预约演示
更新于：2026-06-26
Pridopidine
普利多匹定
更新于：2026-06-26
概要
基本信息
最高研发阶段临床3期 |
首次获批日期- |
最高研发阶段(中国)- |
特殊审评快速通道 (美国)、孤儿药 (美国)、孤儿药 (欧盟) |
登录后查看时间轴
结构/序列
分子式C15H23NO2S |
InChIKeyYGKUEOZJFIXDGI-UHFFFAOYSA-N |
CAS号346688-38-8 |
关联
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项与 普利多匹定 相关的临床试验NCT07609108
A Phase 3, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Pridopidine in Participants With Huntington's Disease (HD)
The goal of this clinical trial is to learn if pridopidine can slow the clinical decline of Huntington's Disease (HD) in adult participants. It will also inform about the safety of pridopidine.
The main questions the study aims to answer are:
Does pridopidine slow the overall worsening of HD over 1 year? Does pridopidine slow the worsening of specific aspects of HD over 1 year, namely the clinical progression, the ability to perform daily life activities (functional capacity), the mind's ability to process information (cognition), working of the muscles (motor function), and quality of life?
Researchers will compare the drug pridopidine to a placebo (a look-alike substance that contains no drug) to see if pridopidine works better than placebo to treat HD. During the first year of the study, participants will have the same chance to receive either pridopidine or placebo.
Participants will:
Take 1 pridopidine or placebo capsule twice daily for 12 months. Visit the clinic 6 times within 1 year for checkups and tests.
All participants who complete this 1-year placebo-controlled study period will roll over into an additional 2-year study period during which all participants will receive pridopidine treatment, including participants who had received placebo during the first year. During this additional 2-year treatment period participants will visit the clinic a total of 6 times for checkups and tests.
The main questions the study aims to answer are:
Does pridopidine slow the overall worsening of HD over 1 year? Does pridopidine slow the worsening of specific aspects of HD over 1 year, namely the clinical progression, the ability to perform daily life activities (functional capacity), the mind's ability to process information (cognition), working of the muscles (motor function), and quality of life?
Researchers will compare the drug pridopidine to a placebo (a look-alike substance that contains no drug) to see if pridopidine works better than placebo to treat HD. During the first year of the study, participants will have the same chance to receive either pridopidine or placebo.
Participants will:
Take 1 pridopidine or placebo capsule twice daily for 12 months. Visit the clinic 6 times within 1 year for checkups and tests.
All participants who complete this 1-year placebo-controlled study period will roll over into an additional 2-year study period during which all participants will receive pridopidine treatment, including participants who had received placebo during the first year. During this additional 2-year treatment period participants will visit the clinic a total of 6 times for checkups and tests.
开始日期2026-06-01 |
申办/合作机构 |
CTIS2025-524002-16-00
A Phase 3, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Pridopidine in Participants with Amyotrophic Lateral Sclerosis
开始日期2026-05-12 |
申办/合作机构 |
NCT07322003
A Phase 3, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Pridopidine in Participants With Amyotrophic Lateral Sclerosis
The goal of this clinical trial is to learn if the drug pridopidine works to treat amyotrophic lateral sclerosis in adults. It will also help to learn about the safety of pridopidine. The main question it aims to answer is:
Does pridopidine slow disease progression of ALS?
Researchers will compare pridopidine to a placebo (a look-alike substance that contains no drug) to see if pridopidine works to treat ALS.
Participants will:
Take pridopidine or a placebo by mouth every day for 48 weeks. Afterwards, all participants will take pridopidine for another 48 weeks.
Visit the clinic once every 1-3 months for checkups and tests
Does pridopidine slow disease progression of ALS?
Researchers will compare pridopidine to a placebo (a look-alike substance that contains no drug) to see if pridopidine works to treat ALS.
Participants will:
Take pridopidine or a placebo by mouth every day for 48 weeks. Afterwards, all participants will take pridopidine for another 48 weeks.
Visit the clinic once every 1-3 months for checkups and tests
开始日期2026-02-01 |
申办/合作机构 |
100 项与 普利多匹定 相关的临床结果
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100 项与 普利多匹定 相关的转化医学
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100 项与 普利多匹定 相关的专利（医药）
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项与 普利多匹定 相关的文献（医药）2026-06-01·EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY
Beyond motor symptoms: efficacy of pharmacotherapies on motor, functional, and cognitive domains in Huntington's disease - a systematic review
Review
作者: Teixeira, Amanda Gomes ; Wiprich, Melissa Talita ; Colonetti, Tamy ; Endler, Ana Thereza ; Rosa, Maria Inês da ; Bonan, Carla Denise ; Pereira, Wuesllen Dondossola ; Lodetti, Guilherme ; Rico, Eduardo Pacheco ; Pacagnan, Lucas de Oliveira ; Redivo, Henrique
INTRODUCTION:
Huntington's disease (HD) is a progressive neurodegenerative disorder characterized by motor, neuropsychiatric, cognitive, and peripheral alterations impairing functional capacity and quality of life (QoL). Pharmacotherapies, including dopaminergic and glutamatergic drugs, primarily target motor symptoms, while cholinergic modulators address cognitive decline. However, the literature lacks comprehensive reviews evaluating the combination of these three drug classes across a broad spectrum of clinical outcomes, extending beyond the total motor score (TMS).
OBJECTIVE:
This systematic review aimed to assess the efficacy of dopaminergic, glutamatergic, and cholinergic drugs on motor, functional, cognitive decline, and QoL in HD patients.
METHODOLOGY:
Following PRISMA guidelines, searches were performed in MEDLINE, Embase, Scopus, Web of Science, and the Cochrane Library until October 2025. Randomized clinical trials evaluating these three classes of drugs in adults with genetically confirmed HD were included. Primary outcomes were Unified Huntington's Disease Rating Scale (UHDRS) Total Motor Score (TMS), Total Functional Capacity (TFC), and cognitive performance. Secondary outcomes included the Independence Scale (IS) and QoL. Risk of bias was assessed using the Cochrane RoB 2 tool. Due to substantial heterogeneity, results were synthesized descriptively.
RESULTS:
From 32,746 studies, 15 were included in the final analysis. Findings showed that UHDRS TMS was improved with dopaminergics (tetrabenazine, deutetrabenazine, and pridopidine) and glutamatergic (riluzole) drugs. Only pridopidine treatment exhibited efficacy on UHDRS TFC, subsequently improving UHDRS IS. For QoL, deutetrabenazine treatment proved effective. In the UHDRS cognitive domain, tetrabenazine improved performance in the Stroop Color and Word test, while rivastigmine (cholinergic) improved verbal fluency.
CONCLUSION:
Dopaminergic, glutamatergic, and cholinergic drugs exhibit distinct efficacy profiles across various motor and non-motor UHDRS components. This positions them as therapeutic options for attenuating both the motor and non-motor symptoms in HD.
2026-04-03·Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration
Article
作者: Macklin, Eric A. ; Tan, Andrew M. ; Cruz-Herranz, Andres ; Hand, Randal ; Gershoni Emek, Noga ; Geva, Michal ; Goldberg, Y. Paul ; Paganoni, Sabrina ; Berry, James D. ; Cudkowicz, Merit E. ; Hayden, Michael R. ; Leitner, Melanie L. ; Chen, Kelly ; Shefner, Jeremy M.
