物浓度并减少肝脏蓄积，但相关疗效仍待进一步验证[23]。 2. 罗匹尼罗：罗匹尼罗治疗ALS的潜力确认是基于日本庆应义塾大学开展的一项研究。该研究利用携带肉瘤融合基因(fused in sarcoma，FUS)或TARDNA结合蛋白43(transactive response DNA binding protein 43，TDP-43)基因突变的ALS患者来源诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells，iPSCs)分化的运动神经元模型，对FDA批准的药物库进行体外筛选，结果发现罗匹尼罗可抑制多种ALS相关病理表型，表现出抗氧化、抑制TDP-43与FUS蛋白聚集、改善线粒体能量代谢等多重神经保护作用[24]。随后的Ib/IIa期临床试验显示，在为期24周双盲阶段，治疗组与安慰剂组ALSFRS-R评分下降速率差异无统计学意义(P>0.05)；但在开放延长期研究中，持续治疗组患者及由安慰剂转入治疗组患者的ALSFRS-R评分下降速率均有所减缓，且持续治疗组无进展生存期较安慰剂组延长27.9周[25]。进一步的逆向转化研究利用该试验受试者外周血单核细胞建立iPSCs，并诱导分化iPSCs来源的运动神经元用于体外验证，其结果提示罗匹尼罗可能通过抑制SREBP2-胆固醇通路发挥神经保护作用，为基于iPSCs平台的个性化药物筛选及ALS精准治疗提供了新的研究思路[25]。总之，现有研究提示罗匹尼罗可能具有疾病修饰潜力，但其疗效主要体现在开放延长期，故仍需早期干预及长期随访研究加以验证。 3. LPO相关药物：RT001为氘代亚油酸同系物，可增强不饱和脂肪酸氧化稳定性，从而减少LPO并减轻细胞及线粒体膜的氧化损伤。一项II期随机、双盲对照试验(NCT04762589)共纳入43例病程不足3年的ALS患者，分别给予8.64 g/d RT001或安慰剂治疗；随访24周，两组ALSFRS-R评分的最小二乘法估计平均差异为1.9分(95%CI：－1.39~5.19，P=0.25)；在入组时病情较重的患者亚组中，RT001组ALSFRS-R评分降低值小于安慰剂组(3.4分比6.3分)，提示在该亚组中可能存在一定疗效趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)[26]。 (三)与神经炎症相关的药物 神经炎症在ALS中具有双重作用：疾病早期，部分免疫反应可能发挥一定神经保护作用，但随着病情进展，小胶质细胞活化、星形胶质细胞功能异常、外周免疫失调及补体异常激活可持续放大神经元损伤[27]。目前，作用于神经炎症通路的小分子药物主要有ANX005、PrimeC、马赛替尼、MN-166、法舒地尔和IPL344等。 1. ANX005：ANX005是一种靶向C1q的重组单克隆抗体，可阻断C1q与突触表面抗原结合，从而抑制补体级联活化，保护突触结构。一项IIa期临床试验(NCT04569435)达到主要研究终点，并且通过探索性分析显示，诊断后12个月内入组且基线经典补体活化水平较高的ALS患者经ANX005静脉输注干预后，ALSFRS-R评分较组内其他患者下降少且神经丝轻链水平稳定(具体数据目前未公布)[28]。 2. PrimeC：PrimeC为环丙沙星与塞来昔布组成的复合制剂。临床前研究显示，该药物可通过调控微小RNA加工、减少脑内异常铁离子积累及抑制神经炎症反应发挥协同作用[29]。一项IIb期随机、双盲、安慰剂对照研究(NCT05357950)显示，PrimeC总体安全性和耐受性良好[30]：18个月时，持续接受PrimeC治疗者ALSFRS-R评分较安慰剂序贯治疗者保持7.92分的高分差异(95%CI：2.25~13.60，P=0.007)，其中球部功能分值差异为3.18分(95%CI：1.32~5.04，P=0.001)；其总体生存亦呈改善趋势，但差异无统计学意义(HR=0.42，95%CI：0.14~1.21，P=0.11)。