TG Therapeutics, Inc.

加速审批通道于1992年为应对HIV/AIDS疫情而设立，它允许基于可能合理预测临床获益的替代终点来批准药物。制药公司可以在开展确证性试验的条件下开始销售该药物。自设立以来，该通道已助力近300种新药上市，其中许多用于治疗需求未得到满足的疾病。然而，近年来，该通道批准的药物中出现了多起备受瞩目的市场撤出和失败的验证性试验。 比如，上个月辉瑞将其治疗镰状细胞病的药物Oxbryta从全球市场中撤出。实际上，这已成为一种日益明显的趋势：一些通过FDA加速审批通道上市的药物后来令人失望，有时甚至被撤出市场。在Oxbryta之前，已有渤健和卫材的首款阿尔茨海默病药物Aduhelm遭遇撤市。Aduhelm在获批后上市表现不佳，并引发争议，渤健于今年1月宣布停止销售。此外，还有其他一些通过加速审批通道上市的药物近期也被撤出市场。这些备受瞩目的反转事件引发了人们对该审批通道价值的担忧。 美国食品药品监督管理局生物制品评价与研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，简称CBER）主任Peter Marks一直是该审批机制的坚定支持者。他在5月举行的美国基因与细胞治疗学会（American Society of Gene & Cell Therapy）会议上表示，在罕见病的情况下，“能够使用生物标志物或中间终点是初步越过终点线的有力方法。” 但近期，该通道受到了越来越多的审查。特别是2021年，FDA不顾其顾问委员会绝大多数成员投票反对，批准了Aduhelm的加速上市，这引发了诸多质疑。此外，确证性试验的完成一再推迟，也引发了人们的担忧，这促使FDA要求这些研究在加速批准之前已经在进行中。 在该计划实施初期，大多数加速审批的药物都属于肿瘤学领域。耶鲁医学院医学与公共卫生学教授约Joseph Ross向BioSpace表示，他担心FDA的其他部门并未从肿瘤学部门来之不易的经验中受益：“我们基本上被迫重新学习肿瘤学部门在过去25年里所吸取的教训。” 这些教训包括避免确证性试验的延误，并关注临床结果。“替代标志物并不像人们认为的那样，能够很好地作为重要临床结果的替代指标，”Ross说。“看到CBER的负责人站出来，大胆宣称加速审批将如何被用来推动新的基因疗法上市以治疗罕见病，却没有考虑到肿瘤学领域几十年来所遇到的挑战，这令人沮丧”。 下面，将介绍5种曾获得加速审批但后来被撤出市场的药物。 1、辉瑞的Oxbryta 批准时间：2019年11月 撤市时间：2024年9月 Oxbryta是一种血红蛋白聚合抑制剂，于2019年11月获得加速批准，成为首个专门针对镰状细胞病（SCD）根本原因的药物。该药物最初由Global Blood Therapeutics开发，后者于2022年以54亿美元的价格被辉瑞收购。Oxbryta的获批时间比目标行动日期提前了三个月。 近五年后，新数据显示接受治疗的患者死亡和并发症风险更高，辉瑞将所有全球市场中的Oxbryta撤市。据辉瑞称，Oxbryta的新安全性数据指出，患者“血管阻塞性危象和死亡事件之间存在不平衡”，这“需要进一步评估”。辉瑞最终确定，对于镰状细胞病患者而言，Oxbryta的总体获益“不再大于风险”。 这一突然的撤市让医生和患者措手不及，尤其是考虑到镰状细胞病缺乏其他可用的治疗方案，镰状细胞病协会对药物研发领域20年来的进步付诸东流表示遗憾。 2、渤健和卫材的Aduhelm 批准时间：2021年6月 停产时间：2024年1月 Aduhelm是近年来最具争议的批准药物之一，于2021年6月获得FDA批准，成为首个针对阿尔茨海默病潜在病因进行治疗的药物。在批准该药物时，FDA违背了其外周与中枢神经系统药物咨询委员会的意见，该委员会一致建议拒绝批准该药物，并投票认为III期EMERGE和ENGAGE试验的证据不足以证明其有效性。 2019年3月，在一项无效性分析显示Aduhelm无法达到其研究终点后，渤健和卫材最初放弃了该药物。然而，2019年10月，这两家公司宣布，由于该治疗药物达到了EMERGE试验的主要研究终点，他们将申请监管批准。 “我们认为加速审批途径非常适合这种情况，”FDA药品评价与研究中心（Center for Drug Evaluation and Research）主任Patrizia Cavazzoni当时告诉路透社，并补充说，“这允许药物在临床效益方面存在一些不确定性，同时让患者能够获得药物，而不必等待。” 但也有人持不同意见。上述咨询委员会的三名成员因对该批准表示抗议而辞职，Aduhelm在市场上也未能获得广泛关注。2024年1月，当时已全权负责该药物营销的渤健停止了所有开发和商业化活动，以将注意力集中在Leqembi上，该药物于2023年7月成为首个获得FDA传统批准的抗β淀粉样蛋白治疗药物。 3、武田的Exkivity 批准时间：2021年9月 撤市时间：2023年10月 加速批准途径已在肿瘤学领域得到了广泛应用，2022年批准的所有癌症药物中，有超过一半是通过这一途径获批的。 