People's Liberation Army Air Force Military Medical University

这份盘点涵盖了2025年生命科学领域，特别是抗感染研究方向，最具代表性的全球突破性进展。所有成果均源自《Nature》《Science》《Cel》《Lancet》等国际顶级期刊的全文发表，获得美国FDA、欧洲EMA等权威监管机构的批准，或得到世界卫生组织的官方推荐。这些研究不仅得到了全球学术界的广泛认可，更在根本上改写了对相关领域的认知，并已转化为或即将推动重要的临床实践。以下按成果的领域影响力与全球关注度进行排序。 一、淋病治疗迎来40年范式革新：两款全新机制口服抗生素获批上市 权威背书： 美国FDA于2025年12月连续批准；入选《科学》杂志2025年度十大科学突破；《柳叶刀》发表跨国Ⅲ期临床数据；世界卫生组织（WHO）性传播感染防控重点推荐。 2025年12月，美国FDA先后批准了gepotidacin与zoliflodacin两款口服抗生素上市。这两款药物均属于首创机制，用于治疗12岁以上人群的单纯性泌尿生殖道淋病。这是自1980年代以来，近40年时间里全球首次有全新作用机制的淋病治疗药物问世，意味着人类在应对多重耐药淋病导致的“无药可用”这一全球公共卫生危机上，迈出了决定性的一步。 这两款药物的核心突破，在于它们完全绕开了现有抗生素的耐药机制。其中，gepotidacin通过靶向细菌II型拓扑异构酶的全新结合位点，阻断其DNA复制；而zoliflodacin则精准作用于细菌DNA旋转酶上此前未被靶向的结构域。跨国Ⅲ期临床数据显示，两者对多重耐药淋病奈瑟菌的清除率均超过95%，对咽部、直肠等特殊部位感染同样有效，且单剂量口服的给药方式也显著提升了患者的用药依从性。这项里程碑式的成果，被《科学》杂志评为2025年度全球十大科学突破，成为全球应对抗生素耐药危机的重要标志。 二、近30年首次！全新套索肽抗生素Lariocidin问世，打破新型抗生素发现僵局 权威背书：《Nature》杂志2025年3月以全文Article形式发表；由全球抗生素研发领军人物Gerry Wright团队领衔；列入WHO抗生素耐药优先计划的重点推进项目。 加拿大麦克马斯特大学Gerry Wright团队（全球抗生素耐药研究领域的标杆团队）从土壤微生物中分离出一种全新的套索肽类抗生素——Lariocidin。这是近30年来首次发现的全新结构类别抗生素，为应对全球超级细菌危机提供了颠覆性解决方案。 该抗生素的作用机制完全独立于现有药物：它能精准靶向细菌核糖体上一个从未被利用的全新结合位点，直接阻断致病菌的蛋白质合成。基于这一全新机制，该抗生素能有效规避现有所有耐药性问题，与现有抗生素无交叉耐药性。体外和动物实验均证实，Lariocidin对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌乃至结核分枝杆菌均表现出强效杀菌活性，尤其对碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）等WHO列出的最高优先级超级细菌，杀菌效果尤为突出。此外，它不易诱导耐药，对人体细胞安全性良好。研究还发现，这类套索肽的合成基因簇广泛存在于自然界微生物中，为今后系统性挖掘新型抗生素开辟了新路径。 三、细菌免疫“孔明系统”被发现，改写持续70年的微生物学经典理论 权威背书：《Science》杂志2025年2月以全文Article形式发表；同期配发学界专题评论；被全球细菌免疫领域公认为理论突破。 华中农业大学韩文元教授团队，首次揭示了一种细菌用来抵御噬菌体入侵的全新免疫机制。该机制的核心，是利用一类特殊的“碱基修饰核苷酸”作为免疫信号分子。由于这一系统精妙、高效且充满“智取”的色彩，研究团队将其命名为 “孔明系统”。 这一发现，彻底颠覆了学界过去长达70年的固有认知——即“环状核苷酸是细菌免疫的唯一第二信使”。 “孔明系统”的运作机制，颇有几分“草船借箭”的东方智慧：细菌本身并不主动出击，而是巧妙地“借”用了噬菌体入侵时带入的酶，以此激活自身的免疫信号。具体来说，细菌通过一个名为KomB-KomC的核心模块，生成碱基修饰核苷酸，进而启动下游效应蛋白，对入侵者发起精准防御。 研究进一步证实，“孔明系统”广泛存在于各类细菌中，其模块化的结构使其具备极强的“可编程性”。因此，这一发现不仅填补了细菌免疫机制图谱的关键空白，更重要的是，它为人类主动设计和开发新型核酸检测工具、新一代基因编辑系统，甚至是抗噬菌体疗法，提供了一个前所未有的“底层工具箱”。 凭借其颠覆性与广阔的应用前景，这项成果被《Science》杂志评为2025年度微生物领域最具开创性的基础研究之一。 四、首创抗真菌抗生素Mandimycin亮相，精准攻克WHO顶级威胁多重耐药耳念珠菌 权威背书： 该成果以全文Article形式发表于《Nature》杂志2025年3月刊，并获得《Nature》官网专题报道；精准对应WHO真菌优先病原体清单中的核心靶点。 中国药科大学王宗强教授团队基于“细菌逆向进化”理论，通过微生物基因组定向挖掘技术，成功鉴定出一种结构全新的大环内酯类抗生素——Mandimycin。该药物是全球首个含有双糖基配基与“5+1”多烯骨架的抗生素，其发现颠覆了近60年来对多烯类抗真菌药物作用机制的单一认知。 体外活性测试表明，Mandimycin对世界卫生组织所列的全部优先级别病原真菌均表现出强效杀菌活性。尤其针对被列为全球顶级真菌威胁的多重耐药耳念珠菌，其最小抑菌浓度低至1–2 μg/mL，活性显著优于临床一线用药两性霉素B。该药的核心突破在于其靶向真菌细胞膜的磷脂双分子层，而非传统多烯类药物所作用的麦角固醇靶点。这一机制差异使病原菌在多代传代后仍不产生耐药性，从根本上解决了现有抗真菌药物易诱导耐药的关键难题。 该研究为全球侵袭性真菌病的治疗提供了极具潜力的全新候选药物，并被欧洲医学真菌学联盟（ECMM）评为2025年度抗真菌领域的头号突破。 五、HIV防控与治愈迎来双重里程碑：长效预防方案获WHO全球推荐，治愈策略现曙光 权威背书：WHO于2025年7月发布官方指南；《Nature》杂志2025年12月同期发表三篇重磅研究；第13届国际艾滋病协会HIV科学会议（IAS 2025）年度核心成果。 2025年，人类在HIV的预防和治愈两大领域都取得了突破性进展。 在预防层面，WHO在IAS 2025会议期间发布了首部**长效HIV预防指南**，正式推荐半年一次注射的Lenacapavir作为HIV暴露前预防（PrEP）的新选择。两项跨国Ⅲ期研究显示，该长效制剂可使HIV新发感染率低至每百人年0.1，保护效力接近100%。这彻底解决了口服PrEP药物依从性不足的全球性难题，为HIV疫情防控提供了颠覆性工具。 在治愈层面，《Nature》杂志同期发表的三篇重磅研究，首次证实了由“中和抗体+特异性CD8+T细胞+先天免疫激活”构成的多层级协同机制，有望实现对HIV潜伏库的长期清除。同时，研究报道了全球第7例HIV长期无药功能性控制（即“功能性治愈”）的案例，该患者在停药后4年无病毒反弹。这些进展为基于基因编辑与免疫治疗策略的HIV治愈方案，提供了全新的理论框架和临床依据。 六、耐药结核病治疗迎来双重突破：全口服短程方案落地全球，全新“命门”靶点被证实 权威背书：《Lancet Infectious Diseases》发表多中心临床数据；成为WHO 2025年耐药结核病防控指南更新依据；《ACS Infectious Diseases》发表靶点研究全文。 2025年，全球结核病领域在临床治疗和基础研究上双双取得重大进展。 在临床层面，由复旦大学附属华山医院张文宏教授团队牵头的TB-TRUST系列全国多中心研究，成功验证并发布了针对耐多药结核病的**6-9个月全口服短程方案**。针对氟喹诺酮敏感的耐多药结核病患者，该方案在停药后1年无复发的治疗成功率达到76.1%，较WHO推荐的标准方案成功率提升了13%，且不良反应发生率显著降低。这一方案已被WHO、国际防痨和肺部疾病联合会（IUATLD）纳入指南推荐，成为全球中低收入国家耐药结核病治疗的核心方案。 在基础研究层面，美国亚利桑那州立大学团队首次证实，结核分枝杆菌的PrrAB双组分系统是其独有的“命门”。该系统调控着结核杆菌的呼吸作用和ATP合成，抑制该靶点可使细菌数量暴跌100倍。团队研发的小分子化合物DAT-48能精准阻断PrrAB功能，与现有抗结核药联用，可高效杀灭包括广泛耐药菌株在内的结核杆菌，且不影响人体共生菌群。这一发现为结核病的精准靶向治疗提供了全新的成药靶点。 七、基因工程五联噬菌体制剂Entelli-02实现临床转化突破，攻克耐药肠杆菌感染 权威背书：《Nature Microbiology》2025年9月以全文形式发表；获全球抗生素研究与开发伙伴关系（GARDP）重点推进；欧盟EMA授予优先审评资格。 澳大利亚莫纳什大学团队成功开发出一种由5种基因工程噬菌体组成的复合制剂——Entelli-02。它专门靶向对碳青霉烯、粘菌素等“最后防线”抗生素耐药的阴沟肠杆菌复合群（被WHO列为最高优先级耐药病原体）。 研究团队通过迭代筛选与基因编辑，大幅扩展了噬菌体的宿主范围，最终构建的五联制剂可覆盖超过90%的临床阴沟肠杆菌分离株。在小鼠感染模型中，它能使细菌载量降低超过99%，并能有效规避细菌对噬菌体产生的耐药性。目前，该制剂已完成治疗级规模化生产，可通过“同情用药”原则用于全球危重症患者的治疗。它是目前全球宿主范围最广、临床转化进度最快的基因工程噬菌体制剂，被学界视为除抗生素之外应对超级细菌感染的核心解决方案之一。 八、AI技术重塑抗感染药物研发：全链条革新，周期从数年缩短至数月 权威背书：《Nature Microbiology》《Nature Communications》等期刊全文发表；获《Science》杂志2025年度十大技术突破提名；被列入WHO AMR研发计划重点推荐技术。 2025年，人工智能技术彻底改写了抗感染药物的研发范式。两项里程碑式的成果，展示了AI从靶点预测到分子生成的全链条突破。 美国麻省理工学院与麦克马斯特大学团队利用深度学习模型DiffDock-L，从10747种小分子中成功筛选出一种新型窄谱抗生素Enterololin。