Objectives: Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a progressive neurodegenerative disease with limited treatment options. Pridopidine, a selective sigma-1 receptor agonist, was evaluated in Regimen D of the HEALEY ALS Platform Trial. Although the primary endpoint (ALS Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R) total score accounting for survival at 24 weeks) was not met, a predefined subgroup analysis suggested slowed disease progression in ALS patients with definite and early disease (<18 months from onset). This report presents an exploratory analysis that further investigates pridopidine in rapidly progressing participants with definite/probable ALS and early-disease, where treatment effects may be more pronounced. Methods: The randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial assigned participants to pridopidine 45 mg bid or placebo, and placebo patients were shared across four trial regimens. The primary outcome was ALSFRS-R total score, with secondary outcomes assessing respiratory, bulbar, and speech functions. Results: Of 163 participants randomized to Regimen D, 72 met subgroup criteria (pridopidine: n = 37; shared placebo: n = 35). At week 24, pridopidine slowed ALSFRS-R total score decline (32%; Δ2.90, p = 0.03) and slowed decline of ALSFRS-R respiratory function (62%; Δ1.20, p = 0.03) and dyspnea (88%; Δ0.85, p = 0.005). ALSFRS-R-Bulbar function stabilized, with articulation and speaking rate declines reduced by 93% (Δ0.43, p = 0.0007) and 70% (Δ0.43, p = 0.002), respectively. Pridopidine was well-tolerated, with a safety profile comparable to placebo. All p values are nominal. Conclusion: Post hoc subgroup analysis suggests therapeutic benefits of pridopidine in patients that had definite/probable ALS and with early-disease progression, supporting further evaluation in a Phase 3 trial.
2026-04-01·EUROPEAN NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY
Emerging neurobiological targets in psychiatric treatment
Review
作者: Berk, Michael ; Govinnage, Janani ; Giorlando, Frank ; De Zoysa, Agampodi Ishan ; Narayanaswamy, J C ; Dodd, Seetal
Despite significant advancements in psychopharmacology, there are inadequate treatment options for many psychiatric disorders, including major depressive disorder, bipolar disorder, schizophrenia, and anxiety disorders. This review explores emerging neurobiological targets beyond conventional monoaminergic approaches, focusing on sodium channels, Neuropeptide Y (NPY), Neurokinin 1 (NK1) receptors, P2 × 7 purinergic receptors, Sigma-1 receptors, and Orexin. Recent evidence suggests that sodium channel modulators, such as evenamide, may offer therapeutic benefits for treatment-resistant schizophrenia by stabilizing glutamatergic neurotransmission. NPY-based therapies have potential in stress-related disorders, foreshadowing rapid anxiolytic and antidepressant effects through modulation of the stress response. NK1 receptor antagonists, although inconsistent in mood disorders, show promise in addiction treatment by reducing substance cravings. The P2 × 7 receptor, a key regulator of neuroinflammation, has been implicated in mood disorders, and its pharmacological inhibition may provide neuroprotective benefits. Additionally, Sigma-1 receptor agonists, including Blarcamesine and Pridopidine, have shown neuroprotective and cognitive-enhancing properties, making them attractive candidates for psychiatric and neurodegenerative disorders. Orexin receptor antagonists, such as suvorexant and seltorexant, have potential in mood disorders and substance dependence, highlighting the broader therapeutic applications of targeting the orexinergic system. While these emerging therapeutic targets hold promise, challenges remain in translating preclinical findings into effective clinical applications. Large-scale, placebo-controlled trials are necessary to establish their efficacy and safety. The identification of biomarkers for patient stratification will be critical in the hitherto elusive goal of developing precision medicine approaches. Targeted pharmacological interventions offer a path toward more effective, well-tolerated, and potentially individualized treatment options for patients with severe mental illness.
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项与 普利多匹定 相关的新闻（医药）2026-06-09
·生物通
抑郁症是全球致残的主要原因，但传统单胺能抗抑郁药（monoaminergic antidepressants）治疗不足，因其起效延迟、疗效不一且副作用显著。累积的证据将神经炎症（neuroinflammation）――由胶质细胞功能障碍、外周-中枢免疫串扰及相关细胞应激通路驱动――定位为抑郁症发病机制中的关键上游机制，导致神经递质失调和突触可塑性受损。本综述考察了Sigma-1受体（Sigma-1 receptor, Sig-1R）的整合作用，该受体是一种主要定位于线粒体相关内质网膜（mitochondria-associated endoplasmic reticulum membrane, MAM）的配体操作分子伴侣，作为减轻这种神经炎症级联反应的有前景的治疗靶点。研究人员系统地综合了临床前证据，证明Sig-1R的药理学激活产生广泛的抗神经炎症效应，包括促进小胶质细胞稳态并转向抗炎表型、减弱反应性星形胶质细胞增生、抑制关键促炎信号枢纽如核因子κB（NF-κB）和NLRP3炎症小体，以及减轻少突胶质细胞功能障碍。除免疫调节外，Sig-1R激活缓解内质网应激、增强自噬和线粒体自噬清除、支持线粒体生物能量学并加强内源性抗氧化防御。这些作用共同打断了连接细胞应激、炎症和突触损伤的恶性循环。研究人员还评估了代表性Sig-1R激动剂的进展并回顾了现有临床试验数据，包括新型多靶点药物AXS-05的结果。遗传和药理学功能缺失研究进一步强调了Sig-1R在情绪调节和应激韧性中的关键作用。总之，Sigma-1受体是细胞稳态和适应的关键调节因子。其激动剂代表了一种有前景的治疗策略，超越了症状性单胺能调节，从机制上靶向抑郁症中核心的炎症和蛋白稳态紊乱，具有改善治疗效果的潜力。**3 The Sig-1R: Molecular Properties, Distribution, and Core Functions****3.1 Structure of Sig-1R** Sigma-1受体（Sig-1R）是一种配体操作的分子伴侣，主要定位于线粒体相关内质网膜（mitochondria-associated endoplasmic reticulum membrane, MAM）。晶体学研究表明，Sig-1R含有一个位于蛋白中部的单次跨膜结构域，其N端配体结合域朝向内质网（ER）腔，C端固醇结合域位于胞质侧。Sig-1R可呈现单体与寡聚体两种构象，激动剂（如(+)-戊唑辛）结合可稳定受体并促进其分子伴侣功能，促使Sig-1R与结合伴侣BiP解离，并转运至ER-线粒体接触位点，进而稳定离子通道与受体，调节钙稳态与神经元兴奋性。拮抗剂则稳定另一种构象，打断这些功能相互作用。**3.2 Expression Pattern: Beyond Neurons** Sig-1R在CNS中广泛表达，尤其在情绪调节相关脑区（海马、前额叶皮层、杏仁核、下丘脑和脑干单胺能核团）高度富集。