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国内创新药光速进化，在多个领域取得领先地位，小分子头部上市企业相继通过出海销售或大额BD，验证自己的国际竞争力。 沧海遗珠，海和药物是未上市小分子企业的标杆，具有关键核心技术/平台，在中国创新药企中，第一个叩开全球第三大制药市场的大门。 海和在创新药开发每一个阶段均有产品布局，3款产品上市商业化，1款肿瘤创新药pre-NDA，2款肿瘤创新药进入临床关键性研究，并储备5款FIC/BIC早研分子，其研发管线的深度和广度，以及在小分子领域深厚的Know-how积淀，早已不输于港股18A小分子头部企业。 面对残酷的市场竞争，海和药物依靠差异化的技术路线和出海策略，脱颖而出，成为圈内的标杆。 01  造血能力：创新驱动的商业成功 2023年3月8日，谷美替尼片（商品名：海益坦）获得国家药监局附条件批准上市，用于治疗间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳跃突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），突破并填补国内METex14跳变的非小细胞肺癌一线适应症空白。2024年1月1日，该药物被纳入国家医保目录，成为首个成功列入国家医保目录的MET ex14跳变全线适应症的MET靶向药物。 出海溢价 2024年6月24日，谷美替尼在日本获批上市，首次实现中国企业创新药在日本自主注册申报并获批上市。 据药智网，日本是老龄化社会与高福利医疗支撑的全球第三大制药市场。相比欧美，日本在药品监管上相对保守，谷美替尼能够率先破圈，体现出过硬的FIC创新实力。 凭借“中日双报”模式，谷美替尼的商业化价值显著提升，并能迅速覆盖东南亚市场，其差异化的出海策略令人瞩目。 研销分离 自谷美替尼上市之初，国内商业化推广由石药集团负责，海外则由日本大鹏药品工业株式会社进行商业化运作。此外，紫杉醇口服溶液在中国大陆及中国香港地区的商业化授权给三生制药，中国台湾地区则授权给智擎公司。 糖尿病足溃疡新药ON101则是与台湾中天生物合作开发，海和主要利用自身的临床研究体系，负责在中国大陆推进ON101的III期临床试验，并负责其NDA申请及注册，以及后续纳入中国大陆医保范围的相关工作。 研销分离的模式不仅体现出专业人做专业事的原则，还能避免初创期Biotech公司精力过于分散。 多元化产品管线 海和药物通过自主研发、合作研发和授权引进相结合的方式，构建了品类丰富、布局合理的多层次、立体化产品管线体系，覆盖从临床前到上市的各个环。同时，借助成熟的开发体系，快速实现商业化。 作为一家未上市企业，在有限的人力及资金条件下，其商业化布局表现尤为出色。 02  硬核科技：有哪些秘密武器？ 谷美替尼：肺癌治疗的「王炸组合」 Met突变肺癌市场向来是兵家必争之地。化疗药物二线治疗无进展生存时间（PFS）仅为2.9个月，总生存期（OS）为7.9-8.3个月5。免疫治疗用于MET ex14跳变患者获益有限，ORR为16-17%，中位PFS为1.9-3.4个月。 2024年欧洲肿瘤学会（ESMO ASIA）披露谷美替尼数据显示：总体客观缓解率(ORR)为65.8%，其中初治患者ORR为70.5%，经治患者的ORR为60.0% 。中位随访35.0 个月，总体中位总生存期(mOS)为19.4个月，其中初治患者mOS为25.4个月，经治患者的mOS为16.3个月。目前，已上市的MET抑制剂治疗非小细胞肺癌初治患者的mOS为10.9-21.4个月，ESMO ASIA公布谷美替尼mOS数据为25.4个月，为患者带来了显著的生存期延长。 日本获批，进一步证明谷美替尼在不同人群的有效性。此外，联合用药也展现较大潜力。 谷美替尼联合奥希替尼针对一/二代EGFR-TKI治疗失败、无T790M突变且未接受过三代EGFR-TKI的患者，疗效尤为显著，客观缓解率ORR为73.7%（14/19），中位无进展生存期PFS为7.0个月，接受三代EGFR-TKI治疗后进展患者中，客观缓解率ORR为36.4%。