该药物能精准抑制碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌，且不扰动肠道共生微生态，解决了广谱抗生素导致菌群紊乱的难题。AI同步完成了药物靶点预测和作用机制阐明，将传统需要3-5年的研发周期，大幅缩短至6个月。 中国山东大学团队开发的蛋白质大语言模型ProteoGPT，可对数百万级抗菌肽序列进行高通量预测与优化，生成的新型抗菌肽对临床多重耐药菌具有强效杀菌活性，且不易诱导耐药，突破了传统抗菌肽筛选效率低、活性差的瓶颈。这两项成果均被全球学界公认为AI赋能抗感染领域的里程碑式进展。 九、 破解世纪难题：蜱传脑炎病毒与黄热病毒关键受体首次被鉴定 权威背书：《Nature》杂志2025年9月、10月连续以全文Article形式发表；被列为WHO虫媒病毒防控重点研究成果。 2025年，《Nature》杂志连续发表的两项重磅研究，破解了长期以来关于蜱传脑炎病毒（TBEV）和黄热病毒（YFV）如何侵入人体细胞的谜题，为这两种致死性虫媒病毒的防控与治疗提供了首个精准靶点。 9月，阿尔伯特·爱因斯坦医学院与卡罗林斯卡学院的联合团队首次证实，LRP8是蜱传脑炎病毒的关键细胞受体。LRP8在脑组织中高表达，是病毒实现神经嗜性、引发致死性脑炎的核心分子。团队开发的可溶性LRP8诱饵蛋白，在体外能完全阻断病毒感染，并在小鼠模型中将感染小鼠的存活率提升至80%以上。 10月，华盛顿大学医学院Michael Diamond团队（全球虫媒病毒研究领军团队）成功鉴定出黄热病毒的功能性进入受——低密度脂蛋白受体家族成员LRP4、LRP1和VLDLR。他们明确了病毒与受体的结合结构域，并开发出基于受体的广谱阻断剂。在动物模型中，该阻断剂能实现对黄热病毒感染的完全保护，填补了黄热病毒疫苗上市近百年却无特效治疗药物的空白。 十、广谱抗病毒全新宿主靶点被发现，改写抗病毒天然免疫核心认知 权威背书：《Nature Microbiology》2025年连续以两篇全文形式发表；获全球抗病毒学会（ISAR）年度十大成果。 2025年，两项重磅研究首次揭示了宿主因子调控抗病毒天然免疫的全新机制，为广谱抗病毒药物研发开辟了全新方向。 军事科学院军事医学研究院秦成峰团队联合牛津大学团队，首次证实宿主因子ARF4是多种RNA病毒（如新冠、流感、寨卡病毒）进行胞内转运的核心分子。阻断ARF4的功能，即可完全抑制这些病毒子代的释放。团队基于此设计的多肽候选药物ARF4TP-4，在动物模型中展现出优异的广谱抗病毒活性与良好的安全性，为应对未来可能的病毒大流行提供了全新的候选药物。 清华大学江鹏团队揭示了巨噬细胞中一条名为天冬氨酸-精氨基琥珀酸（AAS）的代谢分流通路。该通路通过代谢重编程来调控抗病毒天然免疫：在病毒感染早期，该通路会驱动生成延胡索酸，对线粒体抗病毒信号蛋白MAVS进行琥珀化修饰，从而显著增强I型干扰素的产生，强化机体的抗病毒免疫反应。动物实验显示，外源性补充延胡索酸酯可显著提升小鼠对RNA病毒的抵抗力。这一发现为广谱抗病毒药物的研发提供了另一个全新的宿主靶点。 END ➤   往期精彩推荐 重庆医科大学杨生/刘丰艺/任明兴【Advanced Materials】铁平衡双驱动策略通过调节线粒体铁稳态促进吸烟者的骨再生 空军军医大学牛丽娜教授【Bioactive Materials】骨膜骨启发的分层支架，具有内源性压电性，用于神经血管化骨再生 陆军军医大学第二附属医院杨仕明教授/樊超强【Adv. Mater】Bioinspired智能纳米凝胶用于胃肠道快速止血 上海交通大学医学院附属新华医院苏佳灿、【Adv. Mater】动态GelMA/DNA双网水凝胶促进编织骨类器官形成，增强骨再生 欢迎转发朋友圈和微信群 投稿  荐稿  合作 nanomedicine1@163.com 点在看，分享你的品味 点分享 点收藏 点点赞 点在看

抗磷脂综合征（APS）专辑，第（97）篇，总目录在文末。这是发表在 Cochrane Database Syst Rev. 2022 Jul 25;7(7):CD012369.的一篇Meta-Analysis文章。 摘要  背景：抗血小板药物在深静脉血栓形成（DVT）的治疗中可能有用，尤其是在最佳医疗实践（BMP）的基础上使用，该实践包括抗凝、穿弹力袜以及物理锻炼、皮肤保湿等临床护理。抗血小板药物可能有助于减少诸如血栓后综合征（PTS）和肺栓塞（PE）等并发症，并降低疾病复发（复发性静脉血栓栓塞（复发性 VTE））的风险。然而，抗血小板药物也可能会增加出血事件的发生几率。  目的：评估在当前最佳医疗实践基础上加用抗血小板药物与仅采用当前最佳医疗实践（含或不含安慰剂）治疗 DVT 的效果。  检索方法：Cochrane 血管信息专家检索了 Cochrane 血管专业注册库、CENTRAL、MEDLINE、Embase 和 CINAHL 数据库以及世界卫生组织国际临床试验注册平台和 ClinicalTrials.gov 试验注册库，检索截至 2021 年 12 月 7 日的数据。系统评价作者检索了 LILACS 和 IBECS 数据库（截至 2021 年 12 月 15 日），还检查了纳入试验的参考文献以获取更多相关试验的参考文献，并联系了该领域的专家、制造商和纳入试验的作者。  选择标准：我们考虑了随机对照试验（RCTs），将抗血小板药物与DVT初始标准抗凝治疗后的BMP进行比较。我们纳入了在现有BMP的基础上使用抗血小板药物治疗DVT的研究，与现有BMP的治疗（有或没有安慰剂）进行比较（急性：在症状出现21天内开始治疗；慢性：在症状出现21天后开始治疗）。我们只评估了抗血小板药物在两组（干预组和对照组）之间存在独特差异的随机对照试验（RCT）。 数据收集与分析：我们使用了标准的 Cochrane 方法学程序。两名系统评价作者独立提取数据并评估试验的偏倚风险。任何分歧都通过与第三名系统评价作者讨论来解决。我们使用风险比（RR）或平均差（MD）及其 95%置信区间（CI）以及获益所需治疗人数（NNTB）来计算结局效应。 主要结果：我们纳入了 6 项研究，共 1625 名符合条件的参与者，随访时间最长为 37.2 个月。对于一项预先计划的比较（即抗血小板药物联合 BMP 与 BMP 联合安慰剂）在急性深静脉血栓形成（DVT）中的应用，我们未发现符合条件的研究可纳入。 在急性 DVT 中，抗血小板药物联合 BMP 与 BMP 单独使用这一比较由一项研究（500 名参与者）进行评估，该研究报告了随访 6 个月内的 4 项结局。没有死亡病例和大出血病例报告。接受抗血小板药物治疗的参与者发生后遗症综合征（PTS）的风险更低（RR 0.74，95% CI 0.61 至 0.91；1 项研究，500 名参与者；非常低质量证据）。对照组的不良事件风险低于干预组（RR 2.88，95% CI 1.06 至 7.80；1 项研究，500 名参与者；非常低质量证据）。该研究未提供复发性静脉血栓栓塞（VTE）或肺栓塞（PE）的信息。 在慢性 DVT 中，抗血小板药物联合 BMP 与 BMP 单独使用这一比较由一项研究（224 名参与者）进行评估。该研究作者报告了四个相关结果，其中三项（严重出血、死亡率和不良事件）在 3 年的随访期间均未出现事件。因此，仅能对复发性静脉血栓栓塞（VTE）给出效应估计值，表明抗血小板药物联合 BMP 治疗优于单独使用 BMP（相对危险度 0.12，95%置信区间 0.05 至 0.34；1 项研究，224 名参与者；极低确定性证据）。 对于肺栓塞（PE）和血栓后综合征（PTS）这两个结果，该研究未提供可用于分析的信息。在慢性深静脉血栓形成（DVT）中，有四项研究（901 名参与者）评估了抗血小板药物联合 BMP 与 BMP 联合安慰剂的疗效。对这些汇总数据的荟萃分析显示，抗血小板药物组复发性 VTE 的风险较低（相对危险度 0.65，95%置信区间 0.43 至 0.96；需治疗数为 14；低确定性证据）。对于严重出血，直到 37.2 个月的随访期间，我们未发现安慰剂组和干预组之间有明显差异（相对危险度 0.98，95%置信区间 0.29 至 3.34；1 项研究，583 名参与者；中等确定性证据）。在肺栓塞致命/非致命结局方面，使用抗血小板药物未发现明显差异（相对危险度 0.52，95%置信区间 0.23 至 1.14；1 项研究，583 名参与者；中等确定性证据）。对于全因死亡率，抗血小板药物的总体效果与安慰剂组无异（相对危险度 0.48，95% 置信区间 0.21 至 1.06；3 项研究，649 名参与者；中等确定性证据）。不良事件的结果未显示出明显差异（相对危险度 1.57，95% 置信区间 0.34 至 7.19；2 项研究，621 名参与者；中等确定性证据）。这些研究中未对血栓后综合征（PTS）进行评估。 由于存在偏倚风险、间接性、不精确性和发表偏倚，我们降低了证据的确定性等级。 作者结论：在慢性深静脉血栓形成（DVT）的情况下，在最初的标准抗凝治疗后，有低确定性的证据表明，与BMP加安慰剂相比，除BMP外的抗血小板药物可以减少复发性静脉血栓栓塞（NNTB = 14，需治疗人数为）。中等确定性证据显示，与BMP +安慰剂相比，在BMP +抗血小板药物治疗时，在不良事件、大出血和PE方面没有明显差异。 在急性和慢性DVT情况下，在最初的标准抗凝治疗后，由于证据的确定性非常低，我们无法得出除BMP外抗血小板药物与单独使用BMP相比的结论。 需要开展方法学质量高、规模大且持续时间足够长以检测显著临床结果的试验。理想情况下，试验应持续超过 4 年，以便评估抗血小板药物的长期效果。试验应纳入急性及慢性深静脉血栓形成（DVT）患者，并提供相关个体数据，例如每次主要事件（DVT 或肺栓塞）的结果、下腔静脉（IVC）滤器的使用情况、DVT 是诱因性还是非诱因性以及参与者的年龄。 关键词：人类，抗凝剂，抗凝剂/不良反应，出血，出血/化学诱导，血小板聚集抑制剂，血小板聚集抑制剂/不良反应，肺栓塞，肺栓塞/药物治疗，肺栓塞/病因学，静脉血栓栓塞，静脉血栓形成，静脉血栓形成/药物治疗 试验注册：ClinicalTrials.gov NCT00222677 NCT02064439。 