除神经元外，Sig-1R在小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞（OLs）中也有功能性表达，提示其在胶质细胞中介导不同细胞类型特异性作用。在星形胶质细胞中，Sig-1R调节反应性、增强谷氨酸清除并促进营养因子释放；在少突胶质细胞中可能参与髓鞘形成；在内皮细胞中支持血脑屏障完整性。转录组分析表明Sig-1R mRNA在不同CNS细胞类型中表达比例与水平存在差异，但蛋白表达定量受抗体特异性限制。**3.3 Sig-1R: Core Physiological Functions** Sig-1R作为多能分子伴侣，在细胞应激下通过整合机制维持神经元与免疫稳态。其主要通过伴侣活性结合并稳定多种客户蛋白，包括离子通道（如NMDA受体、电压门控钙通道、钾通道Kv1.2）、G蛋白偶联受体（如μ-阿片受体、5-HT受体）和神经递质转运体（如SERT、DAT）。这些相互作用支撑其神经保护与抗应激效应：例如，稳定NMDA受体增强突触可塑性与BDNF依赖的促存活信号，同时防止兴奋毒性损伤；特异性调节5-HT1A受体介导快速抗抑郁样作用。**4 Role of Sig-1R in Modulating Neuroinflammation****4.1 Modulating Microglia Phenotype** Sig-1R激动剂通过促进小胶质细胞从促炎表型（CD11b、iNOS、IL-1β、TNF-α）向抗炎修复表型（CD68、CD206、Arg1、IL-10、TGF-β）转变发挥抗炎作用。该效应在LPS刺激和慢性应激模型中一致观察到。机制上，Sig-1R激活抑制TLR4/MyD88驱动的NF-κB活化（稳定IκBα，阻止NF-κB二聚体核转位）及MAPK通路（p38、JNK）。不同激动剂（如SKF83959与(+)-戊唑辛）可能通过不同MAPK通路发挥效应，提示变构调节剂与经典激动剂机制存在差异。**4.2 Modulating Astrocyte Reactivity and Supportive Functions** Sig-1R激动剂通过抑制NF-κB信号通路，减少反应性星形胶质细胞分泌促炎介质（IL-6、TNF-α），并降低趋化作用以限制外周免疫细胞浸润。同时，Sig-1R激活增强星形胶质细胞的关键稳态功能：上调兴奋性氨基酸转运体2（EAAT2）增强谷氨酸摄取，减轻兴奋毒性；促进BDNF释放（如LS-1-137、氟哌啶醇代谢物及SKF83959）。Sig-1R对星形胶质细胞呈现双重有益效应：抑制有害促炎信号同时增强营养支持。**4.3 Modulating Glial Crosstalk: Oligodendrocyte Dysfunction** Sig-1R调节少突胶质细胞分化和髓鞘形成。Sig-1R在少突胶质细胞成熟过程中表达显著上调，过表达促进少突胶质前体细胞（OPCs）分化，而siRNA敲低则抑制该过程。在病理条件下，反应性星形胶质细胞释放TNF-α可刺激OL分化，但IL-1β可能诱导OL凋亡和低髓鞘化。小胶质细胞-OL轴通过调节OPC增殖和分化促进髓鞘修复。Sig-1R激动剂可能通过调节小胶质细胞功能减轻OL损伤和抑郁样行为。**4.4 Regulation of Monocyte-Driven Neuroinflammation** Sig-1R通过周细胞激活调节单核细胞跨BBB浸润：在可卡因作用下，Sig-1R从ER脂滴转位至周细胞质膜脂筏，与c-Src激酶相互作用，触发PDGFR-β磷酸化和NF-κB核转位，上调趋化因子CXCL10，促进单核细胞迁移。Sig-1R敲除或药理学抑制可阻断该级联反应。在HIV感染巨噬细胞中，Sig-1R激活增加病毒复制和cathepsin B分泌，而拮抗剂BD-1047通过上调线粒体和ER伴侣蛋白维持溶酶体完整性。此外，Sig-1R以Rac1依赖性方式支持巨噬细胞胞葬作用，在树突状细胞中抑制促炎细胞因子并增强IL-10分泌，调节Th1/Th17极化。**4.5 Modulating Endoplasmic Reticulum Stress and Protein Misfolding** Sig-1R作为动态调节器，通过抑制过度UPR激活打破ER应激与神经炎症的恶性循环。激动剂（如氟伏沙明）可降低ER应激标志物（GRP78/BiP、CHOP、磷酸化PERK、IRE1、eIF2α）。分子层面，配体结合后的Sig-1R与BiP/GRP78相互作用，促进BiP从IRE1和PERK的管腔域解离，减弱其激活。IRE1激活减弱降低XBP1s产生和JNK通路激活；PERK抑制减少eIF2α磷酸化和ATF4/CHOP表达，从而阻止线粒体凋亡和炎症反应。**4.6 Enhancing Autophagy/Mitophagy and Mitochondrial Biogenesis** Sig-1R激活通过稳定电子传递链组分和电压依赖性阴离子通道减少线粒体ROS生成，并上调Nrf2依赖性抗氧化酶（超氧化物歧化酶、谷胱甘肽）。慢性不可预测温和应激模型显示Sig-1R激活增强自噬流（增加LC3-II、Beclin1，降低p62/SQSTM1），促进受损线粒体的线粒体自噬清除，减少NLRP3炎症小体激活。此外，Sig-1R通过ERK1/2信号增强CD38表达，促进星形胶质细胞向神经元的线粒体转移，支持神经突生长和神经元存活。合成激动剂普利多匹定（pridopidine）在慢性应激动物中上调自噬标志物，并伴随NLRP3炎症小体活化和神经炎症减轻。**4.7 Sig-1R-Modulated Microbiota in Depressive Pathophysiology** 肠脑轴通过肠道上皮屏障、HPA轴及微生物代谢产物（如短链脂肪酸SCFAs）调节抑郁病理。Sig-1R激动剂氟伏沙明可恢复甲基苯丙胺诱导的肠道菌群失调并激活海马BDNF/TrkB信号通路。Sig-1R敲除小鼠出现显著抑郁样行为，伴随肠道菌群组成改变（Alistipes、Alloprevotella、Libiksteris相对丰度降低）。将Sig-1R敲除小鼠的粪便微生物移植至野生型受体小鼠，可复现肠道菌群失调和抑郁样表型，证明Sig-1R调节的肠道菌群在抑郁病理中的因果作用。**5 Sig-1R-Mediated Anti-Neuroinflammatory Effects Translate to Antidepressant Outcomes****5.1 Specificity of Sig-1R Agonist Actions in Producing Antidepressant-Like Effects** 多种选择性Sig-1R激动剂在啮齿类抑郁模型中产生显著抗抑郁样效应，并伴随抗神经炎症作用。PRE-084在CUMS、社会挫败和LPS模型中降低强迫游泳实验（FST）和悬尾实验（TST）不动时间，增加蔗糖偏好（SPT），同时降低促炎细胞因子（IL-1β、TNF-α、IL-6）、抑制小胶质细胞激活、下调NLRP3炎症小体组分、减轻内质网应激，并上调BDNF。SA-4503（Cutamesine）增强海马BDNF表达，通过形成Sig-1R/5-HT1A受体复合物、恢复GluN1水平和改善LTP发挥效应；但其II期临床试验（NCT00551109）结果未发表。Igmesine在临床前和开放标签试验中显示疗效，但多中心安慰剂对照研究仅在英国亚组中显示显著改善。YL-0919通过促进神经元重塑、恢复线粒体功能、抑制NF-κB驱动神经炎症发挥多模式效应，并在小胶质细胞缺失模型中部分恢复小胶质细胞数量。性别因素影响Sig-1R功能：敲除小鼠中抑郁样行为仅出现在雄性，雌性在卵巢切除后表型显现，雌激素可能补偿受体缺失。**5.2 Interaction of Antidepressant Drugs at Sig-1Rs** 多种临床抗抑郁药（三环类、MAOIs、SSRIs等）对Sig-1R具有显著亲和力。人脑PET研究使用[11C]SA4503证实，高亲和力配体氟伏沙明可在活体人脑中取代示踪剂，而低亲和力SSRI帕罗西汀则不能。神经类固醇（DHEA、孕烯醇酮）和快速起效抗抑郁药氯胺酮也报道与Sig-1R相互作用。SSRI（特别是氟伏沙明）对脓毒症和COVID-19的保护作用可能部分通过Sig-1R激活介导，而非完全依赖5-羟色胺增强。**5.3 Sig-1R in Depression: Complementary Evidence From Genetic Studies** Sig-1R敲除小鼠表现出基线焦虑和抑郁样行为，伴随神经炎症信号增强（促炎细胞因子升高、小胶质细胞激活）以及突触可塑性和海马神经发生缺陷。药理学拮抗剂可阻断Sig-1R激动剂的行为和细胞效应。然而，组成型敲除模型存在发育性代偿改变，如饮酒表型在敲除小鼠与药理学抑制间存在差异，表明药理学干预更能揭示受体的急性调节作用。综合而言，Sig-1R功能缺失促进神经炎症、神经可塑性受损和应激易感性增加。**5.4 Recent Clinical Trial Evidence** 氟伏沙明在抑郁症患者中减轻抑郁症状并降低IL-6水平，部分通过Sig-1R介导。AXS-05（右美沙芬-安非他酮）作为Sig-1R激动剂，III期试验中6周治疗在MADRS评分上优于安慰剂，39.5%参与者达到缓解，且优于安非他酮单药。IIa期试验中右美沙芬-奎尼丁组合使MADRS和QIDS-SR评分分别降低13.0和5.9分。这些结果支持多靶点治疗策略中纳入Sig-1R调节的前景。**6 Summary and Outlook** Sig-1R激活调节多条影响细胞健康与存活的信号通路，使其成为神经炎症相关神经疾病（如抑郁）的引人注目的治疗靶点。临床前、转化、药理学和临床证据一致表明Sig-1R在维持神经元和细胞稳态、可塑性和功能中的整合作用。受体调节单胺类、谷氨酸和炎症细胞因子等多种介质。NMDA受体拮抗剂/Sig-1R激动剂联合（右美沙芬-安非他酮）获FDA批准用于成人重性抑郁障碍，为Sig-1R靶向策略提供了临床先例。然而，既往选择性Sig-1R激动剂的转化失败提示仍需关注脱靶效应、细胞类型特异性信号和配体选择性。Sigma-2受体与Sig-1R共享类似配体结合谱，增加了药物设计复杂性。未来需开展基于生物标志物（外周或中枢炎症标志物）的患者分层临床试验，使用选择性PET示踪剂评估靶点占据，探索Sig-1R激动剂与传统抗抑郁药、抗细胞因子生物制剂或神经保护剂的协同方案，并验证反映中枢神经炎症消退的可靠标志物。这些努力将有助于阐明Sig-1R在抑郁中减轻神经炎症的作用，并推动机制指导的个性化抗抑郁策略发展。
2026-05-26
Prilenia Donates Clinical Trial Datasets to CHDI Foundation to Advance Huntington's Disease Research
NAARDEN, The Netherlands & WALTHAM, Mass.--(BUSINESS WIRE)--Prilenia Therapeutics B.V. today announced a Data Use Agreement (DUA) under which Prilenia will provide CHDI with clinical data from the placebo arms of its PRIDE and PROOF studies for the purpose of advancing research into treatments for Huntington's disease (HD).
“Patients are at the center of this initiative; it is vital to foster an ecosystem where we can all work together to fully utilize high-quality data to enable future innovation for the benefit of people living with HD.”
“Collaboration which balances scientific rigor with data openness is an ethical and scientific imperative. Sharing data is key to accelerating and advancing knowledge and understanding and accelerates progress aimed at the development of much needed treatments capable of diminishing the effect of intractable diseases such as HD,” said Dr. Michael R. Hayden, Prilenia’s Chief Executive Officer. “Patients are at the center of this initiative; it is vital to foster an ecosystem where we can all work together to fully utilize high-quality data to enable future innovation for the benefit of people living with HD.”