PrimeC目前已获得FDA及欧洲药品管理局(EMA)的孤儿药认定，III期临床研究正在设计中。 3. 马赛替尼：马赛替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可通过抑制小胶质细胞活化、外周巨噬细胞浸润及肥大细胞脱颗粒来调控神经炎症，并通过阻断促炎因子释放改善神经元微环境，减轻神经肌肉接头损伤[31]。一项IIb/III期临床试验(NCT02588677)显示，马赛替尼4.5 mg/(kg·d)联合利鲁唑治疗48周后，ALSFRS-R评分降低值较安慰剂减少3.39分(P=0.016)；亚组分析提示，在基线功能保留较好且进展较慢的轻中度患者中，马赛替尼获益更显著，中位生存期延长25个月，ALS进展速率减缓42%[32]。上述研究提示早期干预可能获得更大生存获益。目前，其III期临床试验(NCT03127267)仍在进行。 4. MN-166：MN-166是一种非选择性磷酸二酯酶4抑制剂，可抑制小胶质细胞活化以及肿瘤坏死因子-α、白细胞介素(interleukin，IL)-6等促炎因子释放，同时激活自噬通路，清除TDP-43和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase 1，SOD1)蛋白聚集体[33]。但可惜的是，Ib/IIa期临床试验(NCT02238626)结果显示，MN-166(60 mg/d)联合利鲁唑组在6个月双盲期总体人群的探索性疗效指标(如ALSFRS-R等)方面与安慰剂组相比，差异无统计学意义[34]。为进一步验证其有效性，随后开展的IIb/III期多中心研究(NCT04057898)采用剂量递增方案(10~50 mg，2次/d)[35]；其中期结果分析提示，在治疗前6个月获得的功能改善可维持1年，疾病进展呈延缓趋势(具体数据待公布)[36]。 除上述小分子药物外，其他针对神经炎症的小分子药物亦在积极探索中。大麻提取物Medicabilis CBD oil因其抗氧化及抗炎特性，正在III期临床试验(NCT03690791)中评估其疗效与安全性[37]。法舒地尔(NCT03792490)[38]和IPL344[39]在早期临床研究中亦释放疾病进展延缓信号。此外，围绕髓系炎症与先天免疫相关环节的候选药物也已进入临床评估阶段，包括MPO抑制剂Verdiperstat(NCT04297683、NCT04436510)、NLRP3炎症小体抑制剂Usnoflast(NCT05981040)、糖皮质激素受体调节剂 dazucorilant(NCT05407324)以及LINE-1逆转录酶抑制剂TPN-101(NCT04993755)等[40-43]。 (四)与线粒体功能障碍相关的药物 线粒体功能障碍是ALS的重要病理环节，可导致运动神经元能量代谢受损与凋亡。多项研究在ALS患者及动物模型中均观察到线粒体形态异常、动力学缺陷、呼吸链酶活性改变及活性氧生成增加等特征[44-45]。 1. 曲美他嗪：曲美他嗪为小分子哌嗪衍生物，不仅可通过抑制线粒体长链3-酮酰辅酶A硫解酶，使能量底物从脂肪酸氧化转向葡萄糖氧化，改善缺氧条件下能量利用并维持细胞代谢稳态，还能增加丙酮酸脱氢酶活性，促进柠檬酸循环[46]。一项纳入21例ALS患者的IIa期临床研究(NCT04788745)提示，曲美他嗪可降低血浆氧化应激标志物8-羟基-2’-脱氧鸟苷(8-OHdG)，并伴随静息能量消耗及代谢指数下降[47]。该试验持续时间较短且缺乏随机对照组，临床疗效仍需进一步验证；但研究结果提示，通过调节能量代谢途径改善线粒体功能，能为减轻ALS氧化应激损伤提供新的治疗思路。 2. Relyvrio®：PB-TUDCA(商品名Relyvrio®)由苯丁酸钠和牛磺酸二醇组成，可协同调节内质网应激与线粒体功能，并调控未折叠蛋白反应与RNA代谢[48-49]。