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Nat Commun | 吴江维/陶开山/张晓刚发现肝内质网应激促进肝损伤的潜在机理
2024-03-10
·
生物探索
基因疗法
引言
肝损伤
是大多数
肝病
的核心病理过程,但导致
肝损伤
发生和发展的遗传因素仍不清楚。2024年3月8日,
西北农林科技大学
吴江维、空军军医大学陶开山及
西安交通大学
张晓刚共同通讯在Nature Communications发表题为“Deficiency of ASGR1 promotes liver injury by increasing GP73-mediated hepatic endoplasmic reticulum stress”的研究论文,本研究发现去
唾液酸糖蛋白受体1 (ASGR1)
是一种在肝脏中特异性表达的凝集素,在
肝纤维化
或
肝硬化
患者和
肝损伤
的雄性小鼠中表达下调。在雄性小鼠中,
ASGR1
缺乏加重了
对乙酰氨基酚
诱导的急性和CCL4诱导的慢性肝损伤,而其过表达减轻了肝损伤。机制上,
ASGR1
与内质网应激介质GP73结合并促进其溶酶体降解。
ASGR1
敲除增加循环
GP73
水平并促进
GP73
与BIP的相互作用激活内质网应激,导致
肝损伤
。在接受致死剂量
对乙酰氨基酚
的小鼠中,中和GP73不仅减轻了
ASGR1
缺陷引起的
肝损伤
,而且提高了生存率。综上所述,这些发现确定了
ASGR1
是
肝损伤
易感性的潜在遗传决定因素,并提出将其作为
肝损伤
治疗的一个治疗靶点。
肝损伤
以肝细胞损伤、
肝脏炎症
和
纤维化
为特征,被认为是全球
肝病
的最常见原因。
肝损伤
最终可能发展为严重的疾病,如
肝硬化
和
肝细胞癌(HCC)
。尽管人们普遍认为遗传因素在所有类型
肝损伤
的发病机制中起着至关重要的作用,
肝损伤
的确切遗传诱发因素仍未得到充分了解。
去唾液酸糖蛋白受体1 (ASGR1)
是ASGPR的主要亚单位,在哺乳动物中高度保守。它是一种在肝细胞中特异性表达的跨膜蛋白,在维持循环糖蛋白稳态中起着关键作用。通过与末端半乳糖/N-乙酰半乳糖胺结合,
ASGR1
介导循环去唾液酸化糖蛋白的内吞作用和溶酶体降解,从而参与多种生物学功能。对冰岛人进行的大规模测序分析显示,
ASGR1
单倍剂量不足与
冠心病(CAD)
CAD
)风险降低相关,这启动了对
ASGR1
在
心血管疾病(CVD)
发生中的探索。在之前的工作中,建立了一个
ASGR1
缺陷的猪模型,以研究
ASGR1
与CVD之间的潜在因果关系。该模型再现了人类
CVD
危险因素减少的情况,为了解
ASGR1
和
CVD
发病率之间的因果关系提供了重要见解。在本研究过程中,偶然观察到
ASGR1
缺陷猪在正常饲养条件下的
肝损伤
,提示肝脏ASGR1表达与
肝损伤
之间的潜在相关性。据报道,
ASGR1缺乏症
ASGR1
缺乏症也会减轻LPS诱导的
败血症
小鼠的
肝损伤
。这些结果表明,除了其在
心血管疾病
中的既定作用外,
ASGR1
还与
肝损伤
有关,需要进一步研究。越来越多的证据表明内质网(ER)应激在
肝损伤
的发生和发展中起着关键作用。持续的内质网应激会破坏内质网的结构和/或功能,导致细胞死亡和
肝损伤
。在非应激条件下,内质网应激标志物免疫球蛋白重链结合蛋白(BIP)与
IRE-1
、
PERK
和
ATF-6
三个传感器形成复合物,维持信号转导因子的非激活状态。当受到压力时,BIP 会与这些传感器解离,从而触发未折叠蛋白反应(UPR)。之前的研究表明,ASGR1缺陷猪的肝脏内质网应激升高,暗示
ASGR1
缺乏诱导的肝损伤中的内质网应激。考虑
ASGR1
在循环糖蛋白的内吞作用和降解中的作用,以及特定糖蛋白对内质网应激的贡献,
ASGR1
缺乏可能会破坏某些循环糖蛋白的平衡,导致内质网应激和肝损伤。模式图(Credit: Nature Communications)为了探索
ASGR1
在
肝损伤
中的作用,该研究生成了一个
ASGR1
缺陷小鼠模型,并评估了这些小鼠在基础条件下的表型,
APAP
诱导的
急性肝损伤
和
CCl4
诱导的
慢性肝损伤
。结果表明,
ASGR1
缺乏在基础条件下诱导小鼠自发性肝损伤,并加重APAP诱导的急性和CCl4诱导的慢性肝损伤。相反,AAV8介导的肝脏
Asgr1
过表达可防止
急性和慢性肝损伤
。在机制上,研究发现
ASGR1
与内质网应激介质
GP73
相互作用并促进其溶酶体降解。因此,
ASGR1
缺乏会导致 GP73 的循环水平升高。GP73的中和不仅减轻ASGR1缺陷小鼠的急性和慢性肝损伤,而且还提高了接受致死剂量APAP的小鼠的存活率。此外,研究发现,在
肝硬化
患者中,
ASGR1
表达降低的患者表现出血清 GP73 水平升高和肝内质网应激升高。研究结果表明,
ASGR1
缺乏会加剧
肝损伤
,并且
ASGR1
-GP73 轴成为
肝损伤
的潜在治疗靶点。研究结果揭示了
ASGR1
是
肝损伤
的潜在遗传易感性的候选者,特别关注与
ASGR1
抑制作为预防和治疗 CAD 的治疗策略相关的潜在风险。原文链接https://doi.org/10.1038/s41467-024-46135-9责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Nature | 破除传统:为何我们需要重新思考
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机构
西北农林科技大学
西安交通大学
适应症
肝损伤
肝病
肝纤维化
[+11]
靶点
ASGR1
GOLM1
CAD
[+4]
药物
对乙酰氨基酚
标准版
¥
16800
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