Robi Blumenstein, the president of CHDI Management, the company that manages the scientific activities of CHDI Foundation, remarked: “Prilenia’s gifting of these data will help us better understand how placebo-related effects influence clinical trial outcomes, which could improve the design and interpretation of future trials and ultimately support the development of more effective approaches to slow the progression of this devastating disease. A better understanding of placebo effects could also help strengthen the validation of external comparator approaches, including those derived from the Enroll-HD dataset.”
Under the terms of the agreement, CHDI receives a worldwide, non-exclusive license to use the individual patient level data for the placebo patients from the two studies, full ownership of any research results it generates using the data, and the option to also make the data available to qualified third-party research institutions and companies. Prilenia retains ownership of the underlying data itself, and all data remains securely coded and anonymized to protect the identity of study participants. Any publications arising from the research may include a Prilenia author and will acknowledge Prilenia as the source of the data.
About Huntington’s Disease
Huntington’s disease (HD) is a rare, inherited, autosomal dominant, neurodegenerative disease that results in functional, motor, cognitive and behavioral symptoms, and ultimately leads to death. HD is caused by a mutation in the huntingtin genei, and each child of a parent with HD has a 50 percent chance of developing the diseaseii.
Across the world an estimated 100,000 people have HDiii,iv, with an additional 300,000 people at risk of developing HDv,vi. It is usually diagnosed between the ages of 30 and 50, although HD can occur at any age, including in children and young adults (known as juvenile onset HD or JHD). The disease progresses slowly over 15 to 20 years, with patients slowly losing their ability to work, communicate, manage day-to-day life and take care of themselves. This increasing disability leads to full reliance on a caregiver and, ultimately, death.
The only currently available treatments for HD focus on symptomatic relief and palliative care, with nothing impacting measures of overall progression. A potential registrational Phase 3 study of pridopidine in early to mid-stage HD is planned to commence in the second quarter of 2026.
About Prilenia
Prilenia is a private biopharmaceutical company driven by an unwavering commitment to scientific excellence and accelerating progress for people affected by Huntington’s disease (HD), amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and other neurodegenerative disorders. Our mission is simple but urgent: to develop and provide sustainable access to transformative medicines for people affected by devastating neurodegenerative diseases.
Prilenia is partnered with Ferrer for the commercialization and co-development of pridopidine.
The company is incorporated in the Netherlands and backed by leading life sciences investors.
For more information, please visit www.prilenia.com, and connect with us on LinkedIn or X (Twitter).
About CHDI Foundation, Inc.
CHDI Foundation is a privately-funded, nonprofit biomedical research organization devoted to a single disease – Huntington’s disease (HD). Its mission is to collaboratively develop therapeutics that will provide meaningful clinical benefit to patients as quickly as possible. To achieve this CHDI manages a diverse portfolio of research projects through a novel virtual model that encourages scientific collaboration to more directly connect innovative research, drug discovery, and clinical development. This helps bridge the translational gap that often exists between academic and industrial research pursuits, and which adds costly delays to therapeutic development. CHDI’s activities extend from exploratory biology to the identification and validation of therapeutic targets, and from drug discovery and development to clinical studies and trials.
i Eddings, C. R., Arbez, N., Akimov, S., Geva, M., Hayden, M. R., & Ross, C. A. (2019). Pridopidine protects neurons from mutant-huntingtin toxicity via the sigma-1 receptor. Neurobiology of disease, 129, 118–129. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2019.05.009
ii Myers RH. Huntington's disease genetics. NeuroRx. 2004 Apr;1(2):255-62. doi: 10.1602/neurorx.1.2.255. PMID: 15717026; PMCID: PMC534940.)
iii https://medically.roche.com/global/en/medical-material/HSG-2019-poster-yohrling-prevalence-of-huntington-s-disease-in-the-US-pdf.html
iv Pringsheim T, Wiltshire K, Day L, Dykeman J, Steeves T, Jette N. The incidence and prevalence of Huntington's disease: a systematic review and meta-analysis. Mov Disord. 2012 Aug;27(9):1083-91. doi: 10.1002/mds.25075. Epub 2012 Jun 12. PMID: 22692795.
v Medina et al., Prevalence and Incidence of Huntington's Disease: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis. Mov Disord. 2022 Dec;37(12):2327-2335.
vi Jiang, A., Handley, R. R., Lehnert, K., & Snell, R. G. (2023). From Pathogenesis to Therapeutics: A Review of 150 Years of Huntington’s Disease Research. International Journal of Molecular Sciences, 24(16), 13021. https://doi.org/10.3390/ijms241613021
引进/卖出临床3期
2026-05-18
欢 迎 关 注
引用本文：景子涵，廖文惠，覃坚，等. 肌萎缩侧索硬化的小分子药物研究进展[J]. 中华神经医学杂志, 2026, 25(4): 424-432. DOI: 10.3760/cma.j.cn115354-20251010-00607.