基于一项II期多中心、随机、双盲临床试验结果，FDA于2022年通过绿色通道批准Relyvrio®用于治疗成人ALS患者[50]；然而，在随后开展的III期验证性临床研究(NCT05021536)中，给予PB-TUDCA治疗48周后，患者未达到主要终点(ALSFRS-R评分改善)及次要终点(生活质量量表ALSAQ-40和缓慢肺活量指标改善)。2024年生产企业基于试验结果自愿撤回该药物的上市申请[51]。 (五)与自噬与凋亡调控相关的药物 目前与自噬与凋亡调控通路相关的小分子药物包括雷帕霉素、Monepantel及Apilimod等。 1. 雷帕霉素：雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信号通路是调控自噬及免疫反应的重要节点。研究显示，ALS患者外周血中调节性T细胞(regulatory T cells，Tregs)比例与疾病进展呈负相关[52]。雷帕霉素作为mTOR通路抑制剂，可通过抑制mTOR复合物1(mTORC1)活性促进Tregs扩增并增强自噬功能，从而有助于清除细胞内异常蛋白聚集体[53]。然而，在一项II期随机对照研究(NCT03359538)中，主要终点(Tregs比例增加≥30%)未达到预设标准；但次要终点分析显示，多种免疫细胞亚群及IL-18水平均发生变化[53]。这些结果提示，雷帕霉素可能通过调节神经炎症和免疫稳态影响ALS进展。 2. Monepantel：Monepantel同样作用于mTOR通路，是一种新型小分子抑制剂，可通过激活自噬促进异常蛋白清除。I期临床研究(NCT04894240)结果显示，高剂量队列[4 mg/(kg·d)递增至10 mg/(kg·d)]的ALSFRS-R评分预估下降速率较PRO-ACT数据库自然病程减缓约58%(P=0.11)[54]，虽差异无统计学意义，但提示Monepantel在高剂量条件下具有延缓疾病进展的潜在作用。目前其标签扩展研究(NCT06177431)正在进行中。 3. Apilimod：磷酸酰肌醇-3-磷酸-5激酶(PIKfyve)是维持自噬体和溶酶体稳态的关键酶[55]。Apilimod(PIKfyve抑制剂)可促进转录因子EB(transcription factor EB，TFEB)核转位，上调自噬和溶酶体相关基因的表达，并通过非常规分泌途径减少聚集性蛋白负担[56]。一项IIa期临床试验(NCT05163886)显示，携带C9orf72突变的ALS患者口服125 mg Apilimod、2次/d，持续12周后，其脑脊液中的多聚甘氨酸－脯氨酸水平为安慰剂组的0.310倍(P<0.001)[57]。尽管样本量较小，尚无法评估其对功能结局的影响，但Apilimod已获得FDA和EMA授予的孤儿药资格，为其进一步临床开发提供了支持。 (六)与内质网应激与蛋白稳态相关的药物 目前涉及该通路的小分子药物品种较多，部分药物可能具有较大的潜在治疗价值。 1. DNL343：DNL343是一种真核细胞翻译启动因子2B(eIF2B)激动剂，可通过激活eIF2B恢复受抑制的蛋白质翻译起始过程，从而改善蛋白质合成障碍[58-59]。在HEALEYALS平台II/III期临床研究(NCT05842941)中，共纳入249例ALS患者；治疗24周后，主要分析显示DNL343组186例患者与139例安慰剂受试者相比，在ALSFRS-R评分、肌力和呼吸功能方面差异均无统计学意义(P>0.05)[60]。与此同时，同靶点药物ABBV-CLS-7262在HEALEY ALS平台试验(NCT05740813)中亦未能显著延缓疾病进展，但探索性分析提示，240 mg/d的高剂量组患者肢体功能下降速率减缓，且缓慢肺活量测量提示呼吸功能可能存在改善趋势[61]。 2. IFB-088：IFB-088(sephin1)为磷酸酶调节亚单位PPP1R15A(R15A)的选择性抑制剂，可通过抑制eIF2α去磷酸化延长整合应激反应(integrated stress response，ISR)保护相，减轻持续性应激损伤。