【Adv. Sci.】上海交通大学医学院发文：揭示非小细胞肺癌最新治疗方案

2024-02-17

信使RNA寡核苷酸免疫疗法

本文为转化医学网原创，转载请注明出处作者：Rainbow 导读：非小细胞肺癌（NSCLC）是一种高致死率的肿瘤，常常对靶向治疗产生耐药性。 2月13日，上海交通大学医学院研究团队在期刊《ADVANCED SCIENCE》上在线发表题为“Phosphorylation of AGO2 by TBK1 Promotes the Formation of Oncogenic miRISC in NSCLC”的研究论文，研究证明了TBK1是一种新型激酶，在S417位点磷酸化AGO2，并可被EGFR-TKI吉非替尼 EGFR-TKI吉非替尼诱导。高水平的pS417-AGO2通过增加致癌miRISC的形成和活性促进NSCLC的进展并造成对吉非替尼的耐药性。临床标本中pS417-AGO2的高水平与肺癌患者不良预后呈正相关，是NSCLC的高危因素之一，提示测量pS417-AGO2水平可能成为一种新的临床诊断指标。最重要的是，使用TBK1抑制剂Amlexanox减少pS417-AGO2是治疗NSCLC的良好策略。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202305541 研究背景 01 肺癌，尤其是非小细胞肺癌（NSCLC），仍然是全球死亡率最高的疾病。虽然已经应用了先进的治疗方法来治疗肺癌，但对于一些NSCLC患者仍然缺乏有效的治疗策略。此外，由于耐药性，总体生存期的延长也受到限制。具有表皮生长因子受体（EGFR）突变的患者在酪氨酸激酶抑制剂治疗中整体生存期改善很少。目前可用治疗方法失败的主要原因是耐药性的发展。这种耐药性与基因突变、癌干细胞、致癌基因过度表达、肿瘤抑制基因缺失或失活以及其他尚未确定的机制有关。基于RNA的治疗是最近备受关注的一种有前途的领域。它们可以靶向特定的基因并使其沉默，从而增强化疗和免疫疗法的效果。与传统药物相比，包括反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）和微小RNA（miRNA）在内的RNA治疗具有许多优点，如高度特异性、低毒性和易于传递。MiRNA是内源性的小非编码RNA，在转录后水平参与基因表达调控，通过降解目标信使RNA（mRNA）或抑制翻译来发挥多种生理和病理进程中的作用，包括肿瘤发生和进展，细胞周期调节，细胞代谢和免疫应答。如miR-21等致癌miRNA在NSCLC中高表达，并参与肿瘤的发生、发展和转移。因此，抗致癌miRNA治疗是一种潜在有效的治疗方法。此外，最近的研究表明，一些致癌miRNA促进EGFR突变NSCLC肿瘤对酪氨酸激酶抑制剂的耐药性。因此，基于miRNA的联合治疗策略对改善治疗反应具有很大的潜力和优势。关键挑战在于探索有效的靶向miRNA和联合治疗方法。研究发现 02 Tank结合激酶1（TBK1）在S417位点（pS417-AGO2）磷酸化AGO2，从而增加了微小RNA诱导沉默复合物（miRISC）的形成，促进了NSCLC的进展。临床NSCLC标本中pS417-AGO2的高水平与不良预后呈正相关。EGFR抑制剂吉非替尼 EGFR抑制剂吉非替尼的治疗可以显著诱导pS417-AGO2的产生，从而增加了致癌性miRISC的形成和活性，这可能导致NSCLC对吉非替尼的耐药性。基于这些发现，发展了两种治疗策略。一种是联合拮抗在NSCLC中高表达的多种致癌性miRNA，并使用TBK1抑制剂Amlexanox减少致癌性miRISC的形成。另一种方法是将吉非替尼与Amlexanox结合使用，以抑制吉非替尼耐药的NSCLC的进展。这些发现揭示了TBK1介导的pS417-AGO2对致癌性miRISC调控的新机制，并提出了NSCLC的潜在治疗方法。研究结果 03 综上所述，研究证明了TBK1是一种新型激酶，在S417位点磷酸化AGO2，并可被EGFR-TKI吉非替尼 EGFR-TKI吉非替尼诱导。高水平的pS417-AGO2通过增加致癌miRISC的形成和活性促进NSCLC的进展并造成对吉非替尼的耐药性。临床标本中pS417-AGO2的高水平与肺癌患者不良预后呈正相关，是NSCLC的高危因素之一，提示测量pS417-AGO2水平可能成为一种新的临床诊断指标。最重要的是，使用TBK1抑制剂Amlexanox减少pS417-AGO2是治疗NSCLC的良好策略。参考资料： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202305541 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门·直播/活动 🕓 上海｜3月01日-02日 ▶第三届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛将在上海召开，诚邀您的参与！点击对应文字查看详情