2021年，武田的酪氨酸激酶抑制剂Exkivity因在非小细胞肺癌（NSCLC）中显示出28%的总缓解率和24个月的中位总生存期，而获得了加速批准。Exkivity被特别批准用于治疗携带表皮生长因子受体（EGFR）外显子20突变的非小细胞肺癌患者。它是唯一一种获准用于治疗此类突变的口服疗法。然而，在Exclaim-2试验未能确认这些结果后，该公司于2023年10月自愿将Exkivity撤出市场。 4、TG Therapeutics的Ukoniq 批准时间：2021年2月 撤市时间：2022年6月 同样在肿瘤学领域，TG Therapeutics的Ukoniq遭遇了与辉瑞Oxbryta相似的命运。在2021年2月通过加速批准途径获得淋巴瘤治疗药物的绿灯后，由于更新后的数据显示，接受PI3K抑制剂治疗的患者死亡风险可能增加，FDA于2022年6月撤销了这一批准。 Ukoniq获批用于治疗边缘区淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤，其依据是II期UNITY-NHL试验的总缓解率数据。但2022年2月，FDA启动了一项安全性调查，因为在评估Ukoniq治疗相关类型癌症的临床数据中，“发现服用该药物的患者死亡风险可能增加”。而评估Ukoniq治疗慢性淋巴细胞白血病患者的UNITY-CLL研究，由于报告的严重不良事件增加，引起了警报。 5、吉利德的Zydelig 批准时间：2014年7月 撤市时间：2022年1月 Ukoniq撤市之后，另一种PI3K抑制剂——吉利德的Zydelig也遭遇了同样的命运。由于未能完成确认疗效和安全性的后续临床试验，吉利德于2022年1月将其从复发性滤泡型B细胞非霍奇金淋巴瘤（FL）和复发性小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）市场撤出。 Zydelig于2014年获得加速批准，用于治疗FL和SLL的三线治疗患者。在FL方面，该批准得到了数据显示的总缓解率（ORR）为54%的支持。但缓解持续时间（DOR）无法评估。在SLL方面，ORR为58%，DOR为11.9个月。 在撤市公告中，吉利德表示，由于“FL和SLL的治疗格局发生了变化”，完成确证研究的入组工作变得十分困难。 一个值得注意的例外：Sarepta的Elevidys 有时，尽管一种药物在确证研究中未达到主要终点，但申办方和/或FDA可能会出于其他考虑而决定将其留在市场上。Sarepta Therapeutics的Elevidys就是这样一个例子，该药物于2023年6月获得加速批准，成为首个治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的基因疗法。 该批准适用于4至5岁能行走的儿童，其依据是数据显示该疗法增加了Elevidys的微肌营养不良蛋白的表达，这被认为是一个在该人群中合理可能预测临床获益的替代终点。然而，仅仅四个月后，Elevidys在III期EMBARK研究中未达到主要有效性终点，即与安慰剂相比，未能显著改善功能运动能力。 尽管如此，Sarepta还是基于其所谓的“在所有预先规定的关键功能性次要终点中均表现出具有临床意义的治疗获益的强有力证据”，继续提交了标签扩展的申请。这一决策取得了回报，因为Elevidys在2024年6月获得了完全批准和标签扩展，用于治疗至少4岁的DMD患者，无论他们是否能行走。对于不能行走的患者，则根据一项正在进行的III期研究结果授予了加速批准。 参考资料：5 Accelerated Approvals Gone Wrong.Biospace.October 14, 2024. 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

iStock, JHVEPhoto Oditrasertib, which blocks the inflammatory RIPK1 protein, earlier this year also failed a Phase II trial in amyotrophic lateral sclerosis, forcing the company to discontinue its development a few months later. Sanofi is discontinuing a Phase II multiple sclerosis study of its investigational RIPK1 blocker oditrasertib after the candidate failed to meet its primary and key secondary endpoints, according to an SEC filing on Thursday by partner Denali Therapeutics. Denali and Sanofi were evaluating oditrasertib in the mid-stage