Pridopidine

ALS（肌萎缩侧索硬化症，俗称“渐冻症”）是一种高度异质、进展迅速且目前仍不可治的神经退行性疾病。渐冻症，医学上称为肌萎缩侧索硬化症（ALS），被世界卫生组织列为五大绝症之首。这种疾病让患者像逐渐被冰冻一样，从手脚无力到全身瘫痪，平均每90分钟就夺去一名患者的生命。著名物理学家霍金与它抗争了55年，创造了生命奇迹，但绝大多数患者只有3-5年的生存时间。过去十年，基础研究与临床试验不断推进，生物标志物、基因与RNA疗法、多药并行的“平台试验”正在重塑研发路径。一、ALS 是什么：核心病理与作用机理 ALS 的共同病理轴线是 TDP‑43 蛋白异常聚集，导致 RNA 剪接紊乱、核质转运障碍，进而损伤运动神经元。约 97% 的病例存在这一机制。常见遗传驱动包括 C9orf72 六核苷酸重复扩增、SOD1、FUS 等突变，涉及氧化应激、线粒体功能紊乱和 RNA 代谢异常。典型生存期中位数约 2–5 年，呼吸功能下降是进展的关键指标。二、对生存质量的影响：管理与支持同样“硬核” 呼吸支持与营养干预是延长生存的重要手段。非侵入性通气（NIV）和经皮胃造口（PEG）可显著改善生存，但需多学科团队优化参数，降低并发症风险。中国患者研究显示，诊断延迟、呼吸支持和疲劳管理是影响生活质量和心理健康的核心因素。三、全球研究进展与头部药企管线已获批药物Riluzole ：抑制谷氨酸释放，延长生存约 6–19 个月。Edaravone（依达拉奉） ：抗氧化剂，口服制剂于 2022 年获 FDA 批准。Tofersen（Qalsody） ：针对 SOD1 突变，2023 年获 FDA 加速批准，基于神经丝轻链（NfL）下降的生物标志物证据。AMX0035（Relyvrio） ：曾获批，但因Ⅲ期试验未达终点，2024 年主动撤市。平台试验与管线趋势 HEALEY ALS Platform Trial 采用多药并行、共享安慰剂的创新设计，评估 CNM‑Au8、pridopidine 等候选药物，部分显示长期生存改善信号。头部药企如 Biogen/Ionis 在 RNA 靶向疗法上持续探索，但多条管线因疗效不足终止，凸显精准分层的重要性。Mitsubishi Tanabe 专注依达拉奉的真实世界研究，Novartis、Denali 等公司则布局免疫调节和应激反应通路。四、中国患者与治疗可及性：正在加速的“精准分型+用药通道” 中国已更新 ALS 诊疗指南，强调电生理、影像学与生物标志物综合判定，并建立多中心协作网络。海南博鳌乐城先行区已开展 SOD1‑ALS 患者的 tofersen 注射，显示在基因分型患者的治疗可及性方面正加速探索。五、蔡磊与《相信》：公民科学与跨界协作的推动力 2019 年确诊 ALS 后，原京东副总裁蔡磊选择“最后一场创业”，在《相信》（中信出版社，2023）一书中，他记录了从确诊到行动的全过程：组建科研课题组、成立公益基金、搭建患者数据平台，推动药物研发与临床试验生态的重构。 图片为AI生成书籍信息 ：《相信》，中信出版社，2023 年出版，ISBN 9787521754803，全书以第一人称呈现抗病历程与科研协作逻辑，强调“渐冻症必然被攻克”的信念。科研与平台建设 ：蔡磊牵头成立“渐愈互助之家”，截至 2025 年平台注册患者突破 1.8 万人，形成多中心协作网络，推动近百个科研项目，15 条药物管线及治疗技术进入临床转化。跨界创新 ：团队搭建“渐冻症 AI 科研大脑”，重新阅读近 4 万篇 ALS 文献并进行药物效果排名，宣称科研推进效率提升数十倍乃至百倍；并在临床前动物模型验证可能的治愈路径（如免疫重建方案），正与多方合作推进。启示 ：这一模式展示了患者驱动+数据协作+AI赋能的潜力，为中国场景下的罕见病攻坚提供了范例，也提醒产业与科研团队重视开放平台与跨界资源整合。 科学提示：上述进展仍需同行评议与多中心临床验证，发布时建议注明“研究仍在推进中”。 六、未来机会与启示以 TDP‑43 共同病理为锚的精准分层 ：探索 STMN2、UNC13A 等机制型生物标志物，提高试验命中率。生物标志物驱动的加速审批 ：NfL 已被监管机构接受为替代终点，未来更多复合终点将成为常态。平台试验与真实世界证据联动 ：缩短研发周期，形成高效迭代闭环。从单靶点到机制组合 ：多靶协同或药物+细胞/基因疗法组合值得探索。