Ublituximab

编者按：多发性硬化（MS）是一种进展性、终身性的自身免疫性中枢神经系统疾病。二十世纪90年代，能够在缓解期有效控制病情进展的免疫调节药物问世，是多发性硬化治疗领域的重要突破。此后，多种作用机制各异的免疫调节疗法相继出现。近十多年来，更多创新疗法不断涌现，显著改善了患者的生存状况和生活质量。作为全球医药及生命科学行业值得信赖的合作伙伴和重要贡献者，药明康德在过去25年发展历程中，见证了多款多发性硬化创新疗法从实验室到临床的突破历程，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速多款多发性硬化创新疗法的研发进程、造福病患。 目前，在全球约有300万多发性硬化患者，该疾病至今仍无法治愈。这个病好发于29~39岁的青壮年，女性更为多见。患者的免疫系统会攻击保护神经纤维的髓鞘，导致神经髓鞘不断损伤与脱落。这一过程逐步导致大脑、脊髓以及视神经功能障碍，进而引起身体机能下降，以及认知功能逐渐减退。 根据临床病程，多发性硬化分四种类型：复发缓解型（RRMS）、继发进展型（SPMS）、原发进展型（PPMS）和进展复发型（PRMS），其中复发缓解型多发性硬化最为常见，表现为疾病周期性复发和缓解，但缓解往往不完全，不少患者仍残留部分神经功能障碍。随着病程延长，RRMS可能逐步进展为更严重的SPMS。进入SPMS阶段后，患者神经功能障碍持续加重且不再缓解，残疾程度不断累积，最终可能导致失明、丧失自理能力甚至死亡等严重后果。 图片来源：123RF 免疫调节注射疗法开启“疾病修正治疗” 二十世纪50年代，糖皮质激素（如可的松）被应用于多发性硬化症复发的治疗，能在急性期减轻发作症状、缩短病程，但其作用主要限于短期缓解，无法改变疾病的长期进展。 至二十世纪80年代后期，科学界逐渐意识到，异常的自身免疫反应在多发性硬化恶化过程中的重要作用，并开始积极探索具免疫调节功能的疗法。 数年后，重组人干扰素-β-1b（IFN-β-1b）在临床试验中证实证明能有效延缓RRMS自然病程，使患者在2年内的年复发次数减少34%。该药物于1993年7月获FDA批准上市（商品名：Betaseron），用于RRMS门诊患者，以减少临床恶化的频率。此后，同类药物IFN-β-1a（商品名：Rebif）于2002年获FDA批准用于RRMS患者，除减少复发外，还能明显延缓残疾进展。2014年，其升级版——聚乙二醇化干扰素-β-1a（peginterferon-β-1a，商品名：Plegridy）获FDA批准上市，通过聚乙二醇化延缓药物半衰期，在保持疗效的同时降低给药频率，提升了患者的治疗依从性。 在干扰素类药物之外，1996年获FDA批准用于RRMS的格拉替雷（glatiramer，商品名：Copaxone）也是早期获批的注射疗法之一。这款药物是由4种氨基酸组成的多肽类混合物，这些肽被认为能竞争性地抑制免疫细胞和髓磷脂之间的相互作用，从而发挥免疫调节效果。 这些早期注射疗法的成功，让多发性硬化告别了只能缓解症状的时代，进入了可通过 “疾病修正治疗”控制病情进展的新阶段。直到今天，它们仍是多发性硬化治疗体系中的重要组成部分。 生物制剂类靶向疗法改写更多患者命运 然而另一个现实是：约三分之二的患者仅能达到中等疗效（即让年复发率降低约30%）。另有约三分之一的患者几乎没有应答。为提升疗效并惠及更多患者，科学界持续推进药物研发，催生了一系列靶向疗法。 其中，由Athena Neuroscience、Elan公司与渤健共同开发的natalizumab（一款针对α4β1整合素的人源化单克隆抗体），是首个获批用于MS的生物制剂类靶向疗法。2004年，natalizumab获FDA批准上市（商品名：Tysabri），用于RRMS患者的治疗。FDA指出，在医疗需求高度未满足的该疾病领域，这款全新机制的药物与当时已有的药物相比具有显著优势。