Ublituximab

导语： 在 Kesimpta 之前，所有高效 B 细胞疗法都要患者跑到医院输液中心，躺上几小时。这意味着一个 28–32 岁发病、正在上班带娃的 MS 患者，每月要抽出半天时间去医院，只为接受一次治疗。Kesimpta 把这件事改写了：它用一支自动注射笔，让患者在家自己打，每月一次，15 秒完成。这不是一个纯粹的药效故事，而是一个关于"可及性"的商业创新故事。一、一个"漂了两次东家"的分子 Kesimpta（奥法木单抗，Ofatumumab）的研发权几经转手： 年代 持有者 发生了什么2006 丹麦 Genmab + 英国 GSK（葛兰素史克） 达成联合开发协议，共同推进奥法木单抗2009 GSK / Genmab 以 Arzerra 品牌获 FDA 批准，用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）2014瑞士诺华（Novartis）  接手 诺华从 GSK 手中收购包括奥法木单抗在内的多项肿瘤产品权益2020 诺华 换品牌为 Kesimpta，获批用于复发型 MS 一款分子从"白血病药"转身成为"MS 主力药"，背后是两个靶点故事的成功衔接。 值得注意的一层渊源：奥法木单抗的早期研发中，有一支来自**英国南安普顿大学（University of Southampton）**的团队做出了关键贡献——该校的 Case 教授团队与 Genmab 合作，解决了奥法木单抗"能杀死对利妥昔单抗耐药的细胞"这一核心技术难题。这也让英国高校在 MS 抗体药研发中留下了自己的印记。二、它错过了 MS 的"先手" 这是一个有点戏剧性的商业失误。 2017 年，罗氏的 Ocrevus 拿到了 MS 的"首创权"——第一个被批准用于 RRMS，第一个被批准用于 PPMS。等到诺华把奥法木单抗从"白血病药"改造过来时，2020 年才拿到 MS 适应症，整整晚了三年。 面对一个已经被 Ocrevus 占住的抗 CD20 市场，诺华怎么打？ 答案是：不跟 Ocrevus 拼疗效，改打"可及性"。三、Kesimpta 的核心创新：Sensoready 自动注射笔 这是整款药商业逻辑的支点。 在 Kesimpta 之前，所有高效 B 细胞疗法都是静脉输注——患者必须去医院，躺在输液椅上，通常耗时 1–2 小时。对正在工作的青壮年患者，这是巨大的时间成本。 Kesimpta 是全球第一个"患者可自行皮下注射"的 B 细胞疗法。 Sensoready 自动注射笔：预填充式，患者经简单培训即可自己操作 每月一次皮下注射，15 秒完成（去掉笔帽、按住数秒、推杆推到底） 首次使用时，注射笔会逐步引导患者完成三步操作，之后即可独立完成 诺华自己的宣传语点出了这个设计的杀伤力："从医院输液到居家注射"——它彻底改变了 MS 患者治疗的时间和生活方式负担。 这种设计的背后是一个明确的洞察：MS 是一个慢性、终身、长期用药的疾病。任何提高依从性的便利，最终都会转化为"患者能坚持更久"的真实疗效。对慢病而言，便利性本身就是疗效的一部分。四、结构与临床数据 类型：全人源 IgG1 单克隆抗体 靶点：CD20（与奥法木单抗结合 CD20 大胞外环的独特表位，不同于利妥昔单抗） 机制：结合 CD20 后，通过 ADCC、CDC 两种主要机制裂解致病性 B 细胞；靶向"裂解"而非单纯"清除"——这是它区别于其他抗 CD20 药物的一个技术特点 给药：皮下注射，每月一次（维持期）；首年需加载剂量（第 0、1、2 周各 20mg，第 4 周开始每月一次） ASCLEPIOS I/II 研究（对比特立氟胺 Aubagio）： 显著降低年化复发率 显著降低残疾确认进展、Gd+ T1 病灶、新发/增大 T2 病灶 治疗第 1 年和第 2 年达到 NEDA-3（无复发、无 MRI 病灶、无残疾进展）的比例分别为 47.0% 和 87.8%，显著高于对照组（24.5% 和 48.2%） 第二个 NEDA-3 比例达到近 88%——这个数字背后，是"居家用药"带来的真实依从性红利。