通俗易懂的语言总结 阿司匹林及类似药物治疗深静脉血栓 关键信息 ‐在标准初始治疗后使用抗凝剂、阿司匹林和类似药物（抗血小板药物）以及最佳医疗实践（BMP），可以减少复发性静脉血栓栓塞（VTE），即深静脉血栓形成（DVT）或肺栓塞（PE），与BMP加安慰剂相比，在慢性DVT设置对比。使用抗血小板药物在副作用、大出血或PE方面没有明显差异。 ‐评估抗血小板药物的长期效果需要方法学质量高、规模大、时间长、足以检测显著临床结果的研究。研究应包括急性和慢性深静脉血栓患者，并包括重要结果的信息，如深静脉血栓、肺动脉栓塞和大出血、下腔静脉（IVC）过滤器的使用以及参与者的年龄。 什么是深静脉血栓（DVT）？ 深静脉血栓是体内静脉系统中形成的血凝块，会阻塞血液流动。 深静脉血栓如何治疗？ 在使用抗凝剂进行初步治疗后，患者会接受后续治疗（称为BMP），包括预防新血栓形成的药物、压力袜以及临床护理（如物理锻炼和皮肤保湿）。抗血小板药物，如阿司匹林，是能阻止血液中细胞（血小板）聚集形成血栓的药物。因此，它们可以被视为当前深静脉血栓基本医疗方案的潜在补充干预措施。抗血小板药物可用于减少诸如血栓后综合征（PTS，即静脉中的血栓导致受影响血管功能受损）和肺栓塞（PE，即血栓在血液中移动至肺部并阻塞其血流）等并发症。抗血小板药物还可能降低深静脉血栓或肺栓塞的复发率。使用抗血小板药物的一个缺点是可能会增加出血的风险。 我们想知道，与仅接受BMP或BMP加安慰剂（一种表面上相同但没有医学效果的治疗）的患者相比，在初始治疗后给予抗血小板治疗DVT的患者是否减少了静脉血栓栓塞复发、出血或PE的数量。我们还想确定抗血小板是否降低了死亡率，人们是否会患上血栓后综合征（PTS），他们是否经历了副作用，他们的生活质量是否得到了改善，以及住院时间是否发生了变化。 我们做了什么？ 我们查找了评估抗血小板药物用于治疗 DVT 的研究。这些研究应采用随机设计（即参与者被随机分配到治疗组），只要它们将抗血小板药物加 BMP 与单独使用 BMP 或 BMP 加安慰剂进行了比较。这些治疗是在 DVT 初步标准抗凝治疗后开始的。在适当情况下，我们对结果进行了合并。 我们发现了什么？ 研究结果基于来自美国、加拿大、欧洲、印度、阿根廷、澳大利亚和新西兰的 1625 名参与者的六项研究。研究了两大组参与者：急性深静脉血栓形成（症状出现后 21 天内开始治疗）的参与者，以及慢性深静脉血栓形成（症状出现 21 天后开始治疗）的参与者。所有研究均将 BMP 作为对照，或 BMP 加安慰剂。每项比较都研究了抗血小板药物对深静脉血栓形成、肺栓塞、死亡和副作用复发的影响。 我们对在慢性深静脉血栓形成的情况下，抗血小板药物联合 BMP 与 BMP 加安慰剂相比可能降低新发静脉血栓栓塞风险的结论有一定信心。需要治疗 14 名患者才能避免一次静脉血栓栓塞事件。然而，当仅研究肺栓塞时，抗血小板药物在两组之间未显示出差异。作为附加治疗使用抗血小板药物似乎不会增加任何危害或风险，如死亡、出血或其他副作用。尽管我们对证据的信心非常有限，但在慢性深静脉血栓形成（DVT）的情况下，接受抗血小板药物治疗的人群复发性静脉血栓栓塞（VTE）的发生率可能低于未接受抗血小板药物治疗的人群。同样，尽管我们对证据的信心非常有限，但在急性 DVT 情况下，接受抗血小板药物治疗的人群后遗症综合征（PTS）的发生率可能更低，但副作用可能更多。 由于现有证据非常有限，我们无法得出在急性及慢性 DVT 情况下，抗血小板药物作为 BMP 的附加治疗与单独使用 BMP 相比的结论。 证据存在哪些局限性？ 我们对证据的信心有限或非常有限，因为很少有人出现相关结果，而且一些研究存在局限性，可能会引入误差，例如随机化和选择性报告方面的担忧、结果定义不明确以及重复发表。 未来高质量的研究可能会产生重要数据，尤其是关于死亡和副作用等结果，以及急性 DVT 的治疗。 该证据的时效性如何？ 该证据截至 2021 年 12 月 7 日。 研究结果摘要  研究结果总结  1. 急性深静脉血栓形成（DVT）——抗血小板药物联合抗凝血酶治疗与单独使用抗凝血酶治疗 DVT 的比较。抗血小板药物加BMP治疗急性深静脉血栓的治疗，与单用BMP相比患者或人群：需要急性深静脉血栓治疗的人群 地点：门诊 干预措施：抗血小板药物加基础治疗 比较：单独基础代谢结果预期绝对效应*（95% CI）相对效应（95% CI）参与者人数（研究）证据确定性（GRADE）评论仅用BMP的风险抗血小板药物加BMP的风险复发性VTE随访：范围为3个月至6个月 研究人群 不可估量 500（1个RCT）⊕⊝⊝⊝ 非常低的a，b 研究作者采用了用于临床和超声波疗效评估的6分量表，其中包括栓塞等结局。评分的各个组成部分未单独报告。‐  大量出血 研究人群 不可估量 500（1个RCT）⊕⊝⊝⊝ 非常低的a，b，c 研究作者报告没有出现严重出血。‐  肺栓塞PTE随访：范围为3个月至6个月 研究人群 不可估量 500（1个RCT）⊕⊝⊝⊝ 非常低的a，b 研究作者采用了用于临床和超声波疗效评估的6分量表，其中包括栓塞等结局。评分的各个组成部分未单独报告。‐  死亡率——早期与中期 研究人群 不可估量 500（1个RCT）⊕⊝⊝⊝ 非常低的a，b 研究作者报告没有死亡案例。 ‐血栓后综合征PTS 研究人群 RR 0.74（0.61至0.91） 500（1个RCT）⊕⊝⊝⊝ 非常低的a，b，d 每千人580人 每千人少151人（少226人到少52人）不良事件 研究人群 RR 2.88（1.06至7.80） 500（1个RCT）⊕⊝⊝⊝ 非常低的a，b 每千人40人 每千人增加了75人（增加2人至272人） *干预组的风险（及其95%置信区间）基于对照组的假定风险和干预的相对效果（及其95%置信区间）。BMP：最佳医疗实践；CI：置信区间；DVT：深静脉血栓；RCT：随机对照试验；RR：风险比；VTE：静脉血栓栓塞GRADE工作组证据等级高确定性：我们非常确信真实效果接近效果的估计值。中等确定性：我们对效果估计有中等信心；真实的效果很可能接近于对效果的估计，但也有可能有很大的不同。低确定性：我们对效果估计的信心有限；真实的效果可能与对效果的估计有很大的不同。非常低的确定性：我们对效果估计的信心非常小；真实的效果可能与对效果的估计有很大的不同。 a 因精确度不足降半级：分析中纳入的事件少于 300 例。 b 因研究局限性降两级：尽管该研究被描述为盲法研究，但研究中没有设立服用安慰剂的对照组，且干预组每天服用的药片数量存在差异。未提及失访和排除情况。本综述感兴趣的某些研究预设结局（如栓塞）未予报告。仅提供了研究报告中的信息，完整方案未见。尽管研究报告中未明确提及，但怀疑有制药公司资助。 c 因间接性降一级：未对何为大出血作出解释。 d 因间接性降半级：研究作者未采用经过验证的方法来评估血栓后综合征，仅依据参与者的主观感受。 研究结果总结  2. 慢性深静脉血栓形成（DVT）——抗血小板药物联合 BMP 与单独使用 BMP 治疗 DVT 的比较。抗血小板药物加BMP治疗慢性深静脉血栓与单用BMP相比患者或人群：需要慢性深静脉血栓治疗的患者 环境：门诊 干预措施：抗血小板药物加基础代谢 比较：单独基础代谢结果预期绝对效应*（95% CI）相对效应（95% CI）参与者人数（研究）证据确定性（GRADE）评论仅用BMP的风险抗血小板药物加BMP的风险复发性VTE ‐ 早期与中介 研究人群 RR 0.12（0.05至0.34） 224（1 RCT）⊕⊝⊝⊝ 非常低的a，b，c 仅包括复发的深静脉血栓 每千人293人 每千人减少258人（减少278人至193人）大量出血 研究人群 不可估量 224（1 RCT）⊕⊝⊝⊝ 非常低的a，b，c，d。 研究作者报告没有出现严重出血。 ‐肺栓塞随访：范围为1年至3年 研究人群 不可估量 224（1 RCT）⊕⊝⊝⊝ 非常低的a，b，c 研究作者报告未出现肺栓塞。 ‐死亡率——早期与中期 研究人群 不可估量 224（1 RCT）⊕⊝⊝⊝ 非常低的a，b，c 研究作者报告没有死亡案例。 ‐血栓后综合征 没有研究测量过这一结果不良事件 研究人群 不可估量 224（1 RCT）⊕⊝⊝⊝ 非常低的a，b，c 研究作者报告无不良事件。 ‐ *干预组的风险（及其95%置信区间）基于对照组的假定风险和干预的相对效果（及其95%置信区间）。BMP：最佳医疗实践；CI：置信区间；DVT：深静脉血栓；RCT：随机对照试验；RR：风险比；VTE：静脉血栓栓塞 GRADE工作组证据等级高确定性：我们非常确信真实效果接近效果的估计值。中等确定性：我们对效果估计有中等信心；真实的效果很可能接近于对效果的估计，但也有可能有很大的不同。低确定性：我们对效果估计的信心有限；真实的效果可能与对效果的估计有很大的不同。非常低的确定性：我们对效果估计的信心非常小；真实的效果可能与对效果的估计有很大的不同。 a 因精确度不足降级半级：分析中纳入的事件少于 300 例。b 因研究局限性降级两级：对照组未接受任何口服治疗，甚至没有安慰剂；参与者和研究人员均未设盲；作者报告称所有纳入的参与者都完成了分析，但所有组均有脱落情况，且未提供详细信息；完整的研究方案不可用，仅有报告信息。c 因其他考虑降级一级：存在重复发表的嫌疑。d 因间接性降级一级：未解释何为大出血或是否出现过。 研究结果总结  3. 慢性深静脉血栓形成（DVT）——抗血小板药物联合 BMP 与 BMP 联合安慰剂治疗 DVT 的比较。 抗血小板药物加BMP治疗慢性深静脉血栓与BMP加安慰剂的比较患者或人群：需要慢性深静脉血栓治疗的人群 环境：门诊 干预措施：抗血小板药物加基础代谢治疗 比较：基础代谢疗法加安慰剂结果预期绝对效应*（95% CI）相对效应（95% CI）参与者人数（研究）证据确定性（GRADE）评论BMP加安慰剂的风险抗血小板药物加BMP的风险复发性VTE——早期、中期和长期 研究人群 RR 0.65（0.43至0.96） 901（4个RCT）⊕⊕⊝⊝ 低音a，b，c 每千人206人 每千人少72人（少118人到少8人）大量出血 研究人群 RR 0.98（0.29至3.34） 583（1 RCT）⊕⊕⊕⊝ 中等a 有两项研究未评估这一结果（Steele 1980;Sulfinpyrazone 1978）其中一项研究的数据未获得我们感兴趣的人群（WARFASA）。