作者：景子涵 廖文惠 覃坚 蒋海山
作者单位：南方医科大学南方医院神经内科
摘 要
肌萎缩侧索硬化(ALS)是运动神经元病最常见的亚型，其核心病理特征为大脑运动皮层、脑干及脊髓前角运动神经元变性。目前ALS病因尚未明确，发病机制涉及兴奋毒性/突触功能障碍、氧化应激/脂质过氧化、神经炎症、线粒体功能障碍、凋亡调控以及内质网应激与蛋白质稳态等多种假说。小分子药物因化学结构明确、血脑屏障穿透性佳、给药便捷，已成为ALS药物研发的主流方向。本文综述了ALS小分子药物的研发现状，探讨其未来发展方向与研究前景，旨在为ALS小分子药物研发策略优化、精准治疗探索及临床转化研究提供参考。
前 言
肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)是运动神经元病中最常见的亚型，其病理特征为运动皮层上运动神经元以及脑干、脊髓前角下运动神经元发生变性。ALS主要临床表现为进行性加重的下运动神经元病变症状，如肌无力和肌萎缩，并伴随相应节段上运动神经元受累出现锥体束征；疾病早期若累及球部和(或)呼吸肌则可导致呼吸功能减退，预后更差[1]。ALS病因目前尚不清楚，其发病机制涉及兴奋毒性/突触功能障碍、氧化应激/脂质过氧化、神经炎症、线粒体功能障碍、凋亡调控以及内质网应激与蛋白质稳态等多种假说。
小分子药物因化学结构明确、易透过血脑屏障、给药便捷，已成为当前ALS临床研究中备受关注的药物类别之一，亦是该病药物研发的主流方向。目前，利鲁唑和依达拉奉已在多个国家和地区获批用于ALS治疗[2]，但现有药物的整体临床获益仍较为有限。为寻求更有效的治疗策略，针对ALS不同作用靶点而开发的小分子候选药物已陆续进入不同阶段的临床研究。本文对已开展临床研究或有较明确研究基础的代表性小分子药物研究进展进行综述，以期为ALS小分子药物研发策略优化及临床转化研究提供参考。
一、ALS的发病机制
目前认为，ALS并非由单一异常通路所致，而是多个病理环节相互影响、逐步累积的结果[3]。谷氨酸介导的兴奋性毒性可引起突触功能障碍及细胞内钙稳态失衡[4]；氧化应激增强、脂质过氧化(lipid peroxidation，LPO)加重以及线粒体形态、功能异常可进一步导致能量代谢受损[5-6]，增加运动神经元对应激损伤的易感性；此外，神经胶质细胞活化、外周免疫失调及补体异常激活可持续放大神经炎症反应，加重局部组织损伤[7]。随着疾病进展，自噬降解能力下降，异常蛋白和受损细胞器逐渐累积，内质网应激及蛋白稳态失衡进一步加剧，最终共同促进运动神经元功能障碍与退行性变[8-9]。
二、基于ALS发病机制的小分子药物研究进展
鉴于ALS发病机制复杂且多条病理通路相互交织，当前ALS小分子药物研发已逐步形成围绕不同病理环节及其关键靶点展开的研究思路，多项候选药物已进入不同阶段的临床研究。
(一)与兴奋性毒性及突触功能障碍相关的药物
围绕谷氨酸兴奋性毒性及突触功能失衡相关通路研发的药物，目前已成为ALS小分子药物研究的重点方向。
性和降低神经元兴奋性等作用延缓疾病进展，目前已在多个国家和地区获准用于ALS治疗，并于2017年纳入我国乙类医保。尽管其对患者生存期的延长幅度有限，但利鲁唑仍是目前ALS的基础治疗药物。利鲁唑常用剂型包括片剂和悬浮液，但随着病程进展，吞咽困难常影响患者的口服依从性。其口腔黏膜吸收制剂ExservanTM可经口腔黏膜吸收，有助于降低误吸风险并提升给药便利性[10]。此外，利鲁唑作为P-糖蛋白与乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein，BCRP)的底物，其进入中枢神经系统的暴露量易受血脑/血脊髓屏障外排转运影响。在ALS患者及相关转基因动物模型中，这两种外排转运体在血脑/血脊髓屏障的表达和活性呈上调趋势，导致药物更容易被外排、进入中枢神经系统的比例下降，从而影响疗效与血药浓度稳定性[11]。近期研究尝试采用鞘内连续输注方式以提高脊髓药物浓度并减少全身药物暴露，为利鲁唑递药方式优化提供了新方向[12]。
2. 甲钴胺：甲钴胺作为同型半胱氨酸再甲基化过程中的辅酶，可降低神经毒性同型半胱氨酸水平，从而减轻兴奋性毒性引起的运动神经元损伤。前期动物实验提示其神经保护作用具有剂量依赖性，仅在高剂量条件下可促进神经再生[13]。在此基础上，日本开展了一项III期随机、双盲、安慰剂对照研究(NCT03548311)：研究共纳入130例病程≤1年、符合Awaji诊断标准的ALS患者，经12周观察期筛选出ALS功能量表修订版(ALS functional rating scale-revised，ALSFRS-R)评分下降1~2分的患者后，随机分配至超高剂量甲钴胺组(50 mg，肌注，2次/周)或安慰剂组；治疗16周后，甲钴胺组ALSFRS-R评分降低值较对照组少1.97分(P=0.01)[14]。基于该结果，日本已批准超高剂量甲钴胺肌肉注射剂用于ALS治疗。其开放标签延长期研究正在进行，长期疗效仍待进一步验证。
3. 低分子量硫酸葡聚糖：低分子量硫酸葡聚糖(ILB®)可调节肝素结合生长因子(heparin binding growth factor，HBGF)活性，改善能量代谢并抑制兴奋性毒性导致的神经元损伤[15]。一项II期开放标签研究(NCT03613571)共纳入13例ALS患者，给予ILB® 1 mg/kg皮下注射，1次/周，连续治疗5周；治疗6周后，ALSFRS-R评分由基线的(36.31±6.66)分升至(38.77±6.44)分(Δ=2.46，P=0.008)，且次要终点指标的变化提示神经及肌肉功能改善[16]。后续剂量探索研究(NCT03705390)将剂量升至2 mg/kg并延长疗程至38周，在11例患者中有7例显示ALS进展减缓[17]。尽管现有研究结果提示ILB®可能具有潜在的疾病修饰作用，但其最适剂量与长期疗效仍需进一步验证。
(二)与氧化应激和LPO相关的药物
氧化应激是活性氧(reactive oxygen species，ROS)过量生成而抗氧化系统代偿不足引起的失衡状态。ALS相关基因突变以及环境因素均可诱发氧化应激，并造成蛋白与膜脂质氧化损伤[18]；与此同时，LPO及其产物累积亦可通过损害膜结构与相关蛋白功能加重运动神经元损伤[19]。与氧化应激和LPO相关的药物包括依达拉奉、罗匹尼罗及其他针对LPO通路的候选药物等。
1. 依达拉奉：依达拉奉于2017年获美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准，是继利鲁唑之后第二个用于ALS治疗的小分子药物，可通过清除自由基、减轻LPO损伤发挥神经保护作用。一项III期临床研究(NCT01492686)显示，该药在病程≤2年、ALSFRS-R单项评分≥2分、用力肺活量≥80%的早期ALS患者中可减缓ALS进展[20]。但因需静脉输注，其长期治疗的依从性相对不足[21]。2024年，我国研发的依达拉奉舌下含服片可经口腔黏膜吸收，为无法耐受静脉给药的患者提供了新的给药途径[22]。此外，有研究者亦尝试通过鼻内递送依达拉奉纳米颗粒的方式，以提升中枢神经系统的药物浓度并减少肝脏蓄积，但相关疗效仍待进一步验证[23]。