五、同类对比：Kesimpta 的优与劣 药物 给药方式 频次 需去医院 复发率降幅 PPMS 适应症Kesimpta皮下自注每月 1 次❌ 不需要 50%（vs 特立氟胺） ❌ Ocrevus 静脉输注 每 6 个月 ✅ 需要 47%（vs 干扰素） ✅ 有 Briumvi 输注/皮下 每 24 周 部分需要 49–59% ❌ Tysabri 静脉输注 每 4 周 ✅ 需要 68% ❌ Kesimpta 的独特优势 唯一可完全居家自注——可及性天花板最低 不被 PML 阴影笼罩（相比 Tysabri，安全性焦虑小） 每月一次，频次远低于 Tysabri 保留浆细胞，免疫可重建 它的局限 没有 PPMS 适应症——这是它相对 Ocrevus 最大的短板 皮下注射部位反应常见（红肿、瘙痒、疼痛），部分患者因注射反应停药 低球蛋白血症、感染、乙肝再激活风险需监测 疗效数据多以"对比特立氟胺"为主，头对头证据不如 Ocrevus 扎实 一句话：Kesimpta 用"少跑医院"换掉了 Ocrevus 的"进度型/PPMS 优势"——两款药本质上是在服务两种不同需求的人群。六、市场表现：增长最快的 B 细胞药 2025 年全球销售额约 44 亿美元，同比增长 37%——是诺华神经科学板块的第一名 在诺华 2025 年全球产品销售榜中，Kesimpta 位列前列 增长动因：居家给药的便利性 + 高效 DMT 需求的持续增长 它的市场逻辑很清晰：在一批"疗效都不错但给药方式不同"的抗 CD20 药物中，Kesimpta 精准占据了"唯一能居家自注"这个无人区，形成了稳固的差异化护城河。七、中国市场：首个且唯一的高效生物制剂（当年） Kesimpta 在中国的故事，有一个特殊的历史定位。 2021 年 12 月 20 日：奥法木单抗获 NMPA 批准（经优先审评，审评时限缩短至约 70 日），用于成人复发型 MS（CIS、RRMS、活动性 SPMS）。 在 2021 年至 2025 年奥瑞利珠单抗获批之前的四年里，Kesimpta 是中国大陆唯一一个上市的 MS 高效生物制剂。 它的中国标签写得很直白："多发性硬化领域（罕见病）唯一高效生物制剂"——这句话反映的是当时中国 MS 患者在"高效治疗"上的巨大空缺。 价格与医保 中国大陆首次上市：2021 年 12 月 挂网价格：约 6778 元/支（20mg/0.4ml） 报销：职工医保约报销 70%，居民医保约报销 60%（以长沙等地披露为准）；已列入双通道管理（2023 年 10 月起） 用法：首年 14 支，其后每年 12 支 医保申报材料评估：纳入医保后可使患者年经济负担降低约 60 万元（对比此前自费状态） 上市意义 2021 年底，该药在中国开出首张处方，药品发往北京、上海、广州等 32 个城市。复旦大学附属华山医院神经内科主任董强教授的评价是： "作为缓解期的一线疗法，疾病修正药物能通过调节免疫炎症反应的作用，帮助患者有效减少疾病复发和控制疾病进展。奥法木单抗不仅在有效性和安全性上实现平衡，给药方式也相对便捷。" 但"最后一公里"仍在 即便进医保并享受双通道，部分患者仍会遭遇"开药难"——有患者反映每月去三甲医院开药时遇到"本月额度已用完"的情况。这反映了"国谈药进得了医保、进不了医院"的结构性矛盾。八、两款抗 CD20 药在中国的竞合 随着 2025 年 3 月奥瑞利珠单抗获批并在同年 12 月进医保，中国 MS 高效治疗市场形成了两款抗 CD20 并存的格局： 维度 Kesimpta（奥法木单抗） Ocrevus（奥瑞利珠单抗） 靶点 CD20（全人源 IgG1） CD20（全人源化 IgG1） 给药皮下自注，每月一次 静脉输注，每半年一次 需去医院 ❌ 否 ✅ 是 PPMS 适应症 ❌✅ 有 中国上市 2021 年 12 月 2025 年 3 月 医保 双通道 2025 年目录（2026 执行） 两款药定位互补：Kesimpta 服务"追求便利、居家管理"的复发型患者；Ocrevus 服务"兼顾进展型、需要更强保障"或"享受半年一次少跑医院"的人群。 诺华自己的医保申报材料里有一句很微妙的话——"奥法妥木单抗与奥瑞利珠单抗价格水平相当，综合价值更优"。