联合多西他赛关键性临床同步推进中。 除了在具有MET改变的晚期非小细胞肺癌患者中显示了明确疗效，同时脑转移患者也明确获益，直接替代传统化疗。 ON101：糖尿病足领域的「Game-Changer」 ON101是全球首个透过调控巨噬细胞的作用机制治疗DFU的新药，通过调节M1/M2 巨噬细胞平衡，16 周创面闭合率达60.7%，是传统敷料的2.84 倍。 加速溃疡愈合。ON101的中位人群愈合所需时间为98天，而对照组（亲水性纤维敷料，AQUACEL®）治疗期间仅35.1%的患者（40例）溃疡愈合。 高风险患者福音。对溃疡＞6个月、面积＞5cm²、HbA1c＞9% 的「难治性患者」同样有效，截肢风险降低50%。 口服紫杉醇：化疗体验的「颠覆性革命」 海和RMX3001上市前，国内紫杉醇全部是注射剂，白蛋白结合型、脂质体等新型紫杉醇注射制剂的竞争。 RMX3001作为全球第一款研发成功的口服剂型紫杉醇药物，已在韩国获批用于胃癌二线治疗剂型革新。其脂质自乳化技术让生物利用度提升3 倍，居家用药减少70% 住院次数，生活满意度提高42%。 紫杉醇口服溶液不仅剂型革新，且疗效不劣于紫杉醇注射液。III期研究（CTR20190050）显示，mPFS为3.02个月（对照组2.89个月），mOS试验组为9.13个月（对照组6.54个月），中位OS优于紫杉醇注射液延长了2.59个月（HR 0.770, 95.5% CI: 0.635, 0.934, p=0.006）。 CYH33：差异化布局「罕见肿瘤」 CYH33是全球首个针对PIK3CA基因突变的卵巢透明细胞癌的靶向药物。差异性结构的PI3Kα抑制剂，能有效阻止细胞在G1期进行增殖，从而抑制肿瘤细胞的扩散。 Ia期临床试验显示：ORR为11.9%，疾病控制率（ DCR）为35.7%。同时，对于携带PIK3CA突变的患者，尤其是乳腺癌和卵巢癌患者，CYH33表现出了显著的治疗效果。 2025年6月30日，CYH33获日本孤儿药认定，目前进入Pre-NDA交流申请阶段。差异化布局罕见肿瘤，并从恶性肿瘤跨越到良性肿瘤领域，进一步满足更大的临床未满足需求。 HH2853：血液肿瘤的「精准手术刀」 选择性EZH1/2 双重抑制剂HH2853 在R/R PTCL 患者中表现出良好的安全性和初步的疗效。HH2853-G202 (CTR20221416)Ib/II期研究显示，在34 例R/R PTCL患者中，28例患者有评估缓解，总缓解率（ORR） 为64.7%（22例），疾病控制率 （DCR） 为73.5%（25 例）。 目前HH2853进入关键性研究阶段，覆盖上皮样肉瘤、滤泡性淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤等未满足需求领域。 5款潜在BIC/FIC早研管线，具有BD潜力 海和的亮点远不止此，5款临床前产品具备BIC/FIC潜力，利用新的技术平台，聚焦新型治疗靶点，未来借助成熟的海外申报临床开发体系，有望带来BD交易的惊喜。 03  海和启示：破圈三要素 临床数据国际化 创新药开发的核心还是临床数据，数据可靠、经得起验证，商业化才有立足的根本。 谷美替尼首次实现中国企业创新药在日本自主注册申报并获批上市，临床试验的质量、产品药学、临床前研究均获得日本药监机构（PMDA）核查认可。通过全球多中心试验（如SCC244-G303），获得多国监管机构认可。 数据有效后，再结合单药、联用等商业化策略，才能快速商业化放量销售。 产品竞争差异化 国内创新药内卷的当下，低垂的果实早已被摘干净。倒逼药企，既要创新、又要快速推进、还要差异化商业化。 海和率先发力被国内药企忽视的日本制药市场，谷美替尼首个上市突破后，CYH33进一步跟上。通过引进口服紫杉醇，避开竞争白热化的白蛋白注射剂市场。一系列的商业化操作，无不彰显管理团队的战略眼光与定力。 自身优势最大化 国内Biotech走到今天，已再次证明初创企业只适合研发，商业化交给MNC才是明智之取。百济神州能成功，但不代表BigPharma谁都可以做。 海和聚焦差异化临床需求，是一家以研发为主Biotech，商业化销售选择外部合作，且最大化发挥研发优势。 海和药物具有国内小分子领域顶级的管线配置，涵盖多个前沿热门靶点，覆盖多瘤种，覆盖每个临床阶段，而且管线之间及与其他药物之间，具备联合用药的开发潜力，可充分发挥协同效应。 产品线形成良好的梯度，拥有绵绵不绝的后劲。公司预计2027年上市销售产品达到5款，如此成熟的开发经验，为后续BIC/FIC早研管线成药提供保障。 千淘万漉虽辛苦，吹尽狂沙始到金。作为一家宝藏Biotech，海和药物终会闪亮发光，诞生更多的差异化分子、更精彩的出海行动。