K2 study , a randomized, double-blinded and placebo-controlled trial that enrolled more than 170 patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (MS), secondary progressive MS or primary progressive MS. The primary efficacy endpoint was oditrasertib’s effect on serum neurofilament light chain levels. No specific details were provided in Denali’s SEC document, nor did the company identify which particular secondary outcomes oditrasertib missed. The California biotech also did not address oditrasertib’s safety profile. Designed to be orally available, oditrasertib is an investigational inhibitor of the RIPK1 protein, which is a crucial signaling player in inflammatory and cell death pathways. In neurodegenerative diseases, RIPK1—along with other proteins from the same family— tends to be overactivated , leading to widespread inflammation and large-scale cell death in the brain. By targeting RIPK1, oditrasertib disrupts this pathological process, in turn preserving the integrity and function of the brain. Despite a promising mechanism of action, however, oditrasertib has had a challenging clinical showing recently. In April 2024, Sanofi announced plans to terminate a Phase II trial of oditrasertib in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) after a disappointing mid-stage readout. A few months earlier, in February 2024, Sanofi and Denali announced that oditrasertib failed the Phase II HIMALAYA study in ALS , unable to significantly improve disease severity, as measured by the ALS Functional Rating Scale-Revised. Developing effective therapies for MS has proven difficult. In September 2024, another Sanofi asset, the BTK inhibitor tolebrutinib, failed to significantly improve relapse rates in two Phase III studies. Tolebrutinib redeemed itself a few weeks later by significantly delaying disability onset in patients with non-relapsing secondary progressive MS in a third Phase III trial. That same month, a study published in the peer-reviewed journal Neurology raised questions about the use of anti-CD20 antibodies in multiple sclerosis. According to its findings, there appear to be no significant difference in relapse