这既是商业竞争中的表述，也反映出一线医生面临的现实选择：在两款机制相同、各有优劣的药之间，如何为具体患者做个体化决策。九、这一课的关键词：可及性 Kesimpta 的故事，给现代生物医药一个重要提醒： 药物的竞争，正在从"疗效谁更强"转向"综合价值谁更高"。 在疗效已经高度接近的情况下，谁能更方便地送到患者手里、让患者能坚持下去，谁就在真实世界里赢得患者。这不是"降级"的竞争，而是在慢病时代，可及性就是疗效的延伸。 这或许才是慢病药物竞争的未来图景。预告：下一期——Briumvi 与抗 CD20 三部曲的收官 下一期我们讲最后一款——Briumvi（乌利妥尤单抗）。它是抗 CD20 三部曲里最年轻的一个（2022 年获批），但也最特别：它的分子其实诞生于法国一家叫 LFB Biotechnologies 的公司，经过复杂辗转才到美国 TG Therapeutics 手中上市。我们会讲它的"结构优化"思路（如何让 B 细胞"裂解"得更高效）、它的给药创新（每半年一次、单次仅 1 小时），以及它的"后来者"如何在巨头夹缝中快速抢食。免责声明 本文为疾病知识科普，仅供学术交流与团队知识沉淀参考，不构成临床诊疗建议。具体治疗方案请遵循最新版指南，由神经科医师结合患者个体情况决策。主要参考来源 Bar-Or M et al. N Engl J Med. 2019;381:227-240.（ASCLEPIOS I 研究） Kappos L et al. N Engl J Med. 2020;382:149-159.（ASCLEPIOS II 研究） Novartis 2025 年度产品销售报告 国家医保药品目录及医保申报材料（奥法妥木单抗） GSK/Novartis 官方公告 Filippi M et al. Lancet. 2024;403:1111-1126.（MS 综述最新更新）

MS 用药连载 · 第三篇——B 细胞时代、一款被 FDA 拒绝的药，与中国现实 导语： 在此前的《CD20 抗体药介绍》里，我们讲过 CD20 靶点在淋巴瘤战场上的三十年征途。这一篇，我们讲这个靶点跨界到多发性硬化后发生的故事——一款药让原发进展型 MS 第一次有了治疗方案，一款药让患者在家自己注射，还有一款被寄予厚望的药在最后一刻被 FDA 拒绝。这是 MS 治疗的最新战场，也是 CD20 故事的最新篇章。一、B 细胞时代：机制认知的革命1.1 一个 60 年的认知修正 长期以来，MS 被认为是T 细胞介导的疾病——T 细胞攻击髓鞘。这个认知持续了 60 年。 但抗 CD20 药物在 MS 中的成功证明了一个 surprising 的事实：B 细胞才是 MS 持续进展的关键驱动因素。 B 细胞不只是"生产抗体的工厂"，它还： 参与抗原呈递，帮助 T 细胞识别髓鞘 分泌细胞因子，维持慢性炎症环境 在淋巴组织生发中心形成"自身反应性 B 细胞池" 清除 B 细胞 → 切断慢性炎症的源头 → 疾病进展被延缓。这是 21 世纪 MS 机制最大的认知修正。1.2 关键优势：B 细胞会被"再生" 抗 CD20 药物的一个特殊优势是——它清除成熟 B 细胞，但保留浆细胞和 B 细胞前体。所以 B 细胞会被干细胞重新生成，免疫系统可以恢复。 这与彻底"清空"的 CD52 单抗（阿仑单抗）不同——后者导致的深度免疫抑制需要很长时间恢复，风险更高。二、Ocrevus（奥瑞珠单抗）——第一个对 PPMS 有效的药 研发公司：瑞士 Roche（罗氏） / Genentech 2017 年 3 月：FDA 批准，用于复发缓解型 MS（RRMS）2019 年 9 月：FDA 扩展批准，用于原发进展型 MS（PPMS）——这是历史性突破 2025 年 3 月：中国 NMPA 批准，用于 RRMS + PPMS 2025 年 12 月：纳入中国国家医保目录（2026 年 1 月 1 日起执行） 给药方式 静脉输注，每 6 个月输注一次——是目前给药间隔最长的 DMT 之一。 