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Nat Commun | 余雪平/张继明/苏智军/毛日成团队在
慢加亚急性肝衰竭
易继发
感染
研究中的新进展
2024-03-06
·
生物探索
细胞疗法
临床研究
免疫疗法
引言
乙型肝炎
病毒(HBV)相关的
慢加亚急性肝衰竭(ACLF)
的特点是肝功能急性恶化,伴有器官/系统衰竭,中短期死亡率为50-90%。
感染
仍然是诱发
ACLF
的主要原因(约占80-85%),而
ACLF
患者亦容易出现各种
感染
。频繁的
感染
可导致肝功能加速恶化,增加
ACLF
死亡风险。然而,
ACLF
患者易发
感染
的机制尚未完全阐明。2024年2月28日,福建医科大学附属泉州第一医院余雪平博士/苏智军教授和
复旦大学附属华山医院
毛日成/张继明教授团队共同在Nature Communications 上联合发表题为“
BTLA
contributes to acute-on-chronic liver failure infection and mortality through
CD4
+ T-cell exhaustion”的研究论文,该研究揭示了HBV-ACLF持续的高
炎症
反应通过诱导免疫检查点分子
BTLA
代偿性增加,致使
CD4
+T细胞免疫耗竭,而无法及时清除病原体继发
感染
的免疫学机制。
HBV-ACLF
的发生是由于初始的过度免疫反应导致细胞因子风暴,随后由于代偿性免疫抑制细胞或分子增加,产生免疫耗竭,导致
细菌感染
风险和
脓毒症
风险的增加。B和T细胞弱化因子(BTLA)是继
CTLA-4
、
PD-1
之后发现的另一个具有免疫抑制作用的免疫检查点分子。既往研究发现
HBV-ACLF
患者肝组织中
BTLA
及其配体(疱疹病毒进入介质,HVEM)的表达明显升高,但其升高的机制以及其是否会诱导
HBV-ACLF
细胞免疫耗竭尚不清楚。此外,
BTLA
敲除或功能性
BTLA
阻断抗体是否可以挽救T细胞免疫衰竭并降低
感染
及死亡风险仍有待研究。该研究进一步证实
CD4
+ T细胞上的
BTLA
和树突状细胞(DC)上的HVEM在HBV-ACLF中的表达同步升高。且
BTLA
表达升高主要发生在记忆T细胞亚型和
CD4
+ T细胞的
Th1
, Th2, Th9, Th17, Th22, Th17-
Th1
, Tfh和Treg亚群上。表达上调的
BTLA
分子与
HBV-ACLF
患者的疾病进展、预后和感染并发症相关。与未
感染
患者相比,合并
感染
的患者
CD4
+T细胞上
BTLA
表达量明显增加,且预后不良患者的
BTLA
在
CD4
+ T细胞上表达量明显高于预后良好者。经过综合治疗后,
BTLA
表达逐渐降低。重要的是,预后良好者在治疗4周后
BTLA
明显减少,而预后不良者无明显变化。BTLA分子之所以表达增加,主要是由于
HBV-ACLF
患者外周血中存在大量的促炎细胞因子
IL-6
和
TNF-α
,它们通过
Stat3
和
NF-κb
信号传导诱导
BTLA
表达。高表达的
BTLA
分子通过抑制
CD4
+T细胞的活化、增殖和分泌细胞因子或促进细胞凋亡来诱导
CD4
+ T细胞耗竭,而采用shRNA敲低
BTLA
表达会增加
CD4
+ T细胞的活化、细胞因子的产生和增殖,并消除
CD4
+ T细胞耗竭。随后机制上,通过RNA-Seq筛选及western blotting验证了
BTLA
主要通过
PI3K
-
Akt
通路发挥作用。最后,该研究通过对WT小鼠和
BTLA
-/-小鼠分别持续性注射刀豆蛋白A (ConA)和四氯化碳(
CCl4)
成功构建了
ACLF
小鼠模型,通过盲肠结扎穿刺和
肺炎
克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae, K.P.)成功构建合并
脓毒血症
的
ACLF
小鼠模型。两个模型均表明,与WT小鼠相比,
BTLA
-/-小鼠
CD4
+T细胞活化程度及分泌功能性细胞因子(IFN-γ和
TNF-α
)均升高,其死亡率、全血细菌16sDNA水平及K.P.水平均显著降低。重要的是,体外注射功能性
BTLA
阻断抗体可降低WT小鼠K.P.细菌负荷,以及20%的死亡率,提示
BTLA
敲除或体外阻断有助于逆转
CD4
+T细胞耗竭,降低
感染
及死亡风险。这些结果有助于阐明HBV-ACLF易继发
感染
的免疫学发病机制,有助于确定新的药物靶点。模式图(Credit: Nature Communications)原文链接https://www.nature.com/articles/s41467-024-46047-8责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Nature | 破除传统:为何我们需要重新思考
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机构
复旦大学附属华山医院
适应症
肝功能衰竭
感染
乙型肝炎
[+7]
靶点
BTLA
CD4
CTLA4
[+9]
药物
-
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