2006年，长期临床试验进一步证实，与安慰剂组相比，natalizumab治疗2年，残疾持续进展风险降低42%-54%，年复发率降低68%。 2014年，另一款靶向CD52的单抗药物——阿仑珠单抗（alemtuzumab，商品名Lemtrada）获FDA批准扩展用于RRMS治疗。该药此前已在慢性淋巴细胞白血病领域应用十余年，由拜耳与赛诺菲旗下健赞（Genzyme）共同开发。经过多年潜心研究，初步临床试验显示，经过长达3年的治疗，与接受传统免疫调节药物治疗的患者相比，接受阿仑珠单抗治疗的患者年复发率降低了74%，持续残疾累积风险降低了71%，残疾评分也得到改善。2014年，阿仑珠单抗获FDA批准用于RRMS患者。 从2016年起，更多单克隆抗体靶向疗法陆续获FDA批准用于多发性硬化，包括靶向B细胞表面CD20抗原的奥瑞利珠单抗（ocrelizumab，商品名：Ocrevus）、奥法妥木单抗（ofatumumab，商品名：Kesimpta）以及ublituximab（商品名：Briumvi）。其中，奥瑞利珠单抗是FDA批准针对PPMS患者的首个创新疗法。PPMS约占MS的10%，疾病进展更快且持续加重、严重程度更高，生活质量更差。长期随访研究显示，接受奥瑞利珠单抗治疗11年后，在复发性MS患者中，80%的患者无残疾进展，多达92%的人仍能独立行走、不需要包括轮椅在内的各种助行器；即使是更严重的PPMS患者，也有33%的患者无残疾进展、80%的人无需依赖轮椅。此外，这款药物只需半年输注1次，有助于提高治疗依从性。 小分子疗法引领MS口服靶向治疗时代 在相当长的时间内，获得FDA上市的MS疗法都需要注射治疗。因此，科学家们也在寻找用药更便捷的小分子口服药物，由此诞生了作用机制各异的小分子疗法，包括达伐吡啶（dalfampridine，商品名：Ampyra）、特立氟胺（teriflunomide，商品名：Aubagio）、富马酸二甲酯（dimethyl fumarate，商品名：Tecfidera）及其升级版本富马酸地洛西美（diroximel fumarate，商品名：Vumerity），还有以芬戈莫德（fingolimod，商品名：Gilenya）为代表的多款神经鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂类口服靶向疗法。 2010年1月，达伐吡啶获FDA批准上市，成为全球首款MS口服疗法。这是一款钾离子通道阻滞剂，可恢复脱髓鞘神经纤维的信号传导，从而改善MS患者的运动功能障碍，尤其是步行障碍。 特立氟胺是类风湿关节炎“老药”来氟米特的活性代谢物，通过阻断嘧啶的合成途径、可逆性抑制二氢乳清酸脱氢酶，进而抑制活化的T、B淋巴细胞增殖，同时保留保护性免疫应答；富马酸二甲酯和富马酸地洛西美则是通过激活Nrf2通路、发挥免疫调节和细胞保护作用，后者具有更好的胃肠道耐受性。 除上述药物外，当前MS领域其他小分子口服疗法多属S1P受体调节剂类别，具有靶点明确、疗效突出的特点。2010年9月，芬戈莫德获FDA批准上市，成为全球首个可降低MS复发频率的口服疗法。作为一款S1P受体调节剂，它通过与淋巴细胞表面的S1P受体结合、使其保留于淋巴结而发挥作用。长期临床试验表明，使用芬戈莫德治疗10年后，46%的患者无复发，96%和68%的患者的扩展残疾功能量表（EDSS）评分分别维持在7分和4分以下（得分越低，说明残疾进展的程度越轻）。 图片来源：123RF 此后，芬戈莫德的升级产品、第二代选择性S1P受体调节剂西尼莫德（siponimod）开始向MS中相对更严重的类型——SPMS发起挑战。该类型通常由RRMS多次复发后演变而来，既往疾病修正治疗效果有限，预后较差。 西尼莫德对S1P受体中的特定亚型S1P1、S1P5具高选择性，通过与二者的结合，它既能阻止淋巴细胞进入中枢神经系统、降低炎症反应，还能穿透血脑屏障、促进髓鞘再生，起到神经修复作用。