2. 罗匹尼罗：罗匹尼罗治疗ALS的潜力确认是基于日本庆应义塾大学开展的一项研究。该研究利用携带肉瘤融合基因(fused in sarcoma，FUS)或TARDNA结合蛋白43(transactive response DNA binding protein 43，TDP-43)基因突变的ALS患者来源诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells，iPSCs)分化的运动神经元模型，对FDA批准的药物库进行体外筛选，结果发现罗匹尼罗可抑制多种ALS相关病理表型，表现出抗氧化、抑制TDP-43与FUS蛋白聚集、改善线粒体能量代谢等多重神经保护作用[24]。随后的Ib/IIa期临床试验显示，在为期24周双盲阶段，治疗组与安慰剂组ALSFRS-R评分下降速率差异无统计学意义(P>0.05)；但在开放延长期研究中，持续治疗组患者及由安慰剂转入治疗组患者的ALSFRS-R评分下降速率均有所减缓，且持续治疗组无进展生存期较安慰剂组延长27.9周[25]。进一步的逆向转化研究利用该试验受试者外周血单核细胞建立iPSCs，并诱导分化iPSCs来源的运动神经元用于体外验证，其结果提示罗匹尼罗可能通过抑制SREBP2-胆固醇通路发挥神经保护作用，为基于iPSCs平台的个性化药物筛选及ALS精准治疗提供了新的研究思路[25]。总之，现有研究提示罗匹尼罗可能具有疾病修饰潜力，但其疗效主要体现在开放延长期，故仍需早期干预及长期随访研究加以验证。
3. LPO相关药物：RT001为氘代亚油酸同系物，可增强不饱和脂肪酸氧化稳定性，从而减少LPO并减轻细胞及线粒体膜的氧化损伤。一项II期随机、双盲对照试验(NCT04762589)共纳入43例病程不足3年的ALS患者，分别给予8.64 g/d RT001或安慰剂治疗；随访24周，两组ALSFRS-R评分的最小二乘法估计平均差异为1.9分(95%CI：－1.39~5.19，P=0.25)；在入组时病情较重的患者亚组中，RT001组ALSFRS-R评分降低值小于安慰剂组(3.4分比6.3分)，提示在该亚组中可能存在一定疗效趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)[26]。
(三)与神经炎症相关的药物
神经炎症在ALS中具有双重作用：疾病早期，部分免疫反应可能发挥一定神经保护作用，但随着病情进展，小胶质细胞活化、星形胶质细胞功能异常、外周免疫失调及补体异常激活可持续放大神经元损伤[27]。目前，作用于神经炎症通路的小分子药物主要有ANX005、PrimeC、马赛替尼、MN-166、法舒地尔和IPL344等。
1. ANX005：ANX005是一种靶向C1q的重组单克隆抗体，可阻断C1q与突触表面抗原结合，从而抑制补体级联活化，保护突触结构。一项IIa期临床试验(NCT04569435)达到主要研究终点，并且通过探索性分析显示，诊断后12个月内入组且基线经典补体活化水平较高的ALS患者经ANX005静脉输注干预后，ALSFRS-R评分较组内其他患者下降少且神经丝轻链水平稳定(具体数据目前未公布)[28]。
2. PrimeC：PrimeC为环丙沙星与塞来昔布组成的复合制剂。临床前研究显示，该药物可通过调控微小RNA加工、减少脑内异常铁离子积累及抑制神经炎症反应发挥协同作用[29]。一项IIb期随机、双盲、安慰剂对照研究(NCT05357950)显示，PrimeC总体安全性和耐受性良好[30]：18个月时，持续接受PrimeC治疗者ALSFRS-R评分较安慰剂序贯治疗者保持7.92分的高分差异(95%CI：2.25~13.60，P=0.007)，其中球部功能分值差异为3.18分(95%CI：1.32~5.04，P=0.001)；其总体生存亦呈改善趋势，但差异无统计学意义(HR=0.42，95%CI：0.14~1.21，P=0.11)。PrimeC目前已获得FDA及欧洲药品管理局(EMA)的孤儿药认定，III期临床研究正在设计中。
3. 马赛替尼：马赛替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可通过抑制小胶质细胞活化、外周巨噬细胞浸润及肥大细胞脱颗粒来调控神经炎症，并通过阻断促炎因子释放改善神经元微环境，减轻神经肌肉接头损伤[31]。一项IIb/III期临床试验(NCT02588677)显示，马赛替尼4.5 mg/(kg·d)联合利鲁唑治疗48周后，ALSFRS-R评分降低值较安慰剂减少3.39分(P=0.016)；亚组分析提示，在基线功能保留较好且进展较慢的轻中度患者中，马赛替尼获益更显著，中位生存期延长25个月，ALS进展速率减缓42%[32]。上述研究提示早期干预可能获得更大生存获益。目前，其III期临床试验(NCT03127267)仍在进行。
4. MN-166：MN-166是一种非选择性磷酸二酯酶4抑制剂，可抑制小胶质细胞活化以及肿瘤坏死因子-α、白细胞介素(interleukin，IL)-6等促炎因子释放，同时激活自噬通路，清除TDP-43和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase 1，SOD1)蛋白聚集体[33]。但可惜的是，Ib/IIa期临床试验(NCT02238626)结果显示，MN-166(60 mg/d)联合利鲁唑组在6个月双盲期总体人群的探索性疗效指标(如ALSFRS-R等)方面与安慰剂组相比，差异无统计学意义[34]。为进一步验证其有效性，随后开展的IIb/III期多中心研究(NCT04057898)采用剂量递增方案(10~50 mg，2次/d)[35]；其中期结果分析提示，在治疗前6个月获得的功能改善可维持1年，疾病进展呈延缓趋势(具体数据待公布)[36]。
除上述小分子药物外，其他针对神经炎症的小分子药物亦在积极探索中。大麻提取物Medicabilis CBD oil因其抗氧化及抗炎特性，正在III期临床试验(NCT03690791)中评估其疗效与安全性[37]。法舒地尔(NCT03792490)[38]和IPL344[39]在早期临床研究中亦释放疾病进展延缓信号。此外，围绕髓系炎症与先天免疫相关环节的候选药物也已进入临床评估阶段，包括MPO抑制剂Verdiperstat(NCT04297683、NCT04436510)、NLRP3炎症小体抑制剂Usnoflast(NCT05981040)、糖皮质激素受体调节剂 dazucorilant(NCT05407324)以及LINE-1逆转录酶抑制剂TPN-101(NCT04993755)等[40-43]。
(四)与线粒体功能障碍相关的药物
线粒体功能障碍是ALS的重要病理环节，可导致运动神经元能量代谢受损与凋亡。多项研究在ALS患者及动物模型中均观察到线粒体形态异常、动力学缺陷、呼吸链酶活性改变及活性氧生成增加等特征[44-45]。