此外，IFB-088还能选择性拮抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体NR2B亚型，减轻谷氨酸兴奋性毒性[62]。一项II期临床试验(NCT05508074)显示，球麻痹型ALS患者接受IFB-088治疗6个月后，ALSFRS-R评分平均每月下降0.95分，显著低于安慰剂组的1.42分(P<0.05)；生物标志物分析进一步证实，球麻痹型患者ISR与氧化应激通路共同激活，而IFB-088对上述代谢通路具有一定的调节作用[63]。 3. 普利多匹定：普利多匹定是选择性σ-1受体(sigma-1 receptor，S1R)激动剂，可调节内质网－线粒体信号、缓解内质网应激并维持蛋白稳态，同时通过上调脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)途径改善运动神经元功能[64]。在HEALEY ALS平台II/III期临床研究(NCT04615923)中，患者口服普利多匹定45 mg、2次/d，虽然主要终点未显示总体进展延缓，但探索性分析提示患者在呼吸与语言功能方面具有潜在获益[65]：治疗24周后，呼吸功能较安慰剂组下降减缓62%(P=0.03)，呼吸困难进展减缓87%(P=0.04)。此外，在病程不足18个月的快速进展型患者中，10个月生存率为85%，而安慰剂对照组为50%；中位生存期由300 d延长至600 d。这些结果提示，普利多匹定可能对早期或快速进展型ALS患者具有潜在的治疗价值。 4. Prosetin：Bos等[66]在体外筛选具有神经保护作用的化合物时发现，丝裂原活化蛋白4激酶家族抑制剂可保护运动神经元免受ISR损伤；通过结构修饰、降低毒性以及提高微粒体稳定性等一系列优化操作，研究者开发出化合物12K，并将其命名为Prosetin。在ALS动物模型中，Prosetin表现出显著的抗炎作用和神经元功能改善效应[66]。2020年，FDA授予其孤儿药资格。目前Prosetin I期临床试验(NCT05279755)已完成2个阶段，初步数据显示其安全性和耐受性良好[67]。 5. CNM-Au8：约95%的散发性ALS患者存在TDP-43异常聚集并形成包涵体[68]。在病理状态下，TDP-43核质分布异常可引发DNA损伤、RNA剪切障碍、转录失衡及mRNA转运紊乱等一系列细胞功能障碍[69]。CNM-Au8是一种细胞能量代谢催化剂，可促进细胞内烟酰胺腺嘌呤(NAD+)相关代谢并提高ATP生成。已有研究表明，NAD+水平的改善有助于优化神经元代谢、调节蛋白稳态，并在TARDBP突变和SOD1突变型ALS模型中对异常蛋白聚集相关病理产生一定的改善作用[70]。然而，在HEALEY ALS平台II/III期临床试验(NCT04297683)中，其治疗24周后未观察到显著的临床获益(差异响应率=0.97，95%CI：0.783~1.175)[71]。 6. Cu-ATSM：在SOD1突变型ALS中，异常SOD1聚集是导致运动神经元死亡的重要机制[72]。研究发现，部分异常聚集的SOD1处于铜缺乏状态，而Cu-ATSM可以通过递送铜促进成熟SOD1的形成，从而抑制异常聚集[73]。此外，AP-101作为靶向错误折叠SOD1的单克隆抗体，也显示出减轻神经元变性的潜力[74]。 综上，尽管基于不同发病机制的ALS小分子药物研发持续推进，且部分候选药物在早期研究中显示出一定潜力，但现有证据仍提示其总体临床获益有限(表1)。 三、总结与展望 近年来，围绕上述发病机制开发的多种小分子药物已陆续进入临床研究阶段。其中，部分候选药物在早期临床试验或小样本研究中展现出一定的疾病修饰潜力，但在更大样本量、更长随访周期的III期临床试验中，多数未能达到预设主要终点，总体临床获益仍较为有限，仅能在一定程度上延缓疾病进展。ALS的小分子药物在后期临床试验中疗效欠佳，不能单纯归因于靶点选择不当，或与以下因素密切相关：(1)与其他神经变性疾病类似，ALS的发病过程由多因素共同介导，各病理通路之间存在广泛的交叉联系与相互调控，形成复杂的病理网络。