中国场景的“可及性加速器” ：通过先行区政策、患者社区数据协作，加速基因分型诊疗与用药准入。七、给产业与科研团队的行动清单临床研发 ：引入 NfL、呼吸功能、语音数字化评估等复合终点，采用平台试验或自适应设计。转化研究 ：聚焦核质转运修复、RNA foci 抑制、ISR 通路干预，探索多组学筛选平台。中国路径 ：利用多中心网络开展随访与真实世界研究，推动快速诊断与入组通道。结语 渐冻症治疗领域正经历从对症支持到精准根治的历史性转变。随着科学突破的不断涌现，以及全球科研人员的持续投入，我们正见证这一曾经不可攻克的疾病逐步被解密。 正如一位研究者所言：“ALS不再是一个单一的、不可战胜的黑箱。它正在被拆解为一系列分子事件明确的亚型，而针对每一个环节的武器，正在实验室和临床试验中被锻造出来。” 对于全球ALS患者而言，最冷的冬天可能正在过去，春天的曙光已然可见。正如蔡磊在新年公开信中所写：未到绝境处，彼岸花不开。

*仅供医学专业人士阅读参考2025神经医学3大重磅研究发布，顶刊高光时刻来了！撰文丨Nina神经系统是人体最为复杂且至关重要的系统之一，大多数神经系统疾病的发病机制复杂，涉及多种因素相互交织，包括遗传、环境、神经递质失衡、神经细胞损伤等。因此，许多神经疾病患者面临着治疗选择有限、病情难以有效控制的困境。2025年，神经医学领域在新药研发和治疗方案创新方面取得了诸多令人瞩目的进展。其中，III期研究作为临床试验的关键阶段，是验证新药或新治疗方案在大规模患者群体中的有效性和安全性的最后一步。本文将盘点2025年神经医学领域的3个重磅III期研究，展现2025年神经医学在国际“顶刊”中的高光时刻。Nature Medicine：Pridopidine可延缓特定亚组亨廷顿病（HD）患者的功能衰退[1]HD是一种罕见的遗传性神经退行性疾病，由亨廷顿基因（HTT）中CAG三核苷酸重复扩展引起。该病通常在10至20年内逐渐进展，导致运动异常、认知能力下降、精神症状以及独立性丧失，最终导致死亡。目前，HD的治疗主要集中在缓解症状，缺乏能够改变疾病进程的治疗方法。Pridopidine是一种选择性Sigma-1受体（S1R）激动剂，可参与调节多种神经退行性疾病的病理通路，可能对HD有治疗潜力。PROOF-HD是一项全球性的、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在评估Pridopidine在早期HD患者中的疗效和安全性。图1：研究发表在Nature Medicine[1]PROOF-HD研究纳入了499名早期HD患者，这些患者年龄≥25岁，总功能能力（TFC）评分为7-13分，且携带≥36个CAG重复的HTT基因突变。这些患者被随机分配到Pridopidine 45mg每日两次或安慰剂组，研究的主要终点为从基线到第65周的TFC变化，关键次要终点为从基线到第65周的综合统一HD评分量表（cUHDRS）变化。研究结果显示，Pridopidine在总体人群中未能达到主要和关键次要终点，但在未使用抗多巴胺能药物（ADMs）的患者亚组中显示出潜在的治疗效果。对总体人群的分析结果显示，Pridopidine组患者在TFC评分和cUHDRS评分变化方面均未显著优于安慰剂。TFC的最小二乘均值差异为−0.18（95%置信区间为−0.49至0.14；P=0.26）；cUHDRS的最小二乘均值差异为−0.11（95%置信区间为−0.40至0.18；P=0.45）。表明在整体患者群体中，Pridopidine未能显著减缓功能的下降。但在未使用ADMs的患者亚组中，Pridopidine显示出一致的有利趋势，尤其是在功能、认知和运动表现方面：cUHDRS评分：未使用ADMs的Pridopidine组患者在第26周（P=0.004）、第39周（P=0.014）和第52周（P=0.035）时，cUHDRS评分显著优于安慰剂组，表明在未使用ADMs的患者中，Pridopidine可能有助于减缓疾病进展。认知功能：在第26周（P=0.018）、第39周（P=0.058）和第52周（P=0.042），Pridopidine组患者的斯特鲁普词阅读测试（SWR）评分显著优于安慰剂组，表明Pridopidine可能对认知功能有积极影响。