1. 曲美他嗪：曲美他嗪为小分子哌嗪衍生物，不仅可通过抑制线粒体长链3-酮酰辅酶A硫解酶，使能量底物从脂肪酸氧化转向葡萄糖氧化，改善缺氧条件下能量利用并维持细胞代谢稳态，还能增加丙酮酸脱氢酶活性，促进柠檬酸循环[46]。一项纳入21例ALS患者的IIa期临床研究(NCT04788745)提示，曲美他嗪可降低血浆氧化应激标志物8-羟基-2’-脱氧鸟苷(8-OHdG)，并伴随静息能量消耗及代谢指数下降[47]。该试验持续时间较短且缺乏随机对照组，临床疗效仍需进一步验证；但研究结果提示，通过调节能量代谢途径改善线粒体功能，能为减轻ALS氧化应激损伤提供新的治疗思路。
2. Relyvrio®：PB-TUDCA(商品名Relyvrio®)由苯丁酸钠和牛磺酸二醇组成，可协同调节内质网应激与线粒体功能，并调控未折叠蛋白反应与RNA代谢[48-49]。基于一项II期多中心、随机、双盲临床试验结果，FDA于2022年通过绿色通道批准Relyvrio®用于治疗成人ALS患者[50]；然而，在随后开展的III期验证性临床研究(NCT05021536)中，给予PB-TUDCA治疗48周后，患者未达到主要终点(ALSFRS-R评分改善)及次要终点(生活质量量表ALSAQ-40和缓慢肺活量指标改善)。2024年生产企业基于试验结果自愿撤回该药物的上市申请[51]。
(五)与自噬与凋亡调控相关的药物
目前与自噬与凋亡调控通路相关的小分子药物包括雷帕霉素、Monepantel及Apilimod等。
1. 雷帕霉素：雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信号通路是调控自噬及免疫反应的重要节点。研究显示，ALS患者外周血中调节性T细胞(regulatory T cells，Tregs)比例与疾病进展呈负相关[52]。雷帕霉素作为mTOR通路抑制剂，可通过抑制mTOR复合物1(mTORC1)活性促进Tregs扩增并增强自噬功能，从而有助于清除细胞内异常蛋白聚集体[53]。然而，在一项II期随机对照研究(NCT03359538)中，主要终点(Tregs比例增加≥30%)未达到预设标准；但次要终点分析显示，多种免疫细胞亚群及IL-18水平均发生变化[53]。这些结果提示，雷帕霉素可能通过调节神经炎症和免疫稳态影响ALS进展。
2. Monepantel：Monepantel同样作用于mTOR通路，是一种新型小分子抑制剂，可通过激活自噬促进异常蛋白清除。I期临床研究(NCT04894240)结果显示，高剂量队列[4 mg/(kg·d)递增至10 mg/(kg·d)]的ALSFRS-R评分预估下降速率较PRO-ACT数据库自然病程减缓约58%(P=0.11)[54]，虽差异无统计学意义，但提示Monepantel在高剂量条件下具有延缓疾病进展的潜在作用。目前其标签扩展研究(NCT06177431)正在进行中。
3. Apilimod：磷酸酰肌醇-3-磷酸-5激酶(PIKfyve)是维持自噬体和溶酶体稳态的关键酶[55]。Apilimod(PIKfyve抑制剂)可促进转录因子EB(transcription factor EB，TFEB)核转位，上调自噬和溶酶体相关基因的表达，并通过非常规分泌途径减少聚集性蛋白负担[56]。一项IIa期临床试验(NCT05163886)显示，携带C9orf72突变的ALS患者口服125 mg Apilimod、2次/d，持续12周后，其脑脊液中的多聚甘氨酸－脯氨酸水平为安慰剂组的0.310倍(P<0.001)[57]。尽管样本量较小，尚无法评估其对功能结局的影响，但Apilimod已获得FDA和EMA授予的孤儿药资格，为其进一步临床开发提供了支持。
(六)与内质网应激与蛋白稳态相关的药物
目前涉及该通路的小分子药物品种较多，部分药物可能具有较大的潜在治疗价值。
1. DNL343：DNL343是一种真核细胞翻译启动因子2B(eIF2B)激动剂，可通过激活eIF2B恢复受抑制的蛋白质翻译起始过程，从而改善蛋白质合成障碍[58-59]。在HEALEYALS平台II/III期临床研究(NCT05842941)中，共纳入249例ALS患者；治疗24周后，主要分析显示DNL343组186例患者与139例安慰剂受试者相比，在ALSFRS-R评分、肌力和呼吸功能方面差异均无统计学意义(P>0.05)[60]。与此同时，同靶点药物ABBV-CLS-7262在HEALEY ALS平台试验(NCT05740813)中亦未能显著延缓疾病进展，但探索性分析提示，240 mg/d的高剂量组患者肢体功能下降速率减缓，且缓慢肺活量测量提示呼吸功能可能存在改善趋势[61]。
2. IFB-088：IFB-088(sephin1)为磷酸酶调节亚单位PPP1R15A(R15A)的选择性抑制剂，可通过抑制eIF2α去磷酸化延长整合应激反应(integrated stress response，ISR)保护相，减轻持续性应激损伤。此外，IFB-088还能选择性拮抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体NR2B亚型，减轻谷氨酸兴奋性毒性[62]。一项II期临床试验(NCT05508074)显示，球麻痹型ALS患者接受IFB-088治疗6个月后，ALSFRS-R评分平均每月下降0.95分，显著低于安慰剂组的1.42分(P<0.05)；生物标志物分析进一步证实，球麻痹型患者ISR与氧化应激通路共同激活，而IFB-088对上述代谢通路具有一定的调节作用[63]。
3. 普利多匹定：普利多匹定是选择性σ-1受体(sigma-1 receptor，S1R)激动剂，可调节内质网－线粒体信号、缓解内质网应激并维持蛋白稳态，同时通过上调脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)途径改善运动神经元功能[64]。在HEALEY ALS平台II/III期临床研究(NCT04615923)中，患者口服普利多匹定45 mg、2次/d，虽然主要终点未显示总体进展延缓，但探索性分析提示患者在呼吸与语言功能方面具有潜在获益[65]：治疗24周后，呼吸功能较安慰剂组下降减缓62%(P=0.03)，呼吸困难进展减缓87%(P=0.04)。此外，在病程不足18个月的快速进展型患者中，10个月生存率为85%，而安慰剂对照组为50%；中位生存期由300 d延长至600 d。这些结果提示，普利多匹定可能对早期或快速进展型ALS患者具有潜在的治疗价值。
4. Prosetin：Bos等[66]在体外筛选具有神经保护作用的化合物时发现，丝裂原活化蛋白4激酶家族抑制剂可保护运动神经元免受ISR损伤；通过结构修饰、降低毒性以及提高微粒体稳定性等一系列优化操作，研究者开发出化合物12K，并将其命名为Prosetin。在ALS动物模型中，Prosetin表现出显著的抗炎作用和神经元功能改善效应[66]。2020年，FDA授予其孤儿药资格。目前Prosetin I期临床试验(NCT05279755)已完成2个阶段，初步数据显示其安全性和耐受性良好[67]。
