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Cell Discov | 再添好处!
复旦大学
赵世民团队发现生酮饮食可以减轻/减少
癫痫发作
2024-02-15
·
生物探索
引言生酮饮食(KD)减轻
难治性癫痫
和减少
癫痫发作
的儿童。然而,KD发挥其抗
癫痫
功效的代谢/细胞生物学机制尚不清楚。2024年2月13日,
复旦大学
赵世民团队在Cell Discovery(IF 34)在线发表题为“Ketogenic diet-produced β-hydroxybutyric acid accumulates brain
GABA
and increases
GABA
/glutamate ratio to inhibit epilepsy”的研究论文,该研究报告了KD产生的β-羟基丁酸(BHB)通过增加脑γ-氨基丁酸(
GABA
)和
GABA
/谷氨酸比值以抑制
癫痫
。生酮饮食(KD)将细胞能量代谢从碳水化合物转变为脂肪酸和氨基酸氧化,由此产生酮体,如β-羟基丁酸酯(BHB)、丙酮和乙酰乙酸酯(AcAc)。关于KD的生理作用,包括体重减轻,通过使β细胞功能正常化而降低血糖,以及胆固醇水平降低,是否由于能量代谢或酮体生成的改变,目前还没有达成共识。KD的一个公认的功效是它对神经元的有益作用。据报道,KD有助于治疗脑部疾病,如
帕金森病
、
阿尔茨海默病
、
多发性硬化症
、
睡眠障碍
、
自闭症
和
脑癌
。自1915年首次用于
癫痫
治疗的临床实践以来,KD已被证明对
难治性癫痫
儿童有效,其中发病常发生在儿童期和老年期。
癫痫
是一种常见的神经系统疾病,影响0.8%-1%的人口,约30%的
癫痫
患者患有耐药
癫痫
。
癫痫发作
主要是由于兴奋性和抑制性神经递质(包括谷氨酸和γ -氨基丁酸(GABA))的相对不平衡,导致大脑神经元异常和过度同步放电。在中枢神经系统中,
GABA
主要由
谷氨酸脱羧酶1 (GAD1)
产生,该酶在
GABA
能轴突末端使谷氨酸脱羧。人类颞叶的间歇癫痫活动是严重依赖的
GABA
的去极化作用。中枢谷氨酸和GABA稳态紊乱一直与
精神分裂症
和
癫痫
等
神经系统疾病
有关。提出的抗
癫痫
机制包括通过直接与Cl-竞争抑制谷氨酸的突触前释放,以激活谷氨酸囊泡转运体和增加脑脊液中
GABA
的水平。BHB可以在星形胶质细胞中通过脂肪酸氧化或氨基酸分解代谢产生,并在所有脑细胞类型的线粒体中代谢。BHB的存在增加了体外海马KATP通道的开放概率。KD上调脑
GABA
水平和
GABA
/谷氨酸比值(Credit: Cell Discovery)谷氨酸接受大多数氨基酸的胺进行脱胺,是脊椎动物神经系统中最丰富的兴奋性神经递质。谷氨酸可通过谷氨酸脱氢酶(GDH)转化为α-酮戊二酸酯(α-KG)进入三羧酸环或通过GAD1转化为
GABA
。有研究表明
SIRT4
抑制酶活性,并通过GDH30的ADP核糖基化限制谷氨酸和谷氨酰胺的分解代谢。GDH产生的氨转化为氨基甲酸甲酰磷酸(CP),后者自发形成蛋白质赖氨酸氨基甲酰化(CP- k),以激活线粒体蛋白,包括尿素循环的鸟氨酸转氨基甲酰化酶(OTC);CP-K对OTC的作用可通过线粒体SIRT4逆转。
SIRT4
调节GDH活性和GABA/谷氨酸比值,决定神经元兴奋,CP-K和
SIRT4
可能调节谷氨酸和
GABA
稳态,从而决定
GABA
/谷氨酸比值在癫痫控制中的作用。该研究强调BHB可能作为富含脂肪的信号来抑制神经元兴奋。此外,BHB作为抗
癫痫
分子的鉴定对开发低毒、高耐受的抗
癫痫
药物具有转化潜力。KD可改善戊四唑诱导的小鼠
癫痫
。在机制上,KD产生的BHB抑制
HDAC1
/
HDAC2
,增加H3K27乙酰化,转录上调
SIRT4
和
谷氨酸脱羧酶1 (GAD1)
,而其他酮体则没有。BHB诱导SIRT4去氨甲酰化和灭活谷氨酸脱氢酶,保存谷氨酸用于
GABA
合成,
GAD1
上调增加小鼠脑
GABA
/谷氨酸比,抑制神经元兴奋。给药对戊四唑致小鼠癫痫有抑制作用。BHB介导的
癫痫
缓解需要高
GABA
水平和高
GABA
/谷氨酸比值。这些结果确定了BHB是KD的主要抗
癫痫
代谢物,并表明BHB可能作为一种替代的、毒性较低的抗
癫痫
药。原文链接https://www.nature.com/articles/s41421-023-00636-x责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Science最新发布:全世界最前沿的125个科学问题热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature |
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机构
复旦大学
适应症
癫痫发作
癫痫
帕金森病
[+8]
靶点
GAD
SIRT4
HDAC1
[+1]
药物
Gamma amino butyric acid(Diamyd Medical AB)
标准版
¥
16800
元/账号/年
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