《Cancer Cell》研究首次证实，CD70靶向疗法可治疗NSCLC耐药性

2023-02-20

·药时代

抗体药物偶联物细胞疗法申请上市临床研究

几乎所有EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者首次被诊断就已处于四期，接受通过治疗后患者都会出现癌症复发的情况。

因此，许多EGFR突变的NSCLC患者面临着令人沮丧的预后。

虽然使用靶向EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的初始治疗效果良好，但留下的顽固细胞几乎肯定会导致癌症复发。这种疾病在复发时变得更难对付，因为新的肿瘤不仅对TKI而且对其他药物都有很强的耐药性。

2月13日发表在《癌细胞（Cancer Cell）》上的一项新研究中，德克萨斯大学MD安德森中心的科学家们已经找到了一种方法，可以在残留的EGFR突变NSCLC细胞产生完全耐药性之前将其消灭。

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来源: 药时代

据MD安德森中心称，大多数NSCLC病例被诊断为晚期，其中大约10%至15%的病例存在EGFR突变。研究者通过靶向CD70细胞疗法和抗体-药物偶联物（ADC）实现了消除细胞系和动物模型中残留的EGFR突变NSCLC细胞。

CD70存在于最具侵略性的EGFR TKI耐药形式以及初始TKI治疗后的残留细胞上，这一发现提出了一种可能性，即研究者可以将EGFR抑制剂与CD70靶向药物联合起来，消除残留的顽固细胞。这种联合方法可以极大地延迟或防止耐药性的出现。

一线TKI治疗，如阿斯利康的Tagrisso（奥希替尼）在杀死最初的肿瘤方面效果不错。随着时间的推移，不可避免地让留下的细胞可以恢复扩张性生长，有时通过一个称为上皮细胞向间质转化的过程，最终导致肿瘤形成。几乎所有EGFR突变的NSCLC首次被诊断在4期，接受治疗的患者都可以预期他们的癌症会复发。

研究人员在有EGFR抑制剂的情况下培养了EGFR突变的NSCLC细胞系，直到细胞对其产生耐药性。然后进行了RNA测序发现了两个可能的靶点：蛋白EMP和CD70的基因。然而，EMP也存在于肺部、肾脏和消化道的健康组织中。另一方面，CD70的表达仅限于活化的淋巴细胞和耐药性细胞。这使得CD70成为进一步研究的更好的候选者，因为靶向表达CD70的细胞会有较低的副作用风险。

此外，细胞研究验证了CD70存在于NSCLC患者的耐药细胞上，而且大量的CD70表达与较差的总生存率有关。CD70在TKI治疗后在耐药的顽固者群体中迅速上调。因此，CD70可以在患有EGFR突变NSCLC患者中早期作为靶点，而不是等待侵略性、耐药性疾病完全出现。研究人员随后在培养皿中测试了不同的基于CD70的治疗策略对耐药和尚未耐药的顽固细胞的疗效。他们发现，制备的ADC CD70抗体cusatuzumab与化疗剂毒素单甲基奥司他丁E（MMAE）共轭对大多数细胞系有效，而CD70靶向的CAR T细胞和CAR自然杀伤细胞（CAR NK）对所有这些细胞系都有效。

最后，研究人员在动物模型中进行测试发现，给不同组的小鼠注射了EGFR TKI耐药性细胞，在形成肿瘤后，用custauzumab-MMAE或CD70 CAR NK细胞治疗。两种治疗方法都引起肿瘤消退，而且在60至80天的研究期结束时还没有反弹。

研究人员进一步研究，特别是基于CAR的疗法。虽然所有的耐药细胞对CD70 CAR-NK和CAR-T都很脆弱，但有几个细胞系对custauzumab-MMAE并不敏感。数据表明，这是因为它们对药物的化疗部分有耐药性，这个问题也可能出现在其他类型的ADC上。除此之外，ADC中使用的一些有效载荷对分裂的细胞具有最大的活性，因此对于针对这些早期的顽固性细胞，即衰老的细胞，选择一种具有最佳有效载荷的ADC将是非常重要的。