只有ASPIRE拥有分析数据。 每千人17人 每1000人中0人（少12人，多41人）肺栓塞PTE（致命/非致命） 研究人群 RR 0.52（0.23至1.14） 583（1 RCT）⊕⊕⊕⊝ 中等a 有两项研究未评估这一结果（Steele 1980;Sulfinpyrazone 1978）其中一项研究的数据未获得我们感兴趣的人群（WARFASA）。只有ASPIRE拥有分析数据。 每千人59人 每1000人少28人（少45人到多8人）死亡率——中期和长期 研究人群 RR 0.48（0.21至1.06） 649（3个RCT）⊕⊕⊕⊝ 中等a 每千人53人 每1000人少28人（少42人到多3人）血栓后综合征PTS 没有研究测量过这一结果不良事件 研究人群 RR 1.57（0.34至7.19） 621（2个RCT）⊕⊕⊕⊝ 中等a 每千人75人 每千人增加了43人（减少49人至464人） *干预组的风险（及其95%置信区间）基于对照组的假定风险和干预的相对效果（及其95%置信区间）。BMP：最佳医疗实践；CI：置信区间；DVT：深静脉血栓；RCT：随机对照试验；RR：风险比；VTE：静脉血栓栓塞GRADE工作组证据等级：高确定性：我们非常有信心真实效应接近效应估计值。中等确定性：我们对效应估计有中等信心;真实效应很可能接近效应估计值，但也存在实质性差异。低确定性：我们对效应估计的置信度有限;真实效应可能与效应估计有显著差异。确定性极低：我们对效应估计的信心非常低;真实效应很可能与效应估计有显著差异。a由于不精确，降级半个级别：分析中包含的事件少于300个。b由于研究限制，降级半级：在WARFASA方案中，我们发现研究期间主要和次要结局发生了变化。c由于研究限制，降级半级：1978年的磺胺吡嗪研究在随机化后纳入了一组接受华法林治疗的患者。此外，研究人员对一些参与者使用了不同的抗凝治疗（华法林或肝素），这没有得到充分的描述。没有每组抗凝参与者的详细人数。 背景 术语表见附录 1。 病症描述 静脉血栓栓塞症（VTE）指的是深静脉内血栓（血凝块）的形成，最常见于腿部（深静脉血栓形成或 DVT）或血栓全部或部分脱落并随血液进入肺循环（肺栓塞或 PE），或两者兼而有之。DVT 是由于急性形成血栓于肢体肌肉筋膜下的静脉或深部中央静脉所致。通常，位于腘静脉与髂静脉和下腔静脉之间的 DVT 被称为近端 DVT（Vedantham 2009）。临床症状可能因血栓大小及受影响静脉的不同而有所差异，但通常包括局部疼痛、肿胀和红斑。尽管 DVT 可能会引起不适，但该病症的并发症才是最为重要的：短期内可能出现肺栓塞，长期则可能出现血栓后综合征（PTS）（Avila 2022；Broderick 2021；Flumignan 2015）。肺栓塞发生于肢体内的血栓脱落并随血液进入肺部，阻塞部分肺组织的血液循环。至少三分之一，有时甚至一半的静脉血栓栓塞症（VTE）患者会因血管壁受损而患上血栓后综合征（PTS）。PTS 包含多种症状，从相对轻微的症状（轻度水肿、静脉性皮炎、色素沉着和轻微不适）到更严重的症状（严重肿胀、静脉性跛行、疼痛和慢性复发性溃疡）不等。PTS 可在深静脉血栓形成（DVT）后的任何时间发生，但主要在诊断 DVT 后的两年内出现（Avila 2022；Guanella 2013）。PTS 患者中复发性 DVT 的发生率在 20% 至 50% 之间（Avila 2022；de Wolf 2012；Guanella 2013）。 在中风和心肌梗死之后，VTE 是全球第三大常见的心血管疾病（Goldhaber 2012；ISTH 2014）。在美国和欧洲，每年估计有 5 万人死于 DVT，30 万人因 DVT 而住院，60 万人因肺栓塞（PE）而住院（Nicolaides 2001）。随着人口老龄化，DVT 的发病率在上升，估计每年每 1000 人中有 1 至 2 人发病，每年约有 10 万至 18 万人死于 PE（Galanaud 2012；Goldhaber 2012；Matielo 2008；Naess 2007；Tagalakis 2013）。慢性心血管疾病仍是全球各地区健康损失的主要原因，静脉血栓栓塞症（VTE）是导致死亡的十大原因之一（Roth 2017）。 深静脉血栓形成（DVT）是一种多因素疾病，遗传和环境因素相互作用，导致疾病的发生（Rosendaal 2005）。深静脉血栓形成的危险因素包括年龄较大（Anderson 1991）、长期卧床（Sevitt 1961）、既往有静脉血栓栓塞症（Samama 2000）、肥胖（Tsai 2002）、麻醉类型（Urwin 2000）、癌症（Heit 2000）、化疗（Falanga 1999）、妊娠和分娩（McColl 1997）、激素避孕药（Gomes 2004）、激素替代疗法（Rossouw 2002）以及感染 SARS-CoV-2 病毒（COVIDSurg 2022；Flumignan 2022；Santos 2022）。 抗凝剂是深静脉血栓（DVT）的标准治疗方式（COVIDSurg 2022；Flumignan 2022；Kakkos 2021；Santos 2022；Stevens 2021）。这些药物可减少血栓形成，并预防静脉血栓栓塞症（VTE）的进一步发展。DVT 的其他治疗选择包括溶栓、机械血栓切除术、血管成形术和支架置入术（Broderick 2021；Flumignan 2015；Robertson 2016）。在初始治疗后，会根据临床具体情况按照最佳实践模式（BMP）实施后续治疗，包括进一步抗凝、使用弹力袜以及临床护理，如物理锻炼、皮肤保湿等（Avila 2022；COVIDSurg 2022；Flumignan 2022；Kakkos 2021；Santos 2022；Stevens 2021）。 干预措施描述 抗血小板药物是一类常用于减少血小板聚集和抑制血栓形成的药物。市面上有多种抗血小板药物，如乙酰水杨酸（ASA；阿司匹林）、氯吡格雷、磷酸二酯酶抑制剂（双嘧达莫和西洛他唑）以及糖蛋白 IIb/IIIa 抑制剂（替罗非班和阿昔单抗）。 抗血小板药物，尤其是阿司匹林，已在临床实践中常规用于治疗各种心血管疾病。阿司匹林在动脉血栓形成（包括心脏、脑血管或外周来源）的常规治疗中已得到确立。在冠状动脉疾病中，阿司匹林是冠状动脉疾病广泛患者群体常规治疗的一部分（Braunwald 2012）。临床和实验证据表明，抗血小板药物能够预防静脉血栓的形成和扩散，从而减少肺栓塞和深静脉血栓形成的不良后果（Castro 2006）。在一项多中心、双盲研究中，超过 400 名首次不明原因静脉血栓栓塞症患者在完成 6 至 18 个月的抗凝治疗后，被随机分配接受阿司匹林或安慰剂治疗。该研究发现，在停用抗凝药物后，阿司匹林在降低静脉血栓栓塞症复发率方面具有统计学显著差异（Becattini 2012）。Brighton 2012 采用类似方案（抗凝治疗结束后使用阿司匹林），未发现静脉血栓栓塞症复发率有显著降低，但发现主要血管事件的发生率有所降低。与使用抗凝剂治疗类似，抗血小板治疗可能需要监测血液检测结果，主要是由于阿司匹林和氯吡格雷的耐药性发生率较高，以及对糖蛋白 IIb/IIIa 的耐药性（Brar 2011；El-Atat 2011；Lugo 2008；Matzdorff 2005）。然而，在大多数临床实践中，抗血小板药物的血液检测监测并不常规开展。 干预措施可能的运作方式 血小板是哺乳动物所特有的，是止血、凝血和血栓形成的主要效应细胞。它们是“止血栓”的重要组成部分，止血栓是由血小板和蛋白质组成的复合物，附着在血管损伤部位。内皮细胞受损后分泌的血管性血友病因子和其他来自细胞内颗粒的血栓形成介质会导致血小板黏附和聚集的放大。这种受体介导的激活事件一直受到深入研究，因为它在包括深静脉血栓形成（Vieira-de-Abreu 2012）在内的多种疾病的病理生理学中起着基础性作用。 阿司匹林通过抑制血小板中花生四烯酸的代谢来抑制血小板聚集，其作用机制是使环氧化酶失活，这一过程在血小板的整个生命周期中都是不可逆的。其他抗血小板药物，如氯吡格雷，作用机制则有所不同。氯吡格雷是一种噻吩并吡啶类药物，在化学和药理学上与替格瑞洛相似，通过选择性且不可逆地修饰血小板表面的 P2Y12 二磷酸腺苷（ADP）受体来抑制血小板聚集。ADP 是血小板聚集的重要激活剂，在血小板颗粒中浓度很高。ADP 通过激活位于血小板膜外表面的特定受体诱导血小板聚集，从而导致细胞内钙浓度变化以及血小板表面纤维蛋白原受体的表达（Lugo 2008）。 由于抗血小板药物在 Virchow 三联征中作为抑制血栓形成的药物发挥作用，它们可能成为现有治疗的补充，从而有可能改变与深静脉血栓形成、肺栓塞和血栓后综合征相关的发病率和死亡率。 为何进行此次回顾至关重要 此时进行此次综述至关重要。静脉血栓栓塞症（VTE）已成为日益严重的公共卫生问题，这主要归因于人口老龄化（Tagalakis 2013）。深静脉血栓形成（DVT）最严重的并发症是肺栓塞（PE），约四分之一的初始临床表现是猝死（Heit 2008）。因此，任何旨在改进 DVT 标准治疗的尝试都应予以研究。潜在的改进措施包括降低急性并发症（如 PE）和慢性并发症（如血栓后综合征，PTS）的发生率。对于低或中度出血风险人群首次出现的不明原因 DVT 发作，治疗依赖于抗凝治疗，首选直接口服抗凝剂，而非肝素或维生素 K 拮抗剂（VKAs），治疗时间至少为 3 个月（Kakkos 2021）。下腔静脉滤器的使用通常仅限于高危人群或有活动性出血者。对于无任何禁忌症者，建议使用压力袜等额外干预措施，以避免 PTS。在最初的 3 个月抗凝治疗后，医生会重新评估出血风险，并通过双功能超声检查静脉状况，以考虑延长抗凝治疗时间或停止抗凝治疗（Kakkos 2021）。 尽管一些指南和专家共识认可抗血小板药物在深静脉血栓（DVT）治疗中的重要性（Stevens 2021），但关于静脉血栓栓塞（VTE）疾病抗栓治疗的广泛使用的指南中，并未对 DVT 患者使用抗血小板药物提出任何建议（Kakkos 2021；NICE 2020）。Stevens 2021 建议，对于停止抗凝治疗的患者，可以考虑使用阿司匹林，但在这种情况下缺乏证据。