关注并星标CPHI制药在线5月19日，苏州信诺维医药科技股份有限公司的1类新药XNW5004片被CDE拟纳入突破性治疗品种，拟用于治疗既往接受过至少3线全身系统治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（EZH2野生型）。       XNW5004是信诺维医药自主研发的一种底物竞争性、选择性小分子EZH2抑制剂，在临床前体外、体内多个实体瘤模型上展示出良好的抗肿瘤活性，且安全性较好。       XNW5004被开发用于治疗外周T细胞淋巴瘤等淋巴瘤和前列腺癌等晚期或转移性实体瘤，其中复发或难治性外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL）适应症于2024年9月被CDE授予突破性疗法认定。目前，XNW5004对照西达本胺治疗复发或难治性PTCL的随机、双盲、多中心III期临床试验正在进行中。针对前列腺癌，临床数据显示XNW5004联合恩扎卢胺可显著延长患者的无进展生存期（PFS）。       此次XNW5004的复发或难治性滤泡性淋巴瘤适应症被CDE授予突破性治疗认定，将加速该适应症的开发进程。而已公布的XNW5004治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的1期临床试验结果显示：XNW5004针对EZH2野生型滤泡性淋巴瘤患者的ORR为40%，DCR为100%，中位PFS和中位DOR均未达到。       EZH2抑制剂进展，SHR2554已报产，系首款国产创新       EZH2是目前非常热门的表观遗传学靶点之一，其是多梳抑制复合物2（PRC2）的催化活性亚单位，主要通过甲基化组蛋白H3第27位赖氨酸（H3K27me3）来抑制靶基因的转录，参与调控细胞周期、细胞衰老、细胞分化及肿瘤发生等病理生理过程。       EZH2最早发现在激素难治性转移性前列腺癌中高表达，后来发现其在乳腺癌、胃癌、结直肠癌、非霍奇金淋巴瘤等多种肿瘤中高表达，且其高表达与这些肿瘤的不良预后和肿瘤侵袭性相关。       在血液肿瘤中，研究发现EZH2可通过抑制抑癌基因的表达与转录来对血液肿瘤的增殖和侵袭转移产生影响。而且，EZH2还可影响肿瘤免疫，其一方面可对CD4+、CD8+T及NK细胞的分化产生影响，同时调控调节性T细胞（Tregs）的功能表型；另一方面，研究显示EZH2对肿瘤微环境的抑制和重塑具有多重效应，通过抑制EZH2的表达，可以促进CD8+T细胞的功能并向肿瘤微环境转移，还可减轻Tregs对肿瘤微环境的影响，增加肿瘤微环境中抗原的表达、处理和呈递。       据不完全统计，目前全球监管机构已批准2款EZH2抑制剂，即第一三共的伐美妥司他（Valemetostat，Ezharmia）和Epizyme/和黄医药的他泽司他（Tazemetostat，Tazverik）。其中伐美妥司他是全球首款获批的EZH1/2双重抑制剂,在日本获批治疗复发或难治性成人T细胞白血病/淋巴瘤 (ATL)和复发或难治性成人PTCL。他泽司他是全球首款获批的EZH2抑制剂，在美国获批多个适应症：16岁及以上不能完全切除的转移性或局部晚期上皮样肉瘤；至少接受两次全身治疗、EZH2突变阳性的成人复发或难治性FL；没有令人满意的替代治疗方案的成人R/R FL。2025年3月，他泽司他在国内获批，用于治疗复发或难治性FL。       此外，目前全球还有多款在研EZH2抑制剂。