or the progression of disability between patients who were given these therapies versus those who were untreated. The study focused on primary progressive multiple sclerosis, for which the only approved anti-CD20 therapy is Roche’s Ocrevus (ocrelizumab). Other agents in the same drug class are also approved for relapsing forms of MS, including Novartis’ Kesimpta (ofatumumab) and TG Therapeutics’ Briumvi (ublituximab).

关注并星标CPHI制药在线 1. 罗氏两款肿瘤学重磅药物皮下注射制剂接踵而至 罗氏的多发性硬化症（MS）重磅药物Ocrevus（奥克瑞珠单抗ocrelizumab和透明质酸酶）的皮下注射剂型Ocrevus Zunovo 于9月13日获得了FDA的批准，为肿瘤学产品抗体皮下注射制剂开发的热潮再次做出了重要指向。 Ocrevus的这种皮下注射新配方可以在10分钟内完成注射，相较于原本需要两个小时的静脉输液，无疑为患者提供了更加便捷的治疗选择，尤其是对于那些前往输液中心存在困难的患者。Ocrevus的两种制剂价格相同，但皮下注射版本可以节省部分输液相关的费用。由于这两种配方中的分子相同，罗氏预计皮下注射版本无法避免Ocrevus未来专利到期的影响，Ocrevus的专利将在欧洲于2028年到期，在美国于2029年到期。 罗氏MS首席医学总监David Jones在接受采访时表示，Ocrevus是一款极具影响力的药物，改变了许多多发性硬化症患者的生活，但仍有一些患者因非经济因素无法使用它。这些限制可能包括由于地理位置原因附近没有输液中心，或者输液中心资源紧张，难以预约；部分患者也可能因为静脉穿刺困难或需要花费整整一天的时间来输液而难以接受Ocrevus治疗。虽然这种CD20抗体每年只需要输注两次，但每次输液需要两个小时。Jones还表示，罗氏推出皮下注射制剂的举动并不是希望取代静脉输液，而是希望让那些目前无法获得Ocrevus治疗的患者也能受益。许多患者实际上更喜欢去输液中心，不仅可以见到他们的医生，还能和其他同病患者交流。然而，皮下注射版本仍需由专业医护人员进行注射，因此患者无法在家自行注射。 此次批准基于III期OCARINA II试验的结果，试验显示10分钟的皮下注射在维持血药浓度方面不逊于静脉输液版本，且在控制病灶方面也具有相似的效果。通过MRI扫描的数据显示，皮下注射版本在48周内几乎完全抑制了复发活动（97%）和MRI病灶（97.2%）。此外，皮下注射的安全性与静脉输液版本一致，最常见的不良事件是注射反应（51.5%），但没有任何病例因此停止治疗。该皮下注射配方采用了Halozyme Therapeutics公司的Enhanze药物递送技术开发。 新的皮下注射配方也有助于Ocrevus应对来自多发性硬化症治疗领域的新竞争对手。TG Therapeutics公司于2023年推出了用于复发性MS的抗CD20抗体Briumvi（ublitixumab），其输液时间仅为一小时。而诺华自2020年开始销售的抗CD20抗体Kesimpta（ofatumumab），则是每月皮下注射一次。尽管有新的竞争对手，Ocrevus依然在这一药物类别中占据主导地位。自2017年获批以来，Ocrevus迅速成为重磅药物。2023年，Ocrevus创收63.8亿瑞士法郎（约74.8亿美元），而Kesimpta的销售额为21.7亿美元，Briumvi则为8900万美元。 静脉注射单抗改走皮下路线的尝试在罗氏公司中绝不仅限于Ocrevus，他们与Halozyme Therapeutics合作开发的Tecentriq Hybreza（阿替利珠单抗atezolizumab与透明质酸酶-tqjs），被称为首款也是唯一一款皮下注射的抗PD-(L)1癌症免疫疗法，在Ocrevus获批前一天的9月12日获得了FDA的批准。其商品名Tecentriq Hybreza区别于静脉注射版本Tecentriq。 Tecentriq Hybreza是美国首个也是唯一一个获批用于皮下注射的PD-(L)1抑制剂。其适应症与静脉输注版本相同，包括多种类型的皮肤癌、肝癌、肺癌和软组织癌。罗氏表示，Tecentriq Hybreza的批准建立在静脉输注版本Tecentriq的安全性和有效性基础之上。皮下注射配方能够在更短的时间内为患者提供治疗，并可以在更便捷的环境中进行，同时为多种癌症患者及其医生提供了更大的灵活性和治疗选择。 Tecentriq Hybreza使用了Halozyme Therapeutics的Enhanze技术，依托重组透明质酸酶PH20，通过分解皮肤下的透明质酸蛋白来改善皮下组织中的液体流动，从而允许在皮下注射大剂量液体，并提高药物的分布和吸收效率。