【好文推荐】米诺膦酸的磷酸化合成工艺改进

2023-05-03

CSCO会议上市批准

未经授权，不得转载米诺膦酸的磷酸化合成工艺改进Improved Phosphorylation Process for Synthesis of Minodronic Acid朱冉冉，卫正华，韩硕，赵新清，田天恩，王建耀，董志奎(扬子江药业集团北京海燕药业有限公司，北京 102200)摘要：该文对米诺膦酸的磷酸化合成工艺进行了改进。该工艺以( 咪唑并[1,2-a] 吡啶-3- 基) 乙酸(2) 为原料，甲磺酸做溶剂，仅使用三氯化磷为磷酸化试剂，不需亚磷酸和有机溶剂，产品收率82.4％，纯度99.82％；避免了非均相的反应状态，反应条件更加温和，成本降低。关键词：米诺膦酸；

骨质疏松症

；磷酸化；工艺改进以下为文章节选米诺膦酸(minodronic acid，1)，化学名为1-羟基-2-[ 咪唑并[1,2-a] 吡啶-3- 基] 乙基-1,1- 双膦酸，为第三代含氮芳杂环双膦酸盐类药物，由日本安斯泰来制药株式会社和日本小野药品工业株式会社共同开发，于2009 年1 月在日本上市，商品名分别为Bonoteo®( 安斯泰来制药) 和Recalbon®( 小野药品) [1—2]，主要用于治疗

骨质疏松症

以及由

骨质疏松症

和

恶性肿瘤

引起的

高钙血症

，患者的消化道不良反应发生率较现有的双膦酸类药物少，且能拮抗

骨髓瘤

和

肿瘤

引起的骨质溶解作用[3—4]。1 的合成，可以 ( 咪唑并[1,2-a] 吡啶-3- 基)-乙酸(2) 为前体[5]，在氯苯[6—7]、甲苯[8—10]、二苯醚[11] 或二烷[12—13] 等溶剂中，与三氯化磷和亚磷酸的组合物进行磷酸化( 图1)。但由于为非均相体系，在反应过程中体系会变得异常黏稠[14]，产生巨大阻力，严重阻碍搅拌桨运转，反应体系被迫在无搅拌条件下加热回流，造成以下不足：①反应不完全，收率较低(35％～ 55％ )，单杂容易超标，产品质量难以保证；②高温条件下进行磷酸化反应，易出现剧烈放热及产气现象，热量和气体局部堆积，得不到有效释放，这会对工业生产造成严重的安全隐患；③反应后处理烦琐，包括分离有机相、多次浓缩除水等操作。由于上述操作限制，1 的工业化生产主要面临着质量难以达到要求、生产批量受限、能耗较高、安全环保等一系列问题。因此，本研究主要对上述磷酸化中会出现的非均相反应进行优化：以甲磺酸为溶剂，三氯化磷为磷酸化试剂，避免同时使用三氯化磷和亚磷酸；反应温度由110 ～ 120 ℃降低至75 ～ 85 ℃，反应结束后用碱液调节pH 值即可析出成品，纯度>99.8％(HPLC 归一化法)。改进后的工艺避免了非均相反应状态，反应条件更加温和，成本降低，产品质量和收率都得到明显提升，可进行百公斤级别的原料药制备。磷酸化过程收率由45％提升至80％以上，多批次检测结果显示单杂含量稳定在0.1％以下。同时纯化步骤采用碱液调pH 值，成品由反应液中自主析出，避免了对大量水分的浓缩过程，不仅简化了操作流程，也避免了能耗高、环保压力大等一系列问题。新旧工艺参数详见表1( 表1 中数据均为多批验证数据均值)。↑长按二维码阅读全文作者简介：朱冉冉(1987—)，男，博士，从事药物及中间体的研发工作。E-mail：zhuranran@yangzijiang.com文章详情欢迎登录《中国医药工业杂志》官网查看。年度发布2023年《全球药研新动态》《中国医院市场用药格局》（2023版）2023年《数图药讯》权威发布2021年度中国医药工业百强榜单解读中国仿制药发展报告（2022版）医药行业专项报告中国医药中间体和原料药行业调研报告中国非甾体抗炎类原料药市场调研报告中国祛痰类原料药市场调研报告中国钙拮抗剂类原料药市场调研报告中国

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