单一靶点的药物研发策略往往难以对这一复杂病理网络形成有效干预，难以实现理想的治疗效果。(2)患者的个体差异显著影响药物反应，包括病程阶段、遗传背景及代谢状态等。在部分临床研究中，患者入组时病程已进入中晚期，神经元损伤已发生不可逆改变，即使药物具有潜在治疗作用，也可能被这一不可逆损伤所掩盖，无法充分体现其治疗效益。(3)传统疗效终点评估指标(如ALSFRS-R评分)的敏感性有限，且短期随访难以准确反映神经保护性干预的真实疗效。 未来的临床研究需进一步优化试验设计：患者层面，加强精准分型，细化入组标准，筛选更可能从治疗中获益的人群；试验设计层面，构建多维度疗效终点评估体系，延长随访周期，提高疗效评估的准确性；治疗策略层面，积极探索多靶点协同干预模式，以更全面地作用于ALS复杂病理网络，进而提升药物的临床疗效，增强临床转化的可行性。 参考文献略 官网二维码     公众号二维码 欢迎关注！ 排版：周穗莉 校对：凌桂芳 审核：王志娟

“我来看您，我不是来看您速度来了。 ”5月13日下午，相声演员岳云鹏俯身凑近电脑屏幕，对着屏幕上由眼球光标拼出的字，笑着回应道。 屏幕那头，是渐冻症抗争者蔡磊。 他全身瘫痪，仅能依靠眼球的转动，通过眼控仪与外界交流。 他刚刚用光标“打”出的问候是：“我打招呼快不快？ ” 这个瞬间，被岳云鹏用手机记录并发布在社交平台上。 视频里，蔡磊的妻子段睿和儿子“小菜籽”也在旁边。 岳云鹏给“小菜籽”带了一副儿童快板，蹲在地上手把手地教。 他对着蔡磊说：“等您身体好些，我专场第一排的座儿，给您留着。 我会给您留最好的位置。 ”他还对段睿说，知道她妈妈喜欢听相声，过几天可以带爸妈去看他表演，他来安排票。 他全程称呼蔡磊“哥哥”，叫段睿“嫂子”。 这段视频迅速传播开来。 很多人被这轻松又温暖的互动打动，但更多人可能并不知道，视频里那个连转头都需要护工帮助、打招呼需要靠眼球“打字”的人，正处在怎样的生命状态。 2026年年初，蔡磊的身体功能评分已从总分48分降至个位数，这意味着他正式进入了渐冻症的终末期。 他的四肢和躯干肌肉力量早已丧失，食物需要打成糊状再过两遍细筛才能适应他微弱的吞咽功能。 他无法自主呼吸，依赖一根插入鼻腔的管路连接呼吸机，每一口空气都由机器维持。 晚上睡觉时，因为身体疼痛和麻木，护工大概要帮他翻身10次左右他才能醒来。 然而，就是在这种状态下，蔡磊每天的工作时间仍然超过10个小时。 他靠眼控仪指挥摄像头转动，与来访者“对视”；助理借助一面半身镜，通过光的折射与他进行眼神交流。 他的办公桌就在卧室窗前，窗帘昼夜拉着，以保持稳定的光线。 每工作两小时，就需要四位护工将他“搬”回床上休息。 他为什么这么拼？ 用他自己的话说：“能为别人活才更有意义。 ”9年确诊渐冻症后，这位前京东集团副总裁就把攻克渐冻症当成了自己“人生最后一次创业”。 他自掏腰包数千万元，卖车卖房、卖股票来维持科研合作。 当这些方法都穷尽后，他的夫人段睿放下了自己小有规模的会计师事务所的工作，在2022年9月开启了“破冰驿站”直播间，用直播带货的方式为科研筹集资金。 这个最初被蔡磊认为“卖货太掉价”的直播间，如今已成长为平台销售前三的头部直播间，粉丝量超过550万，而运营团队仅有28人。 段睿和蔡磊不从这个直播间领一分钱工资，直播间的全部收益都持续投入攻克渐冻症的事业。 过去两年，仅科研投入就超过8000万元。 2024年，蔡磊夫妇宣布将再捐助1亿元科研资金，大部分来源于段睿的直播收益。 蔡磊搭建的核心武器，是一个名为“渐愈互助之家”的全球最大的民间渐冻症患者科研数据平台。 这个平台链接了全球超过1.8万名渐冻症病友，系统性地采集患者的全生命周期数据，为药物研发提供了宝贵的患者数据和临床试验基础。 依托这个平台，蔡磊团队携手全球数百位科学家，合作和推进了累计近300个药物管线与治疗路径的临床前研究，其中超过30条管线已进入临床阶段。 要知道，在2020年下半年之前的30年里，中国关于渐冻症的药物管线只有14条。 