在本综述中，我们研究了在当前最佳医疗实践（如抗凝、弹力袜和临床护理，包括物理锻炼、皮肤保湿等）基础上加用抗血小板药物与仅采用最佳医疗实践相比，能否改善 DVT 的治疗效果，包括减少复发性 VTE 和后血栓综合征（PTS）的发生，以及是否存在出血和死亡等不良后果。我们的目标是找到能回答这些问题的最佳现有证据。 目的 评估在当前标准抗凝治疗基础上加用抗血小板药物与当前标准抗凝治疗（加或不加安慰剂）治疗深静脉血栓形成的效果。方法 纳入本综述的研究标准 研究类型 我们考虑了在初始标准抗凝治疗后，将抗血小板药物与 BMP进行比较的随机对照试验（RCT）。我们纳入了所有将抗血小板治疗联合当前 BMP（包括抗凝剂、压力袜以及临床护理如物理锻炼、皮肤保湿等）与 BMP（含或不含安慰剂）进行比较的 DVT 治疗的 RCT。我们考虑了任何给药途径的抗血小板药物。由于本综述重点关注近端 DVT，因此排除了其他部位（上肢、脑部等）DVT 的试验。 研究对象类型 我们纳入了经医学专家临床评估及进一步检查（双功能超声、多层螺旋 CT 或血管造影）确诊为 DVT（急性或慢性）的男女患者，不论其年龄大小。我们纳入了有症状或无症状的 DVT 患者。如果在出现症状/体征后 21 天内确诊并开始治疗，则视为急性 DVT；如果在 21 天后确诊并开始治疗，则视为慢性 DVT（Flumignan 2015）。我们纳入了所有接受任何预期干预措施或最佳实践方案（对照组）的参与者。对于慢性深静脉血栓形成，我们未纳入抗凝治疗少于 3 个月的研究，因为有证据表明抗凝治疗少于 3 个月时复发率会增加，但与各种更长的治疗时间相比，没有显著差异（Boutitie 2011；Robertson 2015）。 干预措施的类型 我们考虑了以下比较。 急性深静脉血栓形成（DVT） • 抗血小板药物加BMP与单纯 BMP 相比 • 抗血小板药物加 BMP 与 BMP 加安慰剂相比 慢性 DVT • 抗血小板药物加 BMP 与单纯 BMP 相比 • 抗血小板药物加 BMP 与 BMP 加安慰剂相比 我们按照先前的定义将 BMP 视为抗凝、弹力袜和临床护理（Broderick 2021；Flumignan 2015；Kakkos 2021；Robertson 2015；Stevens 2021）。需要明确的是，抗凝指的是任何超过 2 天的抗凝治疗（肝素或口服抗凝药或两者兼用）。由于弹力袜在 DVT 中的实际作用仍在讨论中（Appelen 2017；Stevens 2021），我们并未排除仅使用弹力袜作为干预措施的随机对照试验（RCT）。在本综述中，我们对弹力袜的使用（使用和不使用弹力袜）进行了亚组分析。此外，必须指出的是，当抗凝治疗停止（例如在 DVT 诊断后的 3、6 或 12 个月）时，BMP 不一定停止，因为某些 BMP 组成部分可能仍会继续使用。我们考虑了所有使用抗血小板治疗的随机对照试验，这些试验要么是在抗凝治疗的同时进行，要么是在抗凝治疗之后进行，我们分别对这两组不同的试验进行了分析。我们没有评估抗血小板药物使用并非唯一差异的比较。 我们原本打算纳入下腔静脉滤器的使用情况，但在本次综述中未找到此类单独的数据。在未来的版本中，如果发现任何使用下腔静脉滤器的数据，我们将考虑在亚组分析中予以考虑。 结局指标类型 我们在干预开始后的三个不同时间点报告了结局。 • 早期结局（干预后≤ 1 年） • 中期结局（干预后＞ 1 年至≤ 3 年） • 长期结局（干预后＞ 3 年） 我们主要关注的时间点是早期；因此，我们针对这个时间点进行了主要分析，并计划在尽可能长的随访时间内报告长期结局。 主要结局指标 • 静脉血栓栓塞症（VTE）复发：包括首次发作或复发的深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），致命或非致命。这两种结局均通过临床检查和包括超声检查、计算机断层扫描或血管造影在内的诊断评估来确诊。 • 严重出血：定义为血红蛋白浓度降低≥ 2 g/dL、腹膜后或颅内出血、输血≥ 2 个单位或致命性出血事件，依据国际血栓与止血学会（Schulman 2005；Schulman 2010）的定义。 • 肺栓塞（致命/非致命）：通过计算机断层扫描肺动脉造影或通气/灌注（V/Q）扫描，或两者结合来确认。 次要结局指标• 死亡率：全因死亡率和静脉血栓栓塞（VTE）相关死亡率。 • 后血栓综合征（PTS）：通过客观临床检查（体征和症状）诊断，可有或无严重程度评分的支持，如 CEAP（临床发现、病因、解剖和病理因素）、静脉临床严重程度评分（VCSS）或 Villalta 评分（de Wolf 2012）。 • 不良事件，如胃肠道不良反应、过敏反应、肾衰竭和轻微出血。 • 生活质量（QoL）或参与者主观改善感知（是或否），由研究作者报告。如果由于使用不同的测量方法而无法汇总生活质量数据，在本综述的未来版本中，我们将尝试提取改善数据（Soosainathan 2013）。 • 住院时间（天）。 纳入的研究中没有经济方面的信息，但在本综述的未来版本中，如果研究作者报告了成本或财务影响，我们将予以报告。 研究识别的检索方法 我们未对语言、发表年份或发表状态施加任何限制。 电子检索 Cochrane 血管信息专家对以下数据库进行了系统检索，以查找随机对照试验和对照临床试验，未对语言、发表年份或发表状态施加任何限制。 • Cochrane 血管专业注册库（通过 Cochrane 研究注册库 CRS-Web） • Cochrane 对照试验中心注册库（CENTRAL；2021 年第 11 期）（通过 Cochrane 研究注册库在线 CRSO） • MEDLINE（Ovid MEDLINE 预出版、处理中及其他未编入索引的引文、Ovid MEDLINE 每日更新和 Ovid MEDLINE） • Embase（Ovid） • CINAHL（Ebsco） • AMED（Ovid） 我们根据为 MEDLINE 设计的检索策略开发了其他数据库的检索策略。在适当的情况下，我们将其与 Cochrane 为识别随机对照试验和受控临床试验而设计的高度敏感的检索策略相结合，该策略在《Cochrane 干预措施系统评价手册》（Lefebvre 2022）中有描述。主要数据库和试验注册库的检索策略见附录 2 和附录 3。 我们检索了以下试验注册库（见附录 4）。 • 世界卫生组织国际临床试验注册平台（who.int/trialsearch） • ClinicalTrials.gov（clinicaltrials.gov） 我们于 2021 年 12 月 7 日进行了最近一次检索。 作者的检索 我们于 2021 年 12 月 15 日检索了拉丁美洲和加勒比卫生科学信息数据库（LILACS）和西班牙语健康科学文献索引（IBECS）（均在 lilacs.bvsalud.org/）。有关我们使用的检索策略详情见附录 5。我们未使用筛选器，而是手动在 LILACS 和 IBECS 数据库中选择随机对照试验。两位综述作者（CDQF 和 RLGF）制定了此策略，由 Cochrane 巴西信息专家和第三位综述作者（JCCBS）进行了修订。我们与巴西 Cochrane 信息专家合作，对这些数据库进行了检索。 其他资源的检索 我们查阅了纳入试验的参考文献，以获取更多相关试验的参考文献。我们联系了该领域的专家、制造商以及纳入试验的作者，以获取任何可能未发表的数据。 数据收集与分析 研究的选择 我们将检索结果合并并去除重复记录后，通过查看标题和摘要来选择相关报告。两位综述作者（CDQF 和 RLGF）独立筛选文献检索中确定的试验。我们获取并审查所选试验的全文，以确定其是否符合纳入标准。我们在“排除研究的特征”表中记录了排除个别试验的原因。如有任何分歧，我们咨询了第三位综述作者（JCCBS）。如果试验包含超出“干预措施类型”中规定的多种治疗类型，我们仅使用符合我们标准的特定数据。任何适当的随机化方法均符合要求，并且在分析中考虑了方法学质量的任何差异。 数据提取与管理两位综述作者（CDQF 和 RLGF）独立提取数据，并在纸质数据提取表上收集数据。我们通过讨论解决分歧。如有任何争议，我们将咨询第三位综述作者（JCCBS）。我们收集了以下信息。 • 研究特征：出版详情（例如年份、国家、作者）、研究设计、人群数据（例如年龄、合并症、严重程度、持续时间、治疗及反应相关病史）、随机分配到每个治疗组的参与者数量、每个组治疗失败的参与者数量、失访的参与者数量、随访期的持续时间 • 结果：测量的结果类型、结果的时间、不良事件 纳入研究的偏倚风险评估 两位综述作者（CDQF 和 RLGF）独立评估了分析中所纳入研究的方法学质量，以根据 RoB 1 工具（Higgins 2017）的领域和标准评估偏倚风险。我们评估了以下领域的偏倚，并将其归类为低风险、高风险或不确定风险。 • 随机序列生成（随机化） • 分配隐藏适当 • 参与者、评估者和结果的盲法/掩蔽 • 不完整结果的数据 • 结果选择性发表 • 任何其他潜在的有效性威胁 我们在“纳入研究的特征”中的偏倚风险表中分别报告了每项研究的这些评估。如果对数据有疑问，我们联系了纳入研究的作者以寻求澄清。 治疗效果的度量 我们使用 Review Manager 5 软件（Review Manager 2020）计算了二分类变量（如复发性静脉血栓栓塞和严重出血）的风险比（RR）和 95%置信区间（CI）。对于采用相似量表的连续变量（如住院时长），我们计算了平均差（MD）和 95% 置信区间（CI）。对于采用不同量表的连续变量（如生活质量），我们计划计算标准化平均差（SMD）和 95% 置信区间（CI）。对于那些对实践有直接影响的结果（见实践意义），我们使用 NNT = 1 计算了所需治疗人数（NNT）。风险差通过 Review Manager 5 软件（Review Manager 2020）获得。按照《干预措施系统评价 Cochrane 手册》的建议，我们将 NNT 表示为“为获得额外有益结果所需治疗的人数”（NNTB）和“为获得额外有害结果所需治疗的人数”（NNTH），以表明效应的方向（Schünemann 2021）。在未来的版本中，如果研究作者未报告所有必要的信息以进行此详细计算，我们将把这些非参数原始研究的数据（例如以中位数、四分位数等报告的效果）或缺乏足够统计信息（例如偏差、参与者数量等）的数据插入到一个附加表格中。 