预约演示

B7-H4: 泛癌靶点新星持续发力

2024-03-13

研发

抗体药物偶联物临床2期

B7-H4024.03.13B7-H4是B7S1重VTCN1，也称为B7S1或VTCN1。它是一种I型跨膜蛋白，含有282个氨基酸，由一个信号肽区、一个由IgV和IgC结构域组成胞外区、一个跨膜区和一个胞内区组成。图1 人B7-H4结构示意图B7-H4的表达人类B7-H4 mRNA在正常组织中广泛表达，但B7-H4蛋白的表达受到严格控制。到目前为止，B7-H4的受体仍然未知的。多项研究证实，B7-H4在多种肿瘤细胞（尤其是卵巢癌、胆管上皮癌、乳腺癌、子宫内膜癌）、抗原呈递细胞和肿瘤相关巨噬细胞中过表达，发挥着负协同共刺激分子的作用，对癌症的发生和免疫有着重要作用。B7-H4可通过参与多种细胞信号转导通路，增强肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移和抗凋亡能力，从而促进肿瘤进展。图2 B7-H4在多种癌症类型中表达此外，研究表明，在炎症、自身免疫性疾病、病毒感染或妊娠的个体中可检测到B7- H4的异常表达。B7-H4的功能免疫调节抑制T细胞增殖、抑制T细胞的活化、抑制体液免疫反应、调节先天免疫感应、参与炎症反应促进肿瘤的发生和发展促进肿瘤细胞的增殖和分化、促进肿瘤细胞的侵袭和转移、抑制肿瘤凋亡、促进肿瘤血管生成抑制了T细胞对β细胞的反应，从而防止了β细胞被破坏其他生物学功能预防妊娠期免疫性疾病；可溶性血清 B7-H4 水平与肿瘤分期、不良预后和病理类型相关等在研格局目前，全球针对B7-H4靶点开发的药物有很多，包括单克隆抗体、双抗、ADC等，但还没有被FDA批准的靶向B7-H4的治疗或药物上市。目前最快的进度处于临床2期。上图为药研网团队整理，欢迎补充翰森制药&葛兰素史克 HS-20089HS-20089 是一种针对 B7-H4 的新型 DAR-6 抗体-药物偶联物(ADC)，其有效载荷为拓扑异构酶抑制剂（TOPOi）2023年10月20日，葛兰素史克（GSK）以8500万美元首付款和14.85亿美元里程碑付款引进翰森制药开发的B7-H4 ADC药物HS-20089大中华区以外权益，交易总额达15.35亿美元。在临床前研究中发现，HS-20089在体外和体内可抑制表达B7-H4的肿瘤细胞生长。在初步临床实验数据显示，该ADC药物在晚期实体瘤患者中表现出良好的耐受性和抗肿瘤活性。在研适应症有输卵管癌、原发性腹膜癌、子宫内膜癌、卵巢癌、晚期恶性实体瘤、女性生殖器官肿瘤和实体瘤，作为抗体药物ADC赛道的强势一员，想必HS-20089在不久的将来，必能令人欢欣鼓舞。阿斯利康 AZD-8205AZD-8205是阿斯利康旗下的一种携带新型拓扑异构酶I抑制剂(TOP1i)有效载荷的B7-H4靶向ADC该款药物在研适应症主要也是胆道肿瘤、乳腺癌、胆管上皮癌等实体瘤，临床试验在中国和美国同步开展。单独使用或与PARP1选择性抑制剂AZD5305联合使用。在临床前研究中，AZD8205在各种患者来源的异种移植模型中显示出有希望的抗肿瘤活性和可接受的毒性特征。AZD-8205和HS-20089必将是强劲的对手，让我们拭目以待谁将更胜一筹。NextCure和Five Prime Therapeutics（安进子公司） NC762NC762是NextCure和Five Prime Therapeutics联合开发的B7-H4单抗NC762为DLE突变（S239D/A330L/I332E）的ADCC增强型B7-H4抗体，在2021年7月启动了在肺癌、HER2+乳腺癌、卵巢癌或其他潜在肿瘤类型患者中的1/2期临床试验。在体内试验表现出剂量依赖的抗肿瘤活性。百济神州&映恩生物 BG-C90742023年7月10日，百济神州与映恩生物达成合作，共同推进BG-C9074的研发和商业化。2024年1月31日，百济神州在Clinicaltrials.gov网站上注册了BG-C9074的美国一期临床试验。根据注册信息，BG-C9074为一款B7H4靶向ADC新药。此次一期临床计划入组150例晚期实体瘤患者。根据百济神州公开信息，其B7H4 ADC采用经过临床验证的linker、强旁观者杀伤效应、DAR6设计。“ 目前不管是国内还是国外的药企都在积极布局B7-H4，虽然目前市场上还没有 B7-H4 药物，但其在各种肿瘤组织（包括卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和胰腺癌）中的高表达表明 B7-H4 作为癌症药物开发靶点的巨大潜力。我们期待在药企的不懈努力下，B7-H4能够迎来首款药物，造福广大患者。”参考文献：1.https://doi.org/10.1016/j.tips.2019.09.0082.https://doi.org/10.1016/j.cellimm.2019.104008细胞系产品查询投稿丨商务合作转载丨加交流群往期推荐一国产GLP-1药企递交IPO招股书，估值约8.3亿元人民币超40亿美元：上海Argo与Novartis达成多项目RNAi独家合作17 亿美元！强生与LegoChem就Trop2 靶向ADC的达成许可协议完整版：2023 全年药企裁员汇总点击下方“药研网”，关注更多精彩内容

机构

GlaxoSmithKline, Inc.