临床疗效 OPERA I/II 研究（RRMS）：对比 Rebif（干扰素 β-1a） • 年化复发率下降 47% • 24 周残疾确认进展风险下降 40% ORATORIO 研究（PPMS）：24 周残疾进展风险下降 25%——首次证明对 PPMS 有效 副作用 输注反应（输注相关反应） 感染风险：包括进行性多灶性白质脑病（PML）——需 JC 病毒筛查（比 Tysabri 风险低，但存在） 低丙种球蛋白血症 乙肝病毒再激活风险（需常规筛查） 市场使用——MS 领域的绝对王者 2025 年全球销售额约 90 亿美元（约 843.6 亿元），是全球 MS 药物销售冠军，也是全球最畅销的神经系统药物之一。 最新进展 2024 年：皮下注射剂型 Ocrevus Zunovo 获 FDA 批准（每 6 个月一次皮下注射） 2026 年 5 月：FDA 批准其用于儿童 RRMS（10 岁以上、体重 ≥25 公斤）——成为第二个可用于儿科 MS 的 DMT2.3 Kesimpta（奥法木单抗）——第一个"在家自己注射"的 B 细胞药 研发公司：丹麦 Genmab 与英国 GSK（葛兰素史克） 联合开发，2014 年权益转由 瑞士 Novartis（诺华） 接手 2020 年 8 月：FDA 批准，用于复发型 MS 一个"换了两次东家"的分子 奥法木单抗的研发权几经转手： 2006 年：丹麦 Genmab 与英国 GSK 达成联合开发协议 2009 年：以 Arzerra 品牌获 FDA 批用于 CLL（白血病） 2014 年：诺华从 GSK 手中收购包括奥法木单抗在内的多项肿瘤产品权益 2020 年：换品牌为 Kesimpta，获批用于 MS 一款分子从"白血病药"转身成为"MS 主力药"，背后是两个靶点故事的成功衔接。 它解决了什么痛点 在 Kesimpta 之前，所有高效 B 细胞疗法都需要去输液中心输静脉——这对工作年龄的 MS 患者（平均 28–32 岁发病）是巨大负担。 Kesimpta 是皮下注射剂型，用 Sensoready 自动注射笔，患者经简单培训后每月在家自己注射，15 秒完成。这是 MS 治疗在"可及性"上的里程碑。 临床疗效ASCLEPIOS I/II 研究对比特立氟胺（Aubagio）： 显著降低复发风险 显著降低残疾确认进展、Gd+ T1 病灶、新发/增大 T2 病灶 事后分析显示，治疗第 1 年和第 2 年达到 NEDA-3（无复发、无 MRI 病灶、无残疾进展）的比例分别为 47.0% 和 87.8%，显著高于对照组 副作用 与 Ocrevus 类似：输注/注射反应、感染（含 PML）、低丙种球蛋白血症。 市场使用 2025 年全球销售额约 44 亿美元（诺华神经科学板块第一名），同比增长 37%——是增长最快的 B 细胞药之一。2.4 Briumvi（乌利妥尤单抗）——给药更简短的第三款 研发公司：美国 TG Therapeutics2022 年 12 月：FDA 批准，用于复发型 MS 它的差异点 采用皮下注射（SC），初始剂量后每 24 周（半年）给药一次，维持输注约 1 小时完成。给药间隔长、给药方式灵活，是新型 CD20 抗体中的后发新秀。 市场表现 2024 年销售额约 2.58 亿美元，同比增长强劲，是 MS 领域增长最快的新进入者之一。2.5 三款抗 CD20 药物对比 药物 公司 获批年 给药方式 适用人群 2025 销售额 Ocrevus（奥瑞珠单抗） Roche 2017 IV/SC，每 6 月 RRMS + PPMS 约 90 亿美元 Kesimpta（奥法木单抗） Novartis 2020 SC，每月 1 次，居家自注 复发型 MS 约 44 亿美元 Briumvi（乌利妥尤单抗） TG Therapeutics 2022 SC，每 24 周 复发型 MS 快速增长中三、一款被 FDA 拒绝的药：Tolebrutinib 的戏剧性受挫3.1 它曾被寄予厚望 研发公司：法国 Sanofi（赛诺菲）（收购自 Corcept Therapeutics） 2024 年 12 月：获 FDA 突破性疗法认定2025 年：在阿联酋获批，用于非复发继发进展型 MS（nrSPMS） 机制Tolebrutinib 是第二代 BTK 抑制剂（可穿透血脑屏障）。