分析单位问题 我们将个体参与者视为分析单位（用于随机分配干预措施以进行比较的单位）；也就是说，分析中的观察次数应与随机分配的参与者数量相匹配。我们将评估与综述相关的各种治疗组的研究进行分组，以创建单一对比。在考虑了多种干预措施的研究中，我们仅分析了感兴趣的数据。在未来的版本中，如果发现交叉研究并认为其适合纳入荟萃分析，我们将使用配对分析的结果来纳入数据（Elbourne 2002）。 处理缺失数据 对于缺失或不可用的数据，我们联系了研究作者以获取更多信息。如果未收到回复，无论数据类型如何，我们都在综述的纳入研究特征表中报告了脱落率。我们使用意向性治疗分析来评估治疗效果。 异质性评估我们使用 I² 统计量（其中 I² = ((Q - df)/Q) × 100%，Q 为卡方统计量，df 表示自由度）来量化合并估计值之间的不一致性。这表明了由异质性而非抽样误差导致的效应估计值变异性百分比（Higgins 2003；Higgins 2021）。 由于不建议为 I² 的解释设定严格的阈值，我们采用了《干预措施系统评价 Cochrane 手册》中的解释指南（Deeks 2021）。 • 0% 至 40%：可能不重要 • 30% 至 60%：可能代表中等异质性 • 50% 至 90%：可能代表显著异质性 • 75% 至 100%：高度异质性 当 I² 统计量处于两个类别重叠的区域（例如 50% 至 60% 之间）时，我们计划考虑为分析提供数据的研究中参与者和干预措施的差异（Deeks 2021）。 报告偏倚评估 在未来的版本中，如果纳入的文献数量足够（超过 10 篇），我们将通过绘制漏斗图（试验效应与试验规模）来评估报告偏倚或小样本效应（Higgins 2021）。 数据综合 我们使用 Review Manager 2020 软件进行数据分析，采用意向性治疗法进行统计评估。 根据《干预措施系统评价 Cochrane 手册》第 9.5.2 节，“固定效应模型和随机效应模型的选择绝不能基于异质性统计检验的结果”（Deeks 2021），对于纳入研究非常同质（考虑人群、干预措施、对照措施和结局特征）的分析，或者仅纳入一项研究的分析，我们使用固定效应模型。如果检测到异质性，则使用随机效应模型。 如果在未来的版本中，由于使用了不同的测量方法而无法对生活质量的数据进行合并，我们将尝试提取改善的数据（Soosainathan 2013）。 亚组分析和异质性调查 在本综述版本中，仅能针对抗血小板药物的类型（分析 1.3；分析 1.4；分析 1.5；分析 1.6 和分析 3.1）以及弹力袜（分析 2.1）进行亚组分析。然而，在未来的版本中，如果可能的话，我们将进行亚组分析以考虑以下所有因素。 • 年龄 • 性别 • 使用的不同类型的抗血小板药物 • 抗血小板药物或作为 BMP 部分的抗凝药物的给药形式（口服或静脉注射） • 使用的抗血小板药物剂量 • 深静脉血栓形成的位置 • 下腔静脉滤器 • 弹力袜 如果在未来的版本中发现显著的异质性，并且有足够的数据，我们将调查可能的原因，并进一步通过亚组分析探讨参与者状况和干预措施（即参与者特征、辅助药物）的影响。我们将使用交互作用检验来检验亚组差异。 敏感性分析 在本综述的未来版本中，如果有足够的研究，我们将仅使用根据分配隐藏和结局评估者盲法判定为低偏倚风险的研究进行敏感性分析。我们将展示这些结果，并将其与总体发现进行比较。 结果总结及证据确定性的评估 我们采用 GRADE 方法来解读本次综述的结果（GRADE 工作组）。使用 GRADEpro GDT 2015 软件为每项比较制定了结果总结表。我们纳入了以下结局指标：复发性静脉血栓栓塞（VTE）、大出血、肺栓塞（PE）、死亡率、血栓后综合征（PTS）和不良事件。我们通过考虑纳入研究的整体偏倚风险、证据的直接性、结果的不一致性、估计值的精确性以及发表偏倚的风险来评估证据体的确定性（GRADE 工作组；Schünemann 2013）。我们依据《Cochrane 干预措施系统评价手册》第 11 章和第 12 章中描述的方法编制了表格（Higgins 2021）；对于任何偏离标准方法的情况，我们都进行了说明。 结果 研究描述 检索结果 我们的检索共从数据库和作者检索中获取了 19,241 条记录。在最初的 19,241 条参考文献中，去除重复项后，我们获得了 11,314 条记录。在这 11,314 条记录中，我们因不同原因（例如参与者不是人类、研究设计不同、疾病不在本次综述评估范围内等）评估了 11,254 条记录与本综述无关。对于剩余的 60 条记录（40 项研究），我们对其全文进行了评估以确定其是否符合纳入标准。在这 40 项研究中，我们排除了 7 项（被排除研究的特征），评估了 27 项研究与本综述无关，6 项研究符合纳入标准（纳入研究的特征）。见图 1。 图 1 研究流程图。 我们联系了所有纳入研究的作者以及制药公司，以查明是否有正在进行的研究。当我们收到回复时，均表示没有新的数据。 纳入研究 见“纳入研究的特征”。 设计与设置 我们找到了六项研究（18 项记录），共有 1625 名符合条件的参与者纳入我们的分析（ASPIRE；Indobufen（吲哚布芬） 1993；Moriau 1995；Steele 1980；Sulfinpyrazone 1978；WARFASA）。这六项研究中的所有参与者（2138 名）并非全部纳入本综述，因为只有部分参与者符合我们的纳入标准。在 Moriau 1995 中，研究作者评估了一组未接受任何治疗（未抗凝）的急性深静脉血栓形成（DVT）患者（100 名参与者），由于不符合BMP，该组无法纳入我们的分析。Indobufen 1993 也评估了一组未接受治疗的患者，但处于 DVT 的慢性期，即参与者在随机分组前已接受 6 个月的初始抗凝治疗。WARFASA 评估了 DVT 患者、DVT 合并肺栓塞（PE）患者以及未诊断 DVT 的 PE 患者。未确诊有深静脉血栓形成的肺栓塞患者未纳入此次综述，因此未对其进行评估。只有“复发性静脉血栓栓塞”的结果数据按参与者类型进行了分层，因此可纳入此次综述的分析。对于 ASPIRE 试验，ASPIRE 作者为我们提供了有或无肺栓塞的深静脉血栓形成组的单独数据，从而能够使用该研究结果。 纳入的六项研究提供了三种不同比较的数据。 • 急性深静脉血栓形成——抗血小板药物加双密达莫与双密达莫（500 名参与者；Moriau  1995 年） • 慢性深静脉血栓形成——抗血小板药物加双密达莫与双密达莫（224 名参与者；吲哚布芬Indobufen 1993 年） • 慢性深静脉血栓形成——抗血小板药物加双密达莫与双密达莫加安慰剂（901 名参与者；ASPIRE；Steele 1980 年；Sulfinpyrazone 1978 年；WARFASA） WARFASA 提供了研究持续时间（2004 年 5 月至 2010 年 8 月）和研究地点的信息；研究方案表明参与者将从奥地利、丹麦、法国、英国、意大利和荷兰的 25 家医疗中心招募。在 ASPIRE 研究中，研究时间跨度为 2003 年 5 月至 2011 年 8 月，研究对象来自五个国家（阿根廷、澳大利亚、印度、新西兰、加拿大）的 56 个地点。所有其他纳入的研究均未提供研究期间或收集地点的详细信息。不过，研究报告确实提到了一些附属国家，如意大利和英国（1993 年的吲哚布芬Indobufen研究）、比利时（1995 年的Moriau研究）、美国（1980 年的Steele研究）以及加拿大和美国（1978 年的Sulfinpyrazone 研究）。参与者 所有纳入的研究均包含男性和女性，年龄在 19 至 77 岁之间，其中大多数超过 40 岁。两项研究的女性参与者占多数（1993 年的吲哚布芬Indobufen研究为 52%；1995 年的Moriau研究为 65%）。其余四项研究的男性参与者占多数（ASPIRE 研究为 54%；1980 年的Steele研究为 68%；1978 年的Sulfinpyrazone 研究为 73%；WARFASA 研究为 64%）。WARFASA 报告称所有参与者的深静脉血栓形成（DVT）均发生在近端静脉段，而 ASPIRE 则描述了参与者的 DVT 发生在腘静脉或近端腿部静脉。Moriau 1995 年的研究中，超过 75% 的参与者仅在远端出现 DVT，而不到 20% 的参与者仅在近端出现 DVT，不过关于 DVT 发生部位的信息并非针对每个结果都有。其他纳入的研究均未提及 DVT 的发生部位。参与者出现 DVT 的原因各不相同，且症状/体征的程度也有所不同。不过，有两项研究提到了无 DVT 基础病因的参与者比例（1980 年的Steele研究为 45%；1978 年的Sulfinpyrazone 研究为 68%）。吲哚布芬（Indobufen） 1993 年、Steele 1980 年、Sulfinpyrazone  1978 年、WARFASA 和 ASPIRE 研究的对象为患有慢性深静脉血栓形成（症状出现 21 天后开始治疗）的参与者，而Moriau 1995 年的研究对象为患有急性深静脉血栓形成（症状出现 21 天内开始治疗）且病情严重或复发的参与者。 所有研究均报告称，存在临床因素禁止使用抗血小板药物或需要使用维生素 K 拮抗剂（VKA）的患者被排除在外。 尽管尝试联系了各研究的作者，但并非所有人都回复或提供了原始数据以供分析。本综述中分析的所有参与者均至少有一次经客观进一步检查（如多普勒血管超声、多层螺旋 CT 或血管造影）确诊的深静脉血栓形成（伴或不伴肺栓塞）发作。我们未将无法确认深静脉血栓形成的参与者纳入分析。因此，我们只能分析 WARFASA 和 ASPIRE 的部分数据（ASPIRE 组通过个人交流提供了额外数据）。 干预措施和联合治疗 所有纳入的研究在干预组中均评估了抗血小板药物，但存在一些差异。Moriau 1995 年和吲哚布芬（Indobufen） 1993 年的研究将抗血小板药物联合 BMP 与未使用安慰剂的 BMP 进行了比较（Moriau 1995 年研究的是急性期，Indobufen 1993 年研究的是深静脉血栓形成的慢性期）。