蔡磊的行动，被专家评价为将渐冻症药物研发的时间“向前推动至少10年”。 这些努力正在结出果实。 2026年新年第一天，蔡磊用眼控仪发布公开信，宣告了一个重大消息：SOD1基因突变型渐冻症“已被攻克”。 这类患者约占遗传性渐冻症的20%。 他团队重点推进的药物RAG-，是一种针对SOD1基因型的小核酸药物，于2024年11月获得美国FDA孤儿药资格认定，2025年2月进入一期临床试验，成为全球首个在中美同步获批临床试验的渐冻症疗法。 2026年，该药已在浙江大学医学院附属第二医院完成II期临床试验首例患者给药。 一位参与该药物临床试验的29岁女孩小刘，用药后肌肉萎缩停止了，从确诊时“最多活5年”的预期中走了出来，甚至可以扶着东西短暂站立。 蔡磊在信中说：“对他们来说，渐冻症这个200年的恶魔已被‘秒杀’！ 渐冻症的历史其实已被改写。 ” 然而，一个残酷的悖论是，这份他亲手推动诞生的希望，却救不了他自己。 蔡磊所患的是占病例约90%的散发型渐冻症，目前依然无药可医。 他清楚地知道，自己大概率等不到终极答案出现的那一天。 北医三院神经内科主任樊东升教授形容蔡磊是他“最不听话的病人”，因为他不愿消极被动等待，只是为了延长生命。 樊东升也将这场攻克渐冻症的战役比作攻占阵地，并说：“我们已经拿下了第一个山头。 ”他所指的正是针对SOD1基因型的精准药物。 除了RAG-17，2026年还有多条令人振奋的研发线索。 2025年6月，托夫生注射液在华商业上市，成为全球首个针对SOD1基因突变型渐冻症的精准靶向药。 2026年2月，中国科学院上海药物研究所自主开发的候选新药塞拉维诺渐冻症适应症获批临床试验，该药有望覆盖更广泛的散发性患者群体。 神济昌华的SNUG01、士泽生物的XS228细胞注射液等新药，也分别在基因治疗和干细胞修复方向取得了进展。 在国际上，药物Pridopidine的III期试验获FDA批准，旨在针对发病后18个月内的“黄金窗口”期患者。 另一款药物dazucorilant在II期研究的两年随访中，显示出接受治疗的患者死亡风险降低87%的罕见信号。 这些进展的背后，是蔡磊“广泛撒网、重点突破”的战略布局，以及一个连自主呼吸都难以维系的人，用他过往商业谈判中训练出的精明与韧性，为成千上万的渐冻症患者“争一口气”的极致努力。 所以，当岳云鹏来访时，房间里充满了欢声笑语，也就不难理解了。 这不是一种苦情的氛围，而是一种在认清生命残酷真相后，依然选择热烈活着的达观。 蔡磊虽然动不了，但看他的表情是高兴的，精神状态很好。 他的妻子段睿，这位曾经的药学高材生、注册会计师，如今是直播间里为科研“输血”的主播，平静地向岳云鹏介绍着渐冻症病人日常护理的细节：蔡磊现在坐到办公椅上或者去洗手间，需要四个人同时搀扶才能完成。 岳云鹏听完，沉默了一会儿，说：“得多让大家知道这些，能帮一点是一点。 ”这或许就是这次探望更深层的意义。 岳云鹏带来的不仅是快板和相声专场的约定，更是一种社会关注度的“引流”。 他将自己的流量和影响力，引向了这个需要被更多人看见的角落。 这不是岳云鹏近期第一次参与公益活动，也并非第一个向蔡磊伸出援手的公众人物。 此前，主持人倪萍在探望蔡磊时，也答应将来为他期待的“渐冻症攻克胜利晚会”担任主持。 这些约定，像一束束光，照进了蔡磊和无数病友漫长的黑夜。 蔡磊的公开信里写着：“历史已被改写，渐冻症必然被攻克！ ”他坚信“也许就在未来12个月内，下一次颠覆性突破已在酝酿之中”。 他把自己活成了一个渐冻症患者的“终极样本”：没有药，就去研发、试药；护理难，就研究发布护理体系；他早就决定捐献自己的遗体和大脑以供科研。 2025年，他和团队联动全球超60个科研团队、50余家生物科技公司与医疗机构，推动了15条新药管线进入临床。 同年年底，他说服海尔康养、京东健康，以反向定制的方式，为渐冻症患者定制了1000台呼吸机，将购置成本压低了约八成。 于是，在更多相似的房间里，同样的机器嗡鸣声响起，这些机器，“可能会让一个家庭喘过一口气来”。 