BTK 是 B 细胞受体信号通路的关键激酶——这个靶点在BTK 抑制剂系列文章里已有很多介绍。Tolebrutinib 的设计目标是进入中枢神经系统，直接抑制脑内的慢性炎症（"静息性神经炎症"），延缓不可逆的残疾进展。 HERCULES III 期研究（2025 年 NEJM 发表） 在 nrSPMS 患者中，确认残疾进展的时间延迟了 31%。数据看起来很漂亮——这也是它获得突破性疗法认定的原因。3.2 转折：完整回复函 2025 年 12 月 23 日：FDA 发出完整回复函（Complete Response Letter）——拒绝批准。 FDA 给出的两大理由 理由一：严重的肝损伤风险 约 2700 名临床试验受试者中，出现 6 例符合 Hy's Law 标准的严重药物性肝损伤（DILI） 其中 1 例需要肝移植，最终死亡 FDA 认为：这个 DILI 风险"在 BTK 抑制剂类别中属于最高之一"，且即使每周监测肝功能也无法缓解 即使有罕见严重肝毒性，也不该"最严重"——没有任何获批 MS 药物有同等量级的肝毒性 理由二：疗效证据不充分 nrSPMS 人群本身是"活动性"和"非活动性"的混合体，无法清晰区分 治疗效果主要由一个**小比例亚组（12.5%）——即"活动性 SPMS"**驱动 而活动性 SPMS 已有其他获批药物，且它们没有同等肝毒性风险 对于"非活动性 SPMS"（真正未满足需求的群体），疗效证据微弱且不确定 结局 Sanofi 对此"表达遗憾"，但保留了重新申报的权利。FDA 允许其在一年内重新提交。3.3 这个故事的意义 Tolebrutinib 的受挫，是 MS 治疗史上的一次重要教训： 疗效显著不等于获批——安全性必须与未满足需求的程度匹配 当一个疾病领域已有可用药时，新药需要更大的疗效优势来抵消新增的风险 这提醒制药界："更激进的机制"不总是"更好的结果"四、新生代探索：正在路上的下一代4.1 塞拉维诺——中国研发的 CCR5 抑制剂 研发方：北京天坛医院 + 中国科学院上海药物研究所联合研发 2025 年 5 月：获 NMPA 批准进入临床试验 机制 靶向 CCR5（趋化因子受体 5），阻断骨髓来源髓系细胞向中枢神经系统的迁移，从源头抑制脑内慢性炎症。 独特价值 在复发缓解型和进展型 MS 模型中均能显著减少脊髓免疫细胞浸润、缓解髓鞘脱失 疗效优于特立氟胺 无潜在药物相互作用风险 填补了进展型 MS 治疗的空白（此前该类型患者残疾进展速度是复发型的 2 倍） 这是中国在 MS 靶向治疗领域的重要突破。4.2 其他探索方向 方向 代表 进展抗 CD19 CAR-T 学术研究 利用 CAR-T 深度清除 B 细胞，用于重症难治 MSFrexalimab （抗 CD40L） 首个针对"慢性炎症灶"的尝试 AAN 2026 公布三年生物标志物数据GLP-1 受体激动剂 （司美格鲁肽等） 减重药的新适应症 AAN 2026 两项研究显示可使 MS 复发率更低抗体-药物递送、神经保护剂 多种在研 追求髓鞘再生与轴突保护 值得注意的是，BTK 抑制剂在 MS 上的故事还没结束——Tolebrutinib 被拒后，罗氏、诺华等仍在推进其他 BTKi 的 MS 适应症研究。五、市场全景：MS 是 CNS 领域的绝对重镇2025 年 MS 主要药物销售（全球） 排名 药物 公司 2025 销售额 同比 1Ocrevus Roche 约 90 亿美元 +3.9% 2Kesimpta Novartis 约 44 亿美元 +37% 3 Avonex/Plegridt（干扰素） Biogen 约 4.7 亿美元 下滑 4 Tecfidera Biogen 约 4 亿美元 下滑 5Briumvi TG Therapeutics 快速增长 上升 关键观察 抗 CD20 双雄（Ocrevus + Kesimpta）合计已占 MS 市场主体，第一代与老口服药全面萎缩 整个 CD20 抗体市场 2025 年约 179 亿美元，其中 MS 是最大增长引擎 竞争焦点已经从"疗效"转向**"给药便利性"**——口服、居家自注、半年一针六、中国现实：从"少药可用"到"高效可负担"6.1 里程碑时刻 2025 年 3 月 31 日：奥瑞利珠单抗（Ocrevus）获中国 NMPA 批准，用于成人复发型 MS 和原发进展型 MS。 