Steele 1980 年、Sulfinpyrazone 1978 年、WARFASA 和 ASPIRE 研究将抗血小板药物联合 BMP 与 BMP 联合安慰剂进行了比较。Moriau1995 年的研究中，抗血小板药物与抗凝剂（维生素 K 拮抗剂）同时使用；其他所有研究均在初始抗凝治疗停止后才使用抗血小板药物，或者未使用初始抗凝治疗Sulfinpyrazone  1978 年）。 同一作者团队有两份报告，研究目的非常相似（吲哚布芬Indobufen 1993 年），特别是每组的设计和人数。由于研究作者未回复我们的信函，我们假定这两份报告展示的是同一组参与者的数据，并将它们视为相互补充的信息。吲哚布芬 1993 年的研究描述了在使用双香豆素 6 个月以将凝血酶原时间保持在 30% 以下后，对首次深静脉血栓形成发作进行抗血小板药物治疗。在停用维生素 K 拮抗剂（VKA）并使凝血指标恢复正常后，224 名参与者被随机分为四组： • 每日两次，每次 200 毫克的吲哚布芬（Indobufen）； • 梯度压力弹力袜； • 每日两次，每次 200 毫克的吲哚布芬（Indobufen）和梯度压力弹力袜； • 不进行任何治疗。 在我们的分析中，我们根据是否使用弹力袜（亚组分析）分别考虑了各组，并且在进行荟萃分析时，不考虑弹力袜的使用情况。 Moriau 1995 年的研究中描述了六个组，但未提及弹力袜。在被该组归类为严重的深静脉血栓形成（DVT）急性期（在本研究中描述为健康参与者存在多种风险因素，以及当维乔三联征的三个组成部分同时存在，导致形成混合血栓或富含血小板而非纤维蛋白的血栓）或复发性 DVT 时，600 名参与者被随机分配如下。 • 100 人未接受治疗（未纳入我们的综述，因为这并非急性 DVT 的标准治疗方法）• 100 例患者使用醋硝香豆素（acenocoumarol）（每日 1 次，维持凝血酶原时间为正常值的 20% 至 30%，国际标准化比值（INR）为 2.5 至 3.5，活化凝血时间 1.5 至 2 倍正常值，活化部分凝血活酶时间 1.5 至 2 倍正常值） • 100 例患者使用醋硝香豆素（acenocoumarol）（每日 1 次）和吡拉西坦（每日 4 次，每次 2.4 克） • 100 例患者使用醋硝香豆素（每日 1 次）和丁咯地尔（每日 2 次，每次 300 毫克） • 100 例患者使用醋硝香豆素（每日 1 次）和己酮可可碱（每日 3 次，每次 400 毫克） • 100 例患者使用醋硝香豆素（每日 1 次）和双嘧达莫（每日 2 次，每次 200 毫克） Steele 1980 年对 38 名复发性深静脉血栓形成（慢性期，伴或不伴肺栓塞）患者进行了评估，这些患者在使用华法林抗凝期间复发，复发后停药并随机分为两组。 • 19 例患者口服双嘧达莫（每日 4 次，每次 25 毫克）和阿司匹林（每日 4 次，每次 300 毫克） • 19 例患者口服安慰剂（每日 4 次） 治疗持续 18 个月，或直至通过血管造影确认深静脉血栓形成或出现不良反应。Steele  1980 年未提及使用弹力袜的情况。 Sulfinpyrazone 1978 年将 41 名特发性复发性深静脉血栓形成患者随机分为三组： • 14 例患者口服Sulfinpyrazone（每日 1 次，每次 800 毫克）• 乙炔雌二醇和苯乙双胍（本综述未使用该组药物，因为它们并非抗血小板药物）；并且 • 14 例使用安慰剂（未提及剂量）。 在研究前一年，所有参与者均出现过至少一次复发性深静脉血栓形成（DVT），且至少有一次静脉造影结果呈阳性。这 41 名参与者中有 20 人在研究前及研究期间接受了抗凝治疗。其中 11 人服用华法林，9 人接受皮下注射肝素，但未分别描述其结果。此后，另外 10 名（均为男性）复发性静脉血栓患者接受了抗凝效果研究，但未进行随机分组，因此未纳入我们的综述。研究作者未提及使用弹力袜的情况。 WARFASA 研究描述了 403 名首次发生无诱因静脉血栓栓塞（VTE）且完成 6 至 18 个月口服抗凝治疗的参与者，并将其随机分为两组：每日服用 100 毫克阿司匹林组和每日服用安慰剂组，持续至少 2 年。该研究作者未提及使用弹力袜的情况。由于这项主要研究评估的是针对 VTE 的干预措施，因此纳入了仅患有深静脉血栓（DVT）、仅患有肺栓塞（PE）以及同时患有 DVT 和 PE 的参与者。尽管研究作者描述了具有这些特定特征的参与者数量，但他们并未分别列出每种主要事件的所有结果。我们联系了研究作者以求澄清，但未收到回复。因此，我们的综述仅纳入了报告中可单独评估结果的 252 名参与者。 ASPIRE 研究将 822 名首次发生无诱因 VTE 且在抗凝治疗结束后（抗凝治疗持续 6 周至 24 个月）的参与者随机分组：第一组每日服用 100 毫克阿司匹林，第二组每日服用匹配的安慰剂，持续至少 2 年。ASPIRE 研究的作者们友好地为我们提供了原始数据，以供纳入本次综述。我们感兴趣的组别（有或无肺栓塞的深静脉血栓形成）有 583 名参与者，被纳入了本次综述。 样本量 Indobufen 1993 和 Steele 1980 的所有参与者均被纳入本次综述（分别为 224 名和 38 名）。从 Moriau 1995、Sulfinpyrazone 1978、WARFASA 和 ASPIRE 中，我们仅纳入了原始参与者的一部分（分别为 600 名中的 500 名、51 名中的 41 名、403 名中的 252 名和 822 名中的 583 名）。WARFASA 在其方案文件中描述了检测阿司匹林与安慰剂相比相对风险降低（RRR）35%的 80%功效计算，但在其报告中，RRR 为 40%，α 错误为 5%。ASPIRE 报告称有 80%的功效检测其次要结局（主要血管事件减少 32%）。所有其他纳入的研究在现有文件中均未描述功效计算。 随访时间 Indobufen 1993 在首次深静脉血栓形成发作 7 个月后随机分配参与者，且在随机分组前接受了 6 个月的抗凝治疗。初步评估后，在随机分组后的 3 年期间，每 3 个月对受试者进行一次研究，若出现体征或症状（肿胀、疼痛、压痛、小腿/踝部周径增大或局部温度升高）则随时进行研究。Moriau 1995 年对急性期严重和/或复发性深静脉血栓形成（DVT）患者进行了评估，随机分组后第一个月每 8 天评估一次，接下来的 3 至 6 个月每月评估一次。Steele 1980 年研究了尽管最初接受华法林治疗至少 6 个月但仍复发 DVT 的受试者。在停用华法林 2 至 4 个月后，且在基线血小板存活时间正常化测量后，对受试者进行随机分组，并随访至多 18 个月或直至发生经静脉造影证实的 DVT 或出现不良药物反应。1978 年的Sulfinpyrazone研究利用了至少有一次静脉造影证实复发性 DVT 的受试者的数据。DVT 的首次发作在研究开始前 1 至 6 年，随机分组后的随访期为 3 个月。WARFASA 研究对口服抗凝治疗 6 个月至 18 个月后首次出现无诱因深静脉血栓（DVT）的参与者进行了分析，并将其随机分为两组：安慰剂组和阿司匹林组（每日 100 毫克）。参与者在随机分组后的第一年每 3 个月复查一次，此后每 6 个月复查一次。阿司匹林组的中位治疗持续时间为 24 个月，安慰剂组为 23.5 个月。报告中描述了特殊病例。 ASPIRE 研究纳入了抗凝治疗结束后首次出现无诱因 DVT 的参与者（从 6 周到 24 个月）。随机分组的两组参与者在 1 个月和 6 个月时进行分析，直至随访结束。在两次随访之间，每季度通过电子邮件或电话与他们联系。治疗的中位持续时间为 37.2 个月。 结果 1993 年的吲哚布芬（Indobufen）研究提供了复发性深静脉血栓形成、严重出血和死亡率的数据。由于所有受试者均顺利完成研究且未出现副作用，我们假定他们未死亡也未经历任何不良事件。该研究未解释何为严重出血，也未提及是否出现严重出血；研究作者仅提到“在三年的随访期间未记录到任何副作用”。 1995 年的Moriau研究描述了我们感兴趣的某些主要（严重出血）和次要（死亡率、6 个月时的血栓后综合征和不良事件）结局。然而，该研究未解释何为严重出血，研究作者也未采用经过验证的方法来评估血栓后综合征。他们仅依据受试者的主观感受来评估血栓后综合征。研究作者还使用未经验证的 6 分制量表评估了其他结局，如临床评估（包括栓塞）和超声评估。该量表的各个组成部分未单独报告。该研究作者还研究了实验室检查结果的变化，例如血小板计数和聚集试验、β-血栓球蛋白、血小板因子 4、纤维蛋白原、凝血因子 VIII、纤维蛋白肽 A、抗凝血酶 III、蛋白 C、蛋白 S、凝血功能的总体检测以及血液和血浆黏度。在结果中，研究作者提供了有关胃肠道症状、头痛、严重和中度出血的数据，这些数据被分析为不良事件。所有参与者在研究结束时均被提及，因此我们假定所有参与者都完成了随访，且无人死亡。 Steele 1980 年描述了复发性深静脉血栓形成（经静脉造影客观证实）和肺栓塞。研究作者还提到了血小板存活时间，但这并非本综述的相关结果。研究作者描述了不良副作用，如消化性溃疡和上腹部疼痛，这些被分析为我们的不良事件结果。研究作者未提及任何死亡情况，且所有参与者均在结果中有所体现。因此，我们将该研究纳入了死亡率的评估。1978 年的Sulfinpyrazone 研究提供了经静脉造影证实的复发性深静脉血栓形成、不良事件和死亡率的数据，这些结果与本综述相关。该研究作者还报告了血小板和纤维蛋白原存活时间的数据，但这些数据与我们的分析无关。肺栓塞是一个重要的结果，但研究作者未提及。1978 年的Sulfinpyrazone 研究描述了一些不良副作用，如胃肠道不适（n = 1）、情绪障碍（n = 1）和致命性中风（n = 1），这些都在不良事件结果中有所体现。 WARFASA 评估了本综述的几个相关结果（客观证实的静脉血栓栓塞症复发、大出血、任何原因导致的死亡率和不良事件）。然而，研究报告中仅提供了特定以深静脉血栓形成作为初始诊断的患者群体中静脉血栓栓塞症复发的数据。尽管我们尝试联系研究作者，但未收到任何可用于本综述分析的额外数据。由于可用的研究数据未分别报告深静脉血栓形成或肺栓塞患者的出血、死亡率或不良事件结果，我们无法对 WARFASA 的这些结果进行分析。