岳云鹏对蔡磊说，在他渐冻症攻克胜利晚会上，他一定来表演。 这个约定，与蔡磊“希望能早日攻克渐冻症，举办一场科学胜利大会”的愿景紧密相连。 当艺术家的舞台与科学家的战场以这样一种方式交汇，它所传递的已经超越了简单的关怀，更像是一种信念的接力。 蔡磊用眼球控制光标，对岳云鹏的邀请拼出回应。 我们无从得知他具体“说”了什么，但可以想象，那一定是对未来某个欢庆时刻的期待。 尽管他的身体正被一寸寸冻结，但他的目光，始终望向那个“必然被攻克”的未来。 而像岳云鹏这样来自社会各界的关注与承诺，正是在为抵达那个未来，铺就一块又一块坚实的砖石。 段睿曾对媒体说，做科研最后还是拼运气，就像现在做渐冻症科研一样，她不愿意让个人成就最后只是依赖运气。 于是，她和蔡磊选择用最笨拙也最扎实的方式——搭建平台、链接病友、推动管线、直播筹款——去对抗这种不确定性。 他们不是在等待运气，而是在创造概率。 如今，蔡磊的“渐愈互助之家”平台已注册超过2万名渐冻症患者。 “破冰驿站”直播间一年流水几十亿元。 他们推动的药物管线已接近300条。 这些数字冰冷而客观，但每一个数字背后，都是被重新点亮的生命倒计时。 岳云鹏探望结束后，嘱咐蔡磊好好保重，说过段时间再来看他。 对于蔡磊而言，“过段时间”意味着什么？ 他的身体机能仍在持续下滑，“吃喝拉撒睡都是挑战”。 一次普通的鼻病毒感染，就曾将他送进ICU。 他时刻感受着“疼痛酸楚、麻木难忍、窒息憋闷，却无法呼喊表达”。 一次，躺在床上接受治疗时，当缺氧的恐惧和被疏忽的愤怒达到顶点，他调动起全身力气，最终只换来腿部一次微不可察的抖动——那是他唯一能发出的抗议。 但一旦被“搬”回电脑前，他又会耐心地用眼控仪，逐个拼音字母地打字。 有时因为操作失误，打好的话被删除了，他就再逐字重新打出来。 他每天这样工作超过十个小时，推动着那个看似遥不可及的目标。 北京大学第三医院神经内科主任樊东升教授判断：“攻克ALS确实只是一个时间问题。 ”专家预测，随着基因编辑、人工智能、干细胞等前沿科技融合，渐冻症有望在未来10-15年内从“绝症”转变为“可治之症”。 岳云鹏带来的那副儿童快板，在“小菜籽”手中发出清脆的响声。 这响声，与蔡磊眼控仪光标移动的轻微滴答声，与呼吸机维持生命的规律嗡鸣声，与“破冰驿站”直播间里不断跳动的成交数字，与实验室里仪器运行的细微声响，交织在一起。 它们共同构成了一首复杂的交响乐，主题不是哀伤，而是进击。 是一个被禁锢的身体，如何指挥一场庞大的生命救援；是一个即将燃尽的火把，如何试图点亮一片星空的故事。 蔡磊在2026年1月1日的公开信中写道：“我们正处于一个有史以来最伟大时代，我们无比幸运。 ”他认为这是一个科技爆发的时代，知识的复利效应与技术范式的剧烈切换，正在重塑人类理解生命与自身的方式。 他把自己和所有病友，都置于这个宏大叙事之中。 因此，他的痛苦与抗争，便不再仅仅是个体的不幸，而成为推动历史前进的一部分力量。 当岳云鹏笑着说出“我不是来看您速度来了”时，他或许无意中点破了这件事的本质。 蔡磊的价值，从来不是以他身体机能衰退的“速度”来衡量的。 恰恰相反，在身体近乎静止的极限状态下，他和他所推动的事业，正以前所未有的“速度”向前狂奔。 这种速度，体现在药物管线从14条到近300条的倍增上，体现在全球1.8万名病友被链接起来的共同体中，体现在一个29岁女孩重新站起来的希望里。 探望视频的末尾，岳云鹏承诺的“胜利晚会”和“专场最好的座位”，像两个锚点，钉在了时间的河流里。 它们不仅是约定，更是一种见证。 见证着一个普通人，在绝境中能爆发出何等惊人的能量；见证着科学探索的艰难与曙光；也见证着，当个体的善意与社会的关注汇聚时，所能产生的微小却不容忽视的推力。 蔡磊的电脑屏幕光标依然在跳动，拼接着下一个指令，下一封邮件，下一份合作方案。 屋外，世界照常运转。 但有一些东西，确实已经不一样了。 渐冻症这个困扰人类近两百年的“超级绝症”，其坚固的冰面，已经传来了清晰的、碎裂的声响。 而无数像岳云鹏一样伸出手的人，正在让这声响，传得更远，更广。