2025 年 12 月 7 日：奥瑞利珠单抗正式纳入国家医保目录（2026 年 1 月 1 日起执行）。 从获批到纳入医保，不到一年——这种"高效衔接"在罕见病领域极为罕见。6.2 中国 MS 患者的真实困境 《中国多发性硬化患者综合社会调查报告》（2020）揭示的残酷现实： 54.2% 的成年 MS 患者无全职工作 43.91% 的患者日常生活需要他人协助 MS 导致的伤残调整寿命年（DALY）高达 7.1 万年，其中超过 80% 源自过早死亡 中国 MS 年患病率约 2.32/10 万，男女比例 1:1.5–2。6.3 医保的"托底"意义 奥瑞利珠单抗纳入医保后，一位患者这样描述： "这意味着我每半年只需要治疗一次，终于可以像正常人一样规划工作和生活了。" 对于一个平均 28–32 岁发病、正处于事业与家庭关键期的患者群，"半年一针 + 医保覆盖" 意味着从"因病返贫"到"可持续治疗"的转变。6.4 中国已获批与在研的 MS 药物 已获批（主要） 复发型：Rebif、Betaseron、Copaxone、Aubagio、Gilenya、Tecfidera、Mayzent、Kesimpta、Ocrevus、Tysabri 等 进展型：Ocrevus（PPMS） 中国本土研发 塞拉维诺（CCR5 抑制剂）：2025 年 5 月获批临床，针对进展型 MS 多个国产 S1P 调节剂、S1P 仿制药：在研 多个国产抗 CD20 单抗：在研或申报七、尾声：靶点的跨界与故事的延续 回到 CD20 这个靶点。 在《CD20 抗体药介绍》里，我们讲的是它在肿瘤战场上的故事——从 1997 年利妥昔单抗的第一款单抗，到奥妥珠单抗的糖工程化革命，再到双抗和 CAR-T。 而这一篇，我们看到同一个靶点在自身免疫病战场上再下一城——Ocrevus 2025 年 90 亿美元的销售额，就是 CD20 从肿瘤走向神经免疫的最好证明。 同一种靶点，不同的疾病，同一个靶点逻辑的两次胜利。 这也许是现代生物医药最迷人的地方：一个靶点的故事，可以跨越不同的疾病领域，被反复重新讲述。用药系列全文索引 如需回顾用药系列三篇： 用药·第一篇：三个时代的开场：分类逻辑与第一代药物（干扰素、Copaxone） 用药·第二篇：口服时代的到来与"高效但危险"的影子（芬戈莫德、特立氟胺、那他珠单抗 PML 风波） 用药·第三篇（本篇）：B 细胞时代、一款被 FDA 拒绝的药，与中国现实（奥瑞珠单抗、Kesimpta、Tolebrutinib 受挫、中国医保里程碑）免责声明 本文为疾病知识科普，仅供学术交流与团队知识沉淀参考，不构成临床诊疗建议。具体病情诊断与治疗方案请遵循最新版指南，由神经科医师结合患者个体情况决策。文中所引临床数据与市场数据来源于公开发表的临床试验、企业年报与监管文件，建议结合最新进展核实。主要参考来源 Hauser SL et al. N Engl J Med. 2017;376:221-234.（OPERA 研究） Montalban X et al. N Engl J Med. 2017;376:209-220.（ORATORIO 研究） Fox RJ et al. N Engl J Med. 2025.（HERCULES 研究，Tolebrutinib） Giovannoni G et al. Mult Scler Relat Disord. 2026.（Tolebrutinib 与 FDA 评述） U.S. FDA Complete Response Letter, NDA 219624, 2025-12-23 Novartis 2025 年度产品销售报告 国家医保药品目录（2025 年版） 国家药监局药品审评中心（CDE）公开数据 Filippi M et al. Lancet. 2024;403:1111-1126.（MS 综述最新更新）