该研究作者还报告了以下结果：下肢急性缺血、不稳定型心绞痛、非致命性心肌梗死、中风和短暂性脑缺血发作，以及与本综述无关的额外抗血小板和抗凝治疗需求。 ASPIRE 评估了我们方案中计划的许多结局，如复发性静脉血栓栓塞、大出血、致命/非致命性肺栓塞、全因死亡率和静脉血栓栓塞相关死亡率、住院时间以及不良事件（胃肠道事件（n = 26）、轻微出血（n = 6）和呼吸系统原因（n = 16））。这些数据由 ASPIRE 团队通过电子邮件联系提供。 纳入的研究均未报告本综述中所有感兴趣的结局，但所有纳入的研究均报告了我们方案中计划的至少一个主要结局（Flumignan 2016）。任何纳入的研究均未提及成本和财务方面。 排除的研究 见“排除研究的特征”表。 我们排除了 7 项研究（Bick 1981；EINSTEIN CHOICE；Evans 1975；IRCT20200202046344N1；Moriau 1982；Nielsen 1994；Sidhu 2019）。 我们排除了两项研究，因为其深静脉血栓（DVT）诊断未得到客观确认，正如我们在方案中所述（Bick 1981；Evans 1975）。在 Bick 1981 中，研究作者未提供可接受的 DVT 诊断的额外确认，在 Evans 1975 中，DVT 诊断仅依据临床症状和体征。Moriau 1982 研究了一种药物（suloctidil），该药物于 1985 年因使用该药物导致多例肝炎（其中一些是致命的）而被制造商在全球范围内自愿撤回（UN 2005）。在 Nielsen 1994 中，抗血小板药物组在干预时未接受 BMP，这与我们在方案中预先规定的不符。最后，由于 EINSTEIN CHOICE、IRCT20200202046344N1 和 Sidhu 2019 的数据没有本综述所关注的比较，因此无法使用这些数据；它们未使用 BMP 或 BMP 加安慰剂的对照组。 纳入研究的偏倚风险 见图 2 和图 3。 图 2 偏倚风险图：“综述作者对所有纳入研究中每个偏倚风险项目的判断以百分比形式呈现。” 图3 偏倚风险总结：“综述作者对每项纳入研究的每个偏倚风险项目的判断。” 分配 WARFASA 提供了随机化序列和分配的详细信息。研究作者提到使用计算机生成的随机化序列，阿司匹林/安慰剂的比例为 1:1，并且他们使用连续的盒号进行分配。因此，我们将 WARFASA 划分为选择偏倚的低风险。 我们也将 ASPIRE 划分为选择偏倚的低风险。在方案中，研究作者描述了通过中央网络系统进行随机化，按中心和开始研究治疗前口服抗凝治疗的持续时间进行分层。 Indobufen 1993、Moriau 1995、Steele 1980 和 Sulfinpyrazone 1978 未报告有关如何进行随机化或如何保证分配的细节。由于他们仅提到是随机试验，我们将这四项研究归类为选择偏倚的“风险不明”。 盲法 Indobufen 1993 将参与者分为治疗组（口服吲哚布芬Indobufen）和对照组（无口服治疗或安慰剂）。由于参与者和人员均未设盲，我们将其归类为高风险。研究作者写道：“所有参与者每 3 个月均常规接受彩色多普勒超声（CDS）检查，且每次出现新的体征或症状（肿胀、疼痛、压痛、小腿/踝部周径增大、局部温度升高）时也进行检查。”由于参与者未设盲，结果也未设盲，我们判定结局评估者的设盲风险为高风险。 尽管有“随机、前瞻性盲法研究”这一表述，但我们仍将Moriau 1995 年的研究归类为参与者和人员设盲方面存在高偏倚风险，因为我们认为在对照组未使用安慰剂的情况下，几乎不可能对参与者进行设盲，而干预组每天服用的药片数量（1 至 4 剂）也存在差异。由于未提供相关细节，我们将检测偏倚归类为偏倚风险不明确。 Steele 1980 年指出“患者被随机分配（双盲）”，两组中的所有药片均每日服用四次。因此，我们将该研究的参与者和人员盲法偏倚风险归类为低风险。由于未提及这一点，我们将Steele 1980 年研究的检测偏倚风险归类为不明确。 由于未描述任何有关参与者和人员盲法或结局评估者盲法的信息，我们将 1978 年的Sulfinpyrazone研究的实施偏倚和检测偏倚风险均归类为不明确。 在 WARFASA 研究中，治疗方案（抗血小板药物和安慰剂）相似，均为每日一次服用一片药。研究作者利用了一个中央独立的裁决委员会来审查所有疑似研究结局事件，“其成员不知道分组情况，并审查影像学结果”。因此，我们认为该研究在实施偏倚和检测偏倚方面风险均较低。 在 ASPIRE 研究中，治疗方案相似，均为每日一次服用一片阿司匹林或匹配的安慰剂。所有疑似结局事件均由一个不知道随机分组和治疗情况的结局委员会进行评估。我们认定 ASPIRE 在性能和检测偏差方面风险较低。 不完整的结局数据 我们认定 1993 年的吲哚布芬（Indobufen）研究存在高失访偏倚风险，因为研究作者报告称所有纳入的参与者都完成了分析，但所有组均有脱落者，且未作进一步解释。 我们认定 1995 年的Moriau 研究存在高失访偏倚风险，因为未详细说明脱落和排除情况。结局指标 PE 被提及是临床评估的，但未在研究结果中呈现。 尽管未详细说明脱落和排除情况，但我们认定 1980 年的Steele研究和 1978 年的 Sulfinpyrazone 研究存在低失访偏倚风险，因为显然所有参与者都完成了研究。研究开始和结束时观察到的参与者数量相同。不良事件并非预先设定的结局指标，但在这些试验的结果中有所提及。 我们认定 WARFASA 研究存在低失访偏倚风险，因为脱落和排除情况详细说明了，且研究作者采用了意向性治疗分析方法。不良事件被提及并进行了分析。 我们也将 ASPIRE 研究认定为存在低失访偏倚风险。ASPIRE 详述了所有损失/排除情况，所有参与者均采用意向性治疗分析方法进行分析。 选择性报告 我们将 1993 年的“吲哚布芬（Indobufen）”和 1995 年的“Moriau”研究均归类为报告偏倚高风险，原因是完整的研究方案不可用（仅有报告信息），且Moriau 1995 年的研究未报告对综述有重要意义的预设结局（如肺栓塞）。 “WARFASA”研究的方案可用，且详细信息已报告。研究作者声明“该研究依照方案并遵循《赫尔辛基宣言》及当地法规进行”。然而，ClinicalTrials.gov 上的“历史版本”记录显示，WARFASA 研究的方案在发表前对主要和次要结局进行了修改，这使其存在选择性报告的高风险。 我们将 1978 年的“Sulfinpyrazone”研究归类为偏倚风险不明确，原因是完整的研究方案不可用（仅有报告信息），且仅有一个对综述有意义的主要结局（复发性深静脉血栓形成）进行了预设和报告。肺栓塞被提及为既往疾病，但未出现在结果中，可能是因为在短随访期内（3 个月）未发生相关事件。出血情况也未提及。我们将Steele 1980 年的研究归类为低偏倚风险，因为尽管完整的研究方案不可用（仅有报告信息），但一些在综述中感兴趣的首要结局指标（肺栓塞和复发性深静脉血栓形成）是预先计划好的或有报告的。 ASPIRE 的研究方案可在澳大利亚新西兰临床试验注册中心获取，当我们评估其修改历史时，结局指标没有重大变化。因此，我们将其归类为低选择性报告偏倚风险。 其他潜在的偏倚来源 我们认为 1993 年的 Indobufen 研究存在高偏倚风险，因为我们怀疑其存在重复发表的情况。同一年，同一作者团队发表了两份报告，引用了相似的数据，但文中未作明确解释。我们已联系作者，但尚未收到更多信息。 我们怀疑 1995 年的 Moriau 研究可能得到了制药公司的支持（两位作者的隶属机构），但报告中未明确提及。因此，我们将其归类为高偏倚风险。 我们之所以将 1978 年的 Sulfinpyrazone 研究归类为高偏倚风险，原因有几方面。该研究中有一组在随机分组后接受了华法林治疗。此外，研究者在研究期间对部分参与者使用了不同的抗凝治疗（华法林或肝素），但对此描述不够充分。各组中接受抗凝治疗的参与者数量也未作详细说明。 我们之所以将 Steele 1980、WARFASA 和 ASPIRE 归类为低偏倚风险，是因为我们未发现其他可能导致偏倚的因素。 干预措施的效果 参见：总结发现 1： 急性深静脉血栓形成 - 抗血小板药物联合 BMP 与单独使用 BMP 治疗深静脉血栓形成；结果概要 2：慢性深静脉血栓形成（DVT）——抗血小板药物联合 BMP 与单独使用 BMP 治疗 DVT 的比较；结果概要 3：慢性深静脉血栓形成（DVT）——抗血小板药物联合 BMP 与 BMP 联合安慰剂治疗 DVT 的比较 本综述所纳入的研究中均无“急性 DVT——抗血小板药物联合 BMP 与 BMP 联合安慰剂”比较的数据。 急性深静脉血栓形成（DVT）——抗血小板药物联合BMP与单独使用 BMP 的比较 对于此比较，我们仅有一项随访时间较短的研究（Moriau 1995）的数据。 主要结局 静脉血栓栓塞症（VTE）复发 Moriau 1995 并未报告此结局的数据。栓塞情况作为临床和超声评估疗效的 6 分制评分的一部分进行了报告，但评分的各组成部分未单独报告。 严重出血 研究作者报告在随访期间未发生严重出血事件。因此，我们无法根据现有数据估计此结局的效果。 肺栓塞（PE）（致命/非致命） 尽管研究作者在参与者基线特征中提供了有关肺栓塞的信息，但肺栓塞并非研究结果中报告的结局。栓塞情况作为临床和超声评估疗效的 6 分制评分的一部分进行了报告，但评分的各组成部分未单独报告。 次要结局 死亡率 由于 Moriau 1995 的最终结果包含了所有参与者，我们得出结论没有死亡病例。由于随访仅限 6 个月，我们无法估计此结局的效果。 血栓后综合征（PTS，Post‐thrombotic syndrome） 当将所有类型的抗血小板药物合并评估时，Moriau 1995 年的研究数据显示，抗血小板药物联合 BMP 组的 PTS 风险低于对照组（风险比（RR）0.74，95%置信区间（CI）0.61 至 0.91；1 项研究，500 名参与者；极低确定性证据）。在不同的抗血小板药物亚组之间观察到中度异质性（分析 1.3）。 我们按抗血小板药物类型进行了亚组分析，结果显示吡拉西坦（piracetam）和丁咯地尔（buflomedil）有良好效果，但己酮可可碱或双嘧达莫则无（分析 1.