在研究中的多个时间点，Pridopidine组的运动功能评估显示出改善趋势，表明Pridopidine可能有助于改善运动表现。图2：Pridopidine在未使用ADMs药物的患者中显示出延缓cUHDRS评分下降的潜能研究同时指出，Pridopidine 45mg每日两次的耐受性良好，安全性与安慰剂相当。最常见的治疗相关不良事件包括新型冠状病毒感染（COVID-19，24.0%）、跌倒（22.0%）、腹泻（8.4%）和头痛（6.4%）。研究期间，未报告与Pridopidine治疗直接相关的死亡事件，且自杀率与HD背景风险一致。➤研究小结：尽管Pridopidine在总体人群中未能达到主要和关键次要终点，但在未使用ADMs的患者亚组中显示出潜在的治疗效果，尤其是在减缓功能衰退和改善认知及运动表现方面。这项III期研究强调了在HD试验中最小化ADMs相关混杂因素的重要性，并支持对Pridopidine在特定患者亚组中进行进一步研究。Stroke：阿加曲班联合双抗治疗显著降低分支动脉粥样硬化疾病患者早期神经功能恶化风险[2]分支动脉粥样硬化疾病（BAD）是一种常见的急性缺血性卒中（AIS）亚型，约占所有AIS的10%到15%。其病理特征是穿支动脉起源处的狭窄或闭塞，导致内囊或桥脑的梗死。BAD患者通常在发病后48到72小时内出现早期神经功能恶化（END），发生率达17%~75%，严重影响患者预后。尽管双联抗血小板治疗（DAPT）被广泛用于预防卒中复发，但对于BAD患者，即使接受DAPT治疗，END的风险仍然很高。因此，亟须探索新的抗血栓策略以预防BAD患者的END并减少残疾事件的发生率。为此，中国成都市第二人民医院神经内科王健教授团队设计开展了一项多中心、开放标签、终点盲法、随机对照试验，旨在评估阿加曲班联合DAPT在预防高危BAD患者END中的疗效和安全性。研究共纳入111名患者，最终100名患者（阿加曲班联合DAPT组49人，单独DAPT组51人）被纳入改良意向治疗分析。纳入人群为发病48小时内、NIHSS评分≤5分的BAD患者，中位年龄64岁，男性占63.0%。图3：研究发表在 Stroke[2]研究的主要终点为END发生率、90良好功能结局，次要终点包括早期神经功能改善（ENI），90天mRS评分0-2、NIHSS评分变化以及90天内新发血管事件。END定义为发病后7天内NIHSS评分增加≥2分。阿加曲班联合DAPT组END发生率为20.4%，显著低于单独DAPT组（47.1%；HR 2.31, 95%CI 1.49-3.58，P=0.006）。90天良好功能结局定义为90天时mRS评分0-1。阿加曲班联合DAPT组有87.8%的患者达到此重点，显著高于单独DAPT组（68.6%；HR 0.78，95%CI 0.67-0.91，P=0.025）。ENI定义为发病后7天内NIHSS评分下降≥2分。阿加曲班联合DAPT组有22.4%的患者达到ENI，而单独DAPT组为3.9%，两组的风险差异显著（HR 0.17，95%CI 0.06-0.49 P=0.014）。阿加曲班联合DAPT组患者有91.8%实现90天mRS评分0-2，但未显著优于DAPT组（HR 0.92，95%CI 0.83-1.02，P=0.255）。图4：90天mRS评分在改良意向治疗人群中的分布情况阿加曲班联合DAPT组在7天时的NIHSS评分变化显著优于单独DAPT组，表明联合治疗在短期内对神经功能的改善更为显著。安全性方面，两组患者均未观察到新发血管事件、中重度出血事件或死亡，表明阿加曲班联合DAPT并未带来新的安全性问题。➤研究小结：该研究证实了阿加曲班联合DAPT在预防BAD患者END和改善90天功能结局方面的疗效和安全性：阿加曲班联合DAPT能够显著降低BAD患者END的发生率，并显著提高90天的良好功能结局，且不增加出血风险，为BAD患者的临床治疗提供了新的策略。JAMA：高剂量维生素D可降低多发性硬化疾病活动度[3]多发性硬化症（MS）是一种中枢神经系统慢性炎症性脱髓鞘疾病，常以急性发作的中枢神经系统事件（如视神经炎、横贯性脊髓炎等）起始，单次的疾病发作被称为临床孤立综合征（CIS）。维生素D缺乏是MS的已知风险因素之一，且与疾病活动性相关。然而，当前关于维生素D补充治疗MS的益处数据存在矛盾。