借助该技术，Tecentriq Hybreza的注射时间仅需大约7分钟，而静脉输注Tecentriq通常需要30到60分钟。在Ib/III期IMscin001研究中，皮下注射的Tecentriq在血液中的药物浓度与静脉输注版本相当，且安全性和有效性相似。此外，罗氏的申请中显示了其II期IMscin002研究的结果，显示71%的患者更倾向于选择Hybreza配方，原因包括更短的诊疗时间、舒适度以及较低的情绪压力。 FDA对Tecentriq皮下注射版本的批准，使得其在默沙东药王Keytruda主导的PD-1市场开辟出了新天地。2023年，Tecentriq的销售额约为44.5亿美元，而Keytruda则凭借超过250亿美元的收入继续保持PD-1市场的领先地位。Tecentriq Hybreza皮下制剂的获批，想必会对这个市场的销售分配造成影响。 与此同时，默沙东也在加速开发Keytruda的皮下注射版本，目前该版本正处于III期临床研究，预计将于2026年底完成。然而在此之前，药王还要面对它们最直接的竞争对手，百时美施贵宝的PD-1抑制剂Opdivo (nivolumab) 的严峻挑战，Opidivo的皮下注射版本的BLA申请已经被FDA接受，PDUFA时间定在了2025年2月28日。 百时美施贵宝寻求批准的适应症包括Opdivo先前获得的所有22种成人实体瘤。静脉输注的Opdivo已作为单一疗法、与Yervoy（ipilimumab）联合疗法，与化疗或cabozantinib联合疗法获得了FDA的监管批准。此次的皮下制剂是与Halozyme 的重组人透明质酸酶 (rHuPH20) 联合配制，其PDUFA日期为2025年2月28日。如果获得FDA的批准，皮下注射版本的Opdivo将为患者提供一种崭新的给药选择，在获得与静脉输注相同的益处之外，患者依从性将大大提高，只需要三到五分钟便可以完成注射，而不是静脉输注的30到60分钟。对于每两周接受 240 mg Opdivo 的患者来说，每次静脉输注的标价为 7485 美元。对于每 4 周接受 480 mg Opdivo 的患者，标价为每剂14970 美元。到目前为止，BMS尚未透露皮下注射制剂的价格。Opdivo 2023 年的全球收入为 90 亿美元，比 2022 年增长 9%。 Opdivo皮下注射版本建立在3 期 CheckMate -67T研究的基础上，根据两项指标证明其不劣于静脉输注：Cavgd28（28 天的时间平均 Opdivo 血清浓度）和 Cminss（稳态血清谷浓度）。该研究纳入了先前接受过全身治疗的晚期或转移性肾透明细胞癌（ccRCC）患者。在该研究中，242 名患者入组接受皮下制剂治疗，245 名患者接受静脉注射制剂治疗。与静脉注射 Opdivo 相比，皮下注射 Opdivo 在客观缓解率 (ORR) 的关键次要终点方面显示出非劣效性。皮下注射组的客观缓解率为 24.2%，而静脉注射组的客观缓解率为 18.2%。皮下注射 Opdivo 的中位无进展生存率为 7.23 个月，而静脉注射制剂的中位无进展生存率为 5.65 个月。两种制剂的安全性表现一致。 2. 皮下注射版本获得FDA批准的重磅单抗/蛋白药物 除了上述几款最新获得FDA批准的皮下注射（SubQ）单抗重磅炸 弹之外，已经获得FDA的批准的类似重磅药物（包括蛋白类药物）还包括以下几款： ● DARZALEX（达雷妥尤单抗daratumumab）        开发商：强生        皮下制剂名称：Darzalex Faspro（达雷妥尤单抗/透明质酸酶）        适应症：多发性骨髓瘤，AL类淀粉样变性        静脉注射版本批准日期：2015年11月16日        SubQ批准日期：2020年5月1日 ● Kesimpta（奥法妥木单抗ofatumumab）        开发商：诺华        皮下制剂名称：Kesimpta        适应症：复发型多发性硬化症（MS）        静脉注射版本批准日期：2009年10月26日        皮下制剂批准日期：2020年8月20日 ● ENBREL（依那西普融合蛋白）        开发商：安进/辉瑞        皮下制剂名称：ENBREL        适应症：类风湿性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、斑块型银屑病        静脉注射版本批准日期：无IV版本制剂        皮下制剂批准日期：1998年11月2日 ● Humira（阿达木单抗adalimumab）        开发商：艾伯维        皮下制剂名称：Humira        适应症：类风湿性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎等        静脉注射版本批准日期：无IV版本制剂        皮下制剂批准日期：2002年11月2日 ● Herceptin（曲妥珠单抗trastuzumab和hyaluronidase-oysk）        开发商：基因泰克（罗氏）        皮下制剂名称：Herceptin Hylecta        适应症：HER2阳性乳腺癌        静脉注射版本批准日期：1998年9月25日        皮下制剂批准日期：2019年2月28日 ● Rituxan（利妥昔单抗rituximab）        开发商：基因泰克（罗氏）        皮下制剂名称：Rituxan Hycela        适应症：非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病        静脉注射版本批准日期：2017年6月22日        皮下制剂批准日期：1997年11月26日 3. 为什么单抗皮下注射制剂开发成为热点 治疗性蛋白质的皮下递送是一个快速发展的领域，特别是对于单克隆抗体等模态，需要施用大量药物。人们正在开发不同的方法，包括高蛋白浓度、特殊配方和药物输送基质，以及能够更快速地施用更大液体体积的设备。然而大多数单抗药物通过静脉输注来递送，只有 30% 通过皮下注射来递送。相对静脉输注，皮下注射侵入性较小，给药速度更快，并且在某些情况下，允许患者自我给药。皮下注射单抗药物越来越成为开发商看重的方向。Opdivo朝皮下注射的靠拢就是这一点的最好证明。曲妥珠单抗和利妥昔单抗皮下制剂分别于 2013 年和 2014 年在欧洲推出后，肿瘤学中从静脉输注改为皮下推注的转变不仅减轻了医疗保健系统的给药负担，而且也普遍受到医疗机构的青睐。 4. 皮下制剂开发与适应症的关联 从适应症角度来看就不难发现，像修美乐这样的免疫学单抗药物，从一开始就是按照SubQ的给药途径开发的，而很多肿瘤学单抗药物最初是作为IV注射药物上市的。SubQ与IV制剂在免疫学和肿瘤学中的开发策略因多种因素而异，包括疾病的性质、患者需求和治疗目标。 免疫学药物通常用于治疗类风湿性关节炎、银屑病和炎症性肠病等慢性疾病。这些疾病需要长期甚至终身治疗。皮下注射制剂对于长期用药更为方便，患者可以在家自我注射，这有助于提高依从性和生活质量。皮下注射相比静脉注射通常更少侵入性，也更方便。对于患有慢性病且需要频繁用药的患者，皮下给药能减少去医疗机构进行静脉输液的频率。除此之外，皮下制剂减少了对医疗设施和专业人员的依赖，降低了输液中心的需求，进而减少了相关的医疗资源消耗。例如像修美乐（阿达木单抗）和ENBREL（依那西普）这样的药物一开始就被开发成皮下制剂，满足慢性炎症性疾病患者的需求。 反观肿瘤学，初期开发阶段的重点通常是证明药物的疗效和安全性。静脉注射能够精确控制剂量，并可在发生不良反应时立即进行管理，这在早期临床试验中至关重要。这种开发策略就决定了许多肿瘤药物，特别是单克隆抗体，最初是为了静脉注射开发的，以确保最大的生物利用度和快速起效，这对治疗侵袭性癌症至关重要。除此之外，癌症治疗通常涉及复杂的治疗方案，包括多种药物的联合使用，通常在受控的临床环境下进行。静脉注射有助于更好地管理这些复杂的治疗方案。 一旦药物的疗效和安全性得到确立，开发皮下制剂以提高患者的便利性、减少频繁去医院的负担便成为了发展方向。肿瘤学中的皮下制剂是为了改善患者的生活质量、缩短治疗时间，并降低与静脉输液相关的医疗费用。像Herceptin（曲妥珠单抗）和Rituxan（利妥昔单抗）这样的肿瘤学药物最初是作为静脉注射制剂开发的，以确保精确剂量和在受控环境下管理不良反应。其皮下版本分别在21年和20年后问世。 5. 静脉输注和皮下注射之间的药代动力学差异以及对安全性和有效性的潜在影响 ● 静脉输注与皮下注射药代动力学特征的一般差异 生物分子的静脉输注直接注射到血流中，通常会立即产生最大血清浓度 (Cmax)，而皮下注射的药代动力学特征通常表现为皮下细胞外基质的缓慢吸收速率，Cmax 水平低于通过静脉输注达到的水平。这主要是由于生物大分子穿越血管内皮细胞相对较差的结果。其它降低生物利用度的因素还包括剂型的成分、体积、pH、粘度、与间质基质糖胺聚糖和蛋白质的相互作用以及酶降解。 ● 皮下注射生物治疗药物对超敏反应 单抗输注超敏反应的潜在机制仍不完全清楚。症状包括潮红、皮疹、发烧、寒战、寒战、呼吸困难、轻度和严重低血压，伴有支气管痉挛、心功能障碍和过敏反应。单抗导致的反应通常是轻度至中度，并且主要发生在第一次输注期间，并且可以通过较慢的输注速度缓解。从药代动力学的角度来看，静脉输注速度的减慢导致单抗血清水平的增加速度放缓，类似于皮下给药所实现的效果。因此有人提出，当静脉输注期间观察到 Cmax 相关不良反应时，改变皮下给药可能对患者有利。 ● 皮下给药对生物利用度的影响 生物治疗药物皮下给药的一个缺点是注射分子的生物利用度相对静脉输注较低，单抗的生物利用度可以达到50% 至 80%。对于单抗，皮下生物利用度似乎与静脉给药后的清除率呈反比关系，因此静脉内清除率较低的单抗可能表现出较高的皮下生物利用度。这种相关性可能是由于造血细胞（例如巨噬细胞或树突状细胞）参与静脉给药后的皮下首过清除和全身清除。 