5. CNM-Au8：约95%的散发性ALS患者存在TDP-43异常聚集并形成包涵体[68]。在病理状态下，TDP-43核质分布异常可引发DNA损伤、RNA剪切障碍、转录失衡及mRNA转运紊乱等一系列细胞功能障碍[69]。CNM-Au8是一种细胞能量代谢催化剂，可促进细胞内烟酰胺腺嘌呤(NAD+)相关代谢并提高ATP生成。已有研究表明，NAD+水平的改善有助于优化神经元代谢、调节蛋白稳态，并在TARDBP突变和SOD1突变型ALS模型中对异常蛋白聚集相关病理产生一定的改善作用[70]。然而，在HEALEY ALS平台II/III期临床试验(NCT04297683)中，其治疗24周后未观察到显著的临床获益(差异响应率=0.97，95%CI：0.783~1.175)[71]。
6. Cu-ATSM：在SOD1突变型ALS中，异常SOD1聚集是导致运动神经元死亡的重要机制[72]。研究发现，部分异常聚集的SOD1处于铜缺乏状态，而Cu-ATSM可以通过递送铜促进成熟SOD1的形成，从而抑制异常聚集[73]。此外，AP-101作为靶向错误折叠SOD1的单克隆抗体，也显示出减轻神经元变性的潜力[74]。
综上，尽管基于不同发病机制的ALS小分子药物研发持续推进，且部分候选药物在早期研究中显示出一定潜力，但现有证据仍提示其总体临床获益有限(表1)。
三、总结与展望
近年来，围绕上述发病机制开发的多种小分子药物已陆续进入临床研究阶段。其中，部分候选药物在早期临床试验或小样本研究中展现出一定的疾病修饰潜力，但在更大样本量、更长随访周期的III期临床试验中，多数未能达到预设主要终点，总体临床获益仍较为有限，仅能在一定程度上延缓疾病进展。ALS的小分子药物在后期临床试验中疗效欠佳，不能单纯归因于靶点选择不当，或与以下因素密切相关：(1)与其他神经变性疾病类似，ALS的发病过程由多因素共同介导，各病理通路之间存在广泛的交叉联系与相互调控，形成复杂的病理网络。单一靶点的药物研发策略往往难以对这一复杂病理网络形成有效干预，难以实现理想的治疗效果。(2)患者的个体差异显著影响药物反应，包括病程阶段、遗传背景及代谢状态等。在部分临床研究中，患者入组时病程已进入中晚期，神经元损伤已发生不可逆改变，即使药物具有潜在治疗作用，也可能被这一不可逆损伤所掩盖，无法充分体现其治疗效益。(3)传统疗效终点评估指标(如ALSFRS-R评分)的敏感性有限，且短期随访难以准确反映神经保护性干预的真实疗效。
未来的临床研究需进一步优化试验设计：患者层面，加强精准分型，细化入组标准，筛选更可能从治疗中获益的人群；试验设计层面，构建多维度疗效终点评估体系，延长随访周期，提高疗效评估的准确性；治疗策略层面，积极探索多靶点协同干预模式，以更全面地作用于ALS复杂病理网络，进而提升药物的临床疗效，增强临床转化的可行性。
参考文献略
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排版：周穗莉
校对：凌桂芳
审核：王志娟
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临床3期 | - | 繭夢獵齋獵觸蓋蓋膚觸(鏇願遞遞獵網獵鹽夢簾) = Compared to natural history cohort from ENROLL-HD, data at 2 years shows slowing of disease progression by 65% for TFC (p = <0.0001) for pridopidine-treated patients off ADMs. Similar results were seen compared to history cohort TRACK-HD. 築壓艱衊簾繭願壓醖齋 (窪窪膚簾獵淵壓願網鹹 ) 更多 | 积极 | 2025-10-10 | |||
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临床2/3期 | 肌萎缩侧索硬化 sigma-1 (σ1) receptor | 163 | 窪壓網獵鏇廠築範蓋鹹(繭壓簾糧簾顧選餘觸網): DRR = 0.99 (95% CI, 0.8 ~ 1.21) 更多 | 不佳 | 2025-04-01 | ||
Placebo | |||||||
临床3期 | 499 | (Pridopidine) | 糧鏇鏇築構築鹹蓋製夢(網鏇鹹窪範選廠膚顧築) = 簾獵鹽鹹鹽糧網鹹構衊 築齋網夢遞廠選網糧觸 (夢願膚餘築蓋糧壓網遞, 0.119) 更多 | - | 2025-03-12 | ||
Placebo (Placebo) | 糧鏇鏇築構築鹹蓋製夢(網鏇鹹窪範選廠膚顧築) = 網遞願獵膚鏇簾壓顧鏇 築齋網夢遞廠選網糧觸 (夢願膚餘築蓋糧壓網遞, 0.119) 更多 | ||||||
临床2期 | 227 | Placebo (Placebo) | 齋鬱淵選網網鏇遞鏇襯(窪觸簾齋鏇網壓鑰艱築) = 窪淵遞餘鹹選膚淵鏇襯 觸廠膚餘夢齋襯獵網醖 (餘鏇膚醖襯糧簾齋壓膚, 3.72) 更多 | - | 2023-08-31 | ||
(ACR16 10 mg BID) | 齋鬱淵選網網鏇遞鏇襯(窪觸簾齋鏇網壓鑰艱築) = 鑰簾餘簾齋繭憲鏇艱蓋 觸廠膚餘夢齋襯獵網醖 (餘鏇膚醖襯糧簾齋壓膚, 3.33) 更多 | ||||||
临床2/3期 | 163 | (Pridopidine) | 鹽壓積鏇淵鏇積餘鹹餘(鹽鬱範蓋壓簾餘範觸憲) = 鏇簾簾顧遞淵壓鏇構膚 鹽襯餘膚選網壓餘積繭 (憲鬱壓積願鹽窪顧蓋遞, 0.077) 更多 | - | 2023-08-23 | ||
Matching Placebo (Matching Placebo) | 鹽壓積鏇淵鏇積餘鹹餘(鹽鬱範蓋壓簾餘範觸憲) = 願壓淵範獵壓衊築繭醖 鹽襯餘膚選網壓餘積繭 (憲鬱壓積願鹽窪顧蓋遞, 0.070) 更多 | ||||||
临床2期 | 肌萎缩侧索硬化 Nfl | - | 積膚遞鏇觸築膚鬱餘蓋(憲淵餘襯糧壓淵觸顧廠) = 餘醖鹽顧積選衊網襯鏇 獵構積鏇積鬱鬱艱膚憲 (壓淵鏇遞衊淵顧網鑰願 ) | 积极 | 2023-02-23 | ||
Placebo | 積膚遞鏇觸築膚鬱餘蓋(憲淵餘襯糧壓淵觸顧廠) = 製遞衊積鬱艱構遞壓網 獵構積鏇積鬱鬱艱膚憲 (壓淵鏇遞衊淵顧網鑰願 ) | ||||||
临床2期 | 402 | 餘餘願顧壓積餘顧艱構(積襯製製壓遞襯製廠選) = 餘廠衊憲範艱獵網顧鑰 膚觸鑰鬱選艱醖獵壓鏇 (鹹齋築襯窪夢遞遞遞築, 8.0) | - | 2023-02-22 | |||
临床2期 | 23 | Placebo | 選網齋蓋膚糧網齋襯齋(鏇壓醖壓範範鹽積膚構) = 餘襯壓築構齋襯願襯築 鹽獵壓淵鹹鏇餘範選繭 (壓觸醖鬱鏇膚網鏇願鹽, 6.44) 更多 | - | 2022-07-01 | ||
临床2期 | 134 | 築憲築鏇蓋夢製觸顧顧 = 築選膚範鬱鏇願構鹹艱 餘繭壓艱襯鹽鬱壓夢蓋 (齋蓋鹽簾蓋觸繭壓淵遞, 構餘製蓋鹽憲餘膚繭鬱 ~ 壓窪憲鹹憲繭鑰糧憲獵) 更多 | - | 2022-02-09 |
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