D-Lay MS试验，是一项在法国36个MS中心进行的多中心、双盲、平行、1:1随机、安慰剂对照的3期临床试验，共纳入316名CIS患者，最终分析包括303名患者（维生素D组156名，安慰剂组147名）。纳入人群为年龄18至55岁、诊断性脑部MRI显示空间播散性病变或至少2个与MS一致的MRI病变且脑脊液呈阳性的CIS患者，且症状发生时间少于90天，血清维生素D浓度低于100 nmol/L。图5：研究发表在 JAMA[3]研究的主要终点为发生疾病活动，即首次出现复发或随访时发现新的MRI病变。次要终点指标包括复发、MRI活动以及病灶恶化或数量增加。在24个月的随访期间，维生素D组有94名患者（60.3%）观察到疾病活动，显著优于安慰剂组（74.1%，HR 0.66，95% CI，0.50~0.87；P=0.004）。维生素D治疗组发生疾病活动的中位时间为432天，安慰剂组为224天（log-rank检验P=0.003）。在MRI活动性方面，维生素D组有89名患者（57.1%）观察到MRI活动性，而安慰剂组有96名患者（65.3%）观察到MRI活动性（HR 0.71；95% CI，0.53-0.95；P=0.02）。维生素D组在新病变（HR，0.61；95% CI，0.44-0.84；P=0.003）和病变部位进展（HR，0.47；95% CI，0.30-0.75；P=0.001）方面的疗效也显著优于安慰剂组。在复发（HR，0.69；95% CI，0.42-1.16；P=0.16）、残疾（EDSS评分）、疲劳（FSMC评分）、生活质量（EQ-5D-5L和SF-36评分）以及抑郁和焦虑症状（HADS评分）等方面，两组之间未观察到显著差异。图6：高剂量维生素D有助于降低MS疾病活动➤研究小结：这项III期临床研究结果表明，高剂量维生素D单药治疗可显著降低早期MS（CIS）患者的疾病活动度，提示高剂量维生素D作为一种廉价且易于获取的治疗选择，可能成为现有疾病修饰治疗的有益补充，尤其对于那些无法获得或负担不起传统治疗的患者群体。总结2025年神经医学领域在新药研发和治疗方案创新方面取得了诸多进展，3项重磅III期研究尤为值得关注：Pridopidine虽在总体HD患者人群中未达主要终点，但在未使用抗多巴胺能药物的患者亚组中展现出减缓功能衰退、改善认知及运动表现的潜力，为HD治疗提供了新的方向；阿加曲班联合双抗治疗显著降低分支动脉粥样硬化疾病患者早期神经功能恶化风险，且不增加出血风险，为该类患者的临床治疗提供了新的有效策略；高剂量维生素D单药治疗可显著降低早期MS患者的疾病活动度，有望成为现有治疗的有益补充，尤其对一些无法获得或负担不起传统治疗的患者意义重大。这些研究为神经医学的发展注入了新的活力，也为神经疾病患者带来了新的希望。参考文献：[1]Reilmann, Ralf et al. “Pridopidine in early-stage manifest Huntington's disease: a phase 3 trial.” Nature medicine vol. 31,11 (2025): 3780-3789. doi:10.1038/s41591-025-03920-3[2]Xu, Jinghan et al. “Effect of Argatroban Plus Dual Antiplatelet in Branch Atherosclerosis Disease: A Randomized Clinical Trial.” Stroke vol. 56,7 (2025): 1662-1670. doi:10.1161/STROKEAHA.124.048872[3]Thouvenot, Eric et al. “High-Dose Vitamin D in Clinically Isolated Syndrome Typical of Multiple Sclerosis: The D-Lay MS Randomized Clinical Trial.” JAMA vol. 333,16 (2025): 1413-1422. doi:10.1001/jama.2025.1604本文首发：医学界神经病学频道责任编辑：老豆芽*"医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。