6. 皮下注射单抗开发策略 常规肿瘤单抗疗法的首选设计是静脉输注，这是由达到功效所需的剂量所决定的。对于皮下注射，单抗分子在高浓度条件下的聚集会导致粘度增加和容易稳定性的降低，这将使得单抗浓度在150–200mg/mL 以下。单次皮下注射2-2.5 mL溶液对于500 mg有效剂量（体重70 kg患者需要7 mg/kg）也是一个挑战。目前有至少四种 FDA 批准的产品可以实现大容量单抗皮下注射。这些药物与重组人透明质酸酶配制为固定剂量组合。透明质酸酶是一种催化透明质酸水解的酶，透明质酸是皮下组织间隙中细胞外基质的一个组成部分。这种作用导致透明质酸粘度暂时降低，从而增加了药物穿透组织的能力，使得通过增加组织渗透性可以进行大容量药物的静脉注射。与没有酶的皮下给药相比，透明质酸酶促进的皮下给药确实将生物利用度提高了约 20%。在透明质酸酶存在的情况下，单抗分子达到 Cmax的时间(Tmax)较短，这表明在透明质酸酶存在的情况下更快地吸收到循环系统中。 单抗皮下注射制剂的开发，使得其能够迅速达到有效浓度，并具有与静脉注射制剂相当的持续释放效果，这一革命性进展彻底改变了患者护理，尤其是对于患有慢性疾病的个体而言。通过减少静脉输注所需的时间，提供自行管理的便利性，皮下注射体现了以患者为中心的开发思想。 免疫原性风险是重要的临床药理学考虑因素，需要在皮下发展项目的早期进行评估。这种评估应考虑免疫原性反应发生和严重程度的预测因素，例如药物是否模拟内源性物质或含有非人类蛋白序列、剂量水平和频率。 Ref.        FDA Approves Genentech’s Tecentriq Hybreza, the First and Only Subcutaneous Anti-PD-(L)1 Cancer Immunotherapy. Genentech Press Release. 12. 09. 2024. FDA Approves Ocrevus Zunovo? as the First and Only Twice-A-Year 10-Minute Subcutaneous Injection for People With Relapsing and Progressive Multiple Sclerosis. Genentech Press Release. 13. 09. 2024. Myshko, D. FDA Assigns Action Date for Subcutaneous Opdivo. Formulary Watch. 06. 05. 2024. Bittner, B. et al. Subcutaneous Administration of Biotherapeutics: An Overview of Current Challenges and Opportunities. BioDrugs 32, 425–440 (2018). https://doi.org/10.1007/s40259-018-0295-0 Davis, J. D. et al. Subcutaneous Administration of Monoclonal Antibodies: Pharmacology, Delivery, Immunogenicity, and Learnings From Applications to Clinical Development. Subcutaneous Biologics: Clinical Pharmacology and Drug Development, Clinical Pharmacology & TherapeuticsClinical Pharmacology & TherapeuticsClinical Pharmacology & Therapeutics, 10.1002/cpt.3179, 115, 3, (385-390), (2024).Bernardo Perez-Ramirez, B. et al. Approaches in subcutaneous delivery of monoclonal antibodies. European Pharmaceutical Review. 24. 08. 2016. Merrill, J. Roche’s Subcutaneous Ocrevus Could Extend Access To Patients. Scrip. 13. 09. 2024.        U.S. Food and Drug Administration Accepts Bristol Myers Squibb’s Application for Subcutaneous Nivolumab (nivolumab and hyaluronidase). BMS Press Release. 06. 05. 2024. END 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~