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J Hepatol |
中山大学
匡铭等团队合作揭示了华支
睾吸虫感染
的
肝内胆管癌
的代谢特征和免疫微环境
2024-03-20
·
生物探索
免疫疗法
临床研究
引言
肝内胆管癌(ICC)
是第二常见的
原发性肝癌
,致死率高。
华支睾吸虫(C. sinensis) 感染
是
ICC
的重要危险因素。2024年3月18日,
中山大学
匡铭、许丽霞、谢宇斌及Lai Jiaming共同通讯在Journal of Hepatology(IF 26)在线发表题为“FASN-mediated fatty acid biosynthesis remodels immune environment in Clonorchis sinensis infection-related intrahepatic cholangiocarcinoma”的研究论文,该研究发现FASN介导的脂肪酸生物合成重塑华支
睾吸虫感染
相关肝内
胆管癌
的免疫环境。该研究发现
华支睾吸虫感染
与
ICC
患者的总体生存和免疫治疗应答显著相关。脂肪酸的生物合成和催化长链脂肪酸合成的关键酶
FASN
的表达在
感染
的icc中显著富集。用产生的排泄/分泌产物(ESPs)处理的ICC细胞系显示出 FASN和游离脂肪酸的升高。
肿瘤
细胞的代谢改变与
肿瘤
相关巨噬细胞(tumor-associated macrophage-like, TAM-like)的富集和T细胞功能受损密切相关,从而导致免疫抑制微环境的形成和
肿瘤
的进展。空间转录组学分析显示,与非华支睾吸虫相比,
华支睾吸虫感染
的ICC中恶性细胞与TAM样巨噬细胞的并列性更紧密。重要的是,
FASN
抑制剂显著逆转了免疫抑制微环境,并增强了华支睾吸虫ESPs处理ICC 小鼠模型的抗
PD-1
功效。该研究揭示了
华支睾吸虫感染
的ICCs的代谢特征和免疫微环境,并强调了
FASN
抑制剂与免疫疗法的联合治疗是治疗
华支睾吸虫感染
的ICCs的有希望的策略。
肝内胆管癌(ICC)
起源于肝内小管和两条肝管,是第二常见的
原发性肝癌
,具有高致死率。近40年来,
ICC
的发病率和死亡率呈上升趋势。患者通常被诊断为晚期,生存时间不到一年。除化疗外,一些
ICC
患者也可选择靶向治疗,但这些靶向治疗的有效性受到获得性耐药的限制。近年来,
PD-1
/
PD-L1
定向免疫治疗已被证明可以提高一线化疗的有效性,但这种改善是有限的。
华支睾吸虫感染
已被国际癌症研究机构(IARC)列为明确的I类致癌物,并被广泛认为是
胆管癌
的危险因素。
华支睾吸虫感染
患者
胆管癌
的发病率为5.5% ~ 12.2%,是未
感染
患者的6 ~ 10倍。全世界大约有151500万人感染了华支睾吸虫,其中中国有1300万人,主要分布在广东和广西等东南部省份。众所周知,华支睾吸虫产生的排泄/分泌产物(ESPs)在宿主-寄生虫相互作用中起重要作用,从而促进ICC肿瘤的发生。这些产物在ESPs中的多种生物学和病理功能,如糖代谢、解毒和致癌作用。ESPs可能通过调节组蛋白乙酰转移酶诱导
胆管癌
[10,11],参与
晚期管周纤维化
的发病机制。然而,
华支睾吸虫感染
对
ICC
患者预后的临床影响及其潜在的分子特征在很大程度上仍不清楚。模式图(Credit: Journal of Hepatology)
肿瘤
细胞的代谢紊乱导致多种下游改变,可导致免疫逃逸。细胞代谢的重编程导致特征性代谢表型,可用于患者的早期诊断和治疗选择。多种脂质代谢产物,如ω-3多不饱和脂肪酸和胆汁酸在ICC中增加,并在促进
肿瘤
的发生和发展中起重要作用。然而,ICCs的代谢变化,特别是在
华支睾吸虫感染
下,还没有很好的定义。该研究证明了
华支睾吸虫感染
的
ICC
的总生存率和对13种免疫疗法的反应明显低于未
感染
的
ICC
。通过对基因组特征、
肿瘤
代谢特征和免疫微环境的综合多组学分析,观察到华支
睾吸虫感染
的ICCs中脂肪酸生物合成途径及其关键酶FASN显著上调。
恶性肿瘤
细胞代谢改变可诱导
肿瘤
相关巨噬细胞样(TAM-like)细胞极化,损害T细胞促进ICCs生长和逃避免疫监视的细胞毒性能力。该研究进一步揭示了一种潜在的治疗方法,即
FASN
抑制剂Cerulenin与抗
PD-1
联合治疗
华支睾吸虫感染
ICC的策略。原文链接https://doi.org/10.1016/j.jhep.2024.03.016责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Nature | 破除传统:为何我们需要重新思考
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机构
中山大学
适应症
吸虫感染
胆管上皮癌
肝内胆管癌
[+7]
靶点
FASN
PD-1
PDL1
药物
-
标准版
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