胰的问题，二甲双胍可能都懂

2024-03-27

临床3期临床结果

*仅供医学专业人士阅读参考各位还记得前两年癌症研究领域的“二甲双胍热潮”吗？也不知道是从什么时候开始，围绕在这款老牌神药身上的热度开始慢慢褪去，奇点糕们都有大半年没提到它了。但很显然，还有不少科研工作者对二甲双胍助力抗癌的潜能念念不忘，而念念不忘，必有回响嘛。近日在《美国国家癌症研究所杂志》（JNCI）上，荷兰研究者们发表的一项最新分析成果显示，二甲双胍有望成为抗击“癌中之王”——胰腺癌的关键助力：在先行手术切除（Upfront resected）的胰腺癌患者中，使用二甲双胍与患者死亡风险下降44%（HR=0.56）有关，患者5年生存率为19%，这是未使用二甲双胍患者的近4倍（5%）[1]！二甲双胍的这种功效，与其影响抗肿瘤免疫应答有关：使用二甲双胍患者肿瘤内的特定树突状细胞（特征为CD1A+CD1C+）显著增多，而不利于抗癌免疫的M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）极化和激活相关基因表达均显著下调。但在先接受吉西他滨新辅助化疗的患者中，与使用二甲双胍相关的总生存期（OS）获益就消失了，这也需要进一步研究来解谜。论文首页截图说起来，二甲双胍早就是胰腺癌相关科研的常客了，它是治疗2型糖尿病的经典用药，而2型糖尿病的“病根”也位于胰脏，再加上许多胰腺癌患者在疾病进程中确实会出现糖尿病症状，这么多线索当然不会被医生和科研人员放过，但既往的探索都没得到什么结果，至少实验室里的二甲双胍正向调节免疫、促癌细胞凋亡等功效，没能转化为患者的生存获益[2]。荷兰研究者们的此次分析，则是对一项大规模随机对照临床III期研究数据的事后分析（post-hoc analysis），该研究原本是评估可手术胰腺癌患者接受吉西他滨新辅助化疗，与直接先行手术切除的利弊，但也根据二甲双胍使用情况进行了分层，研究者们就从中选出了82例先行手术切除、66例接受新辅助化疗的患者（共占研究患者总数约2/3）展开评估。数据显示，在先行手术切除的患者中，使用二甲双胍（定义为研究随机化时至少已用药6个月）患者的中位OS为29个月，5年生存率为19%，而未使用二甲双胍患者两项数据仅分别为14个月和5%，差异十分明显，无进展生存期（PFS）差异还更大；但在接受新辅助化疗的患者中，有无二甲双胍使用史与患者中位OS（32个月 vs. 30个月）就无关了。使用二甲双胍与先行手术切除胰腺癌患者OS显著改善有关观察到现象，下一步就是初探机制了，研究者们对96例患者肿瘤样本展开了转录组学分析，发现在先行手术切除且使用二甲双胍的患者中，20余个基因的表达都存在显著下调（仅1个有显著上调），而这些被下调的基因主要与巨噬细胞活性、分化和迁移有关，特别是白介素-4/6（IL-4/6）通路活跃，提示在没有二甲双胍参与时，主要活跃的是M2型TAMs。对患者免疫细胞亚群的分析也显示，先行手术切除且使用二甲双胍患者肿瘤内的M2型TAMs（特征为CD163+MRC1+）显著减少，与单核细胞募集（单核细胞随后会在肿瘤内向M2型TAMs极化）相关的基因表达也显著下调；而前面提到的CD1A+CD1C+树突状细胞不仅数量增多，影响其功能的关键基因FLT3表达也上调，说明它们可能是撬动抗癌免疫的关键。使用二甲双胍改变了先行手术切除患者肿瘤内的免疫细胞组成虽说与二甲双胍相关的生存获益，在此次分析中似乎仅限于不接受新辅助化疗的患者，但5年生存率的显著提高在胰腺癌领域实在是难能可贵，也说明二甲双胍这位老牌“神药”确实有独到之处，只是必须准确找到应用环境才行，毕竟肿瘤和抗肿瘤免疫从来都很复杂嘛。参考文献：[1]Van Eijck C W F, Vadgama D, Van Eijck C H J, et al. Metformin boosts anti-tumor immunity and improves prognosis in upfront resected pancreatic cancer: an observational study [J]. JNCI: Journal of the National Cancer Institute, 2024, djae070.[2]Eibl G, Rozengurt E. Metformin: review of epidemiology and mechanisms of action in pancreatic cancer[J]. Cancer and Metastasis Reviews, 2021, 40(3): 865-878.本文作者丨谭硕