恒瑞医药开发的EZH2抑制剂SHR2554进展较快，其治疗既往接受过至少1线系统性治疗的复发或难治PTCL的适应症上市申请正在国内接受优先审查。       SHR2554是一款新型、高效、选择性口服EZH2抑制剂，可选择性强效抑制野生型和突变型EZH2酶活性。已公布的首个人体临床试验结果显示，SHR2554每天2次350mg给药安全性可接受，对复发难治FL、PTCL和经典霍奇金淋巴瘤均显示出良好的抗肿瘤活性。而针对复发或难治PTCL，已公布的SHR2554针对复发/难治成熟淋巴瘤的1期临床研究中复发/难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）部分的分析结果显示：在17例患者中ORR达61%，估计的mDOR为12.3个月，mPFS为11.1个月，12个月总生存率为92%。       辉瑞的PF-06821497（mevrometostat）进展也较快，目前正在开展两项3期临床试验MEVPRO-1和MEVPRO-2，其中MEVPRO-1旨在评估PF-06821497联合恩扎卢胺对比恩扎卢胺或多西他赛治疗既往接受过醋酸阿比特龙治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌疗效和安全性，MEVPRO-2研究旨在评估PF-06821497联合恩扎卢胺治疗未经阿比特龙治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌的疗效和安全性。       已公布的1期临床试验结果显示，PF-06821497联合恩扎卢胺对经治转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）表现出可喜的抗癌活性，PF-06821497联合恩扎卢胺治疗既往经阿比特龙治疗的mCRPC的中位放射学无进展生存期（rPFS）为17.1个月，相比于历史数据（rPFS为4.8个月）有显著获益。       海和药物的HH2853处于1/2期临床。该药是一款强效、高选择性EZH1/2小分子抑制剂。临床前研究显示：HH2853能强效抑制细胞内的整体H3K27me3水平，在PTCL、含有EZH2突变的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）以及含有SWI/SNF复合物亚基突变的多种实体瘤模型中均显示强效的体内外抗肿瘤活性，且同等剂量下HH2853的抗肿瘤活性与他泽司他相比更优。1期临床试验结果显示：HH2853具有良好的安全性和优异的药代动力学特征，在多瘤种中展示出初步疗效。       中科拓苒的TR115、诺华的AXT1003等处于1期临床。其中TR115是一款新一代高活性高选择性EZH2抑制剂，细胞水平的研究结果显示其在表观遗传学靶点间具有良好的选择性，对EZH2野生型及EZH2 Y641F等突变均具有强烈的抑制作用。临床前研究结果显示：TR115能显著的抑制相关肿瘤细胞的增殖及肿瘤的生长，有望成为治疗非霍奇金性淋巴瘤和晚期恶性实体瘤等的新一代的靶向治疗药物。而AXT1003是一款EZH2靶向蛋白降解剂，其治疗晚期恶性肿瘤的1期临床试验正在进行中。       总结       作为表观遗传关键靶点，EZH2通过甲基化组蛋白H3K27调控基因转录，其异常表达与淋巴瘤、前列腺癌等多种肿瘤的恶性进展密切相关。目前全球已批准2款，恒瑞医药的SHR2554已经报产，辉瑞的PF-06821497和信诺维的XNW5004进展也相对较快，已进入3期临床。       然而，目前EZH2抑制剂的发展仍有其局限性，适应症主要集中在淋巴瘤。未来，联合治疗（联合靶向药、化疗药等）、生物标志物开发（预测疗效与耐药）、新型抑制剂研发（克服耐药）以及拓展适应症（非肿瘤疾病领域）将成为EZH2研究的主要方向，有望为相关疾病治疗开辟新局面。END【企业推荐】智药研习社直播预告来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~