在临床试验中，即使在患病近16年的SPMS患者中，这款药物仍能显著降低3个月、6个月后的确认残疾进展风险，并将年复发率降低了55%。2019年，西尼莫德获FDA批准上市（商品名：Mayzent），用于治疗复发型多发性硬化（RMS）成年患者，包括活跃的SPMS、RRMS和临床孤立综合征（CIS）。 2020年至2021年间，另有两款第二代选择性S1P受体调节剂类口服疗法获FDA批准用于复发型MS患者，分别是奥扎莫德（ozanimod，商品名：Zeposia）与Ponesimod（商品名：Ponvory），进一步丰富了该类药物选择。 研发探索仍在继续 过去25年间，FDA已累计批准了至少15款治疗多发性硬化的新疗法。作为一体化新药研发生产赋能平台，药明康德有幸参与其中多项疗法的研发进程，助力合作伙伴将创新治疗方案带给全球患者。 尽管多发性硬化的治疗在近年来取得长足进步，但由于该疾病具有高度异质性，且受到血脑屏障的生理限制，现有疗法在实现长期疾病控制与有效神经保护方面仍面临挑战。因此，全球医药产业持续投入研发，致力于为患者带来更安全、有效、便利的治疗选择。当前，近80款针对多发性硬化的新疗法正处于积极的临床研究中，其中数款疗法已进入3期临床阶段，涵盖布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、CD40L靶向单抗、CD19靶向双抗等创新机制。 在多发性硬化治疗探索的漫长征程中，正是科学家数十年如一日的坚持，以及广大患者与家庭的信任与支持，推动了一款又一款突破性疗法的诞生，实现了治疗效果质的飞跃。在此，我们向所有迎难而上、致力于攻克多发性硬化的科研与医疗工作者致以崇高敬意。药明康德也期待与业界伙伴继续携手同行，共同见证更多创新疗法的问世，造福更多病患。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。

11月10日，罗氏宣布三代BTK抑制剂Fenebrutinib治疗复发性多发性硬化症（RMS）的两项III期研究（FENhance 2和FENtrepid）达到了主要终点。 Fenebrutinib是罗氏开发的一款具有中枢神经系统（CNS）渗透性的可逆且非共价BTK C481S抑制剂，对BTK的选择性是其他激酶的130倍。Fenebrutinib是B细胞和小胶质细胞活化的抑制剂，这种双重抑制可能能够减少多发性硬化症的活动和残疾进展，从而有可能解决多发性硬化症患者残疾进展这一未满足的关键医疗需求，并提供全面的多发性硬化症护理。 FENhance 2研究是一项多中心、随机、双盲、双模拟、平行组III期临床试验（n=736）。结果显示，治疗第96周时，Fenebrutinib组RMS患者的ARR较特立氟胺组显著降低。 多发性硬化是免疫介导的中枢神经系统慢性、炎性脱髓鞘疾病。据相关研究显示，多发性硬化的发病率和患病率受地理分布和种族影响。我国是多发性硬化的低发区，发病率是每年0.235/10万人，目前全球大约有230万例多发性硬化患者。与此同时，多发性硬化好发于青壮年，特别是女性更为常见，患病率大约是男性的3倍，因此又被称为“美女病”。关于多发性硬化的发病机理，至今尚未有明确的结论，可能与遗传、环境、病毒感染等多种因素相关。 目前仅罗氏的奥美珠单抗获批用于原发进展型MS（PPMS），  赛诺菲的阿仑单抗（Lemtrada）、TG Therapeutics, Inc.的乌妥昔单抗等获批适应症均为复发型MS。 加入读者交流群： —精彩回顾— 我国启动全球最大规模尿液HPV筛查研究 针对红斑狼疮！阿斯利康首创生物制剂 III 期成功 恒瑞乙肝「突破性疗法」来袭 ADC之后，ABC来了 全球首例！中国医生体内CAR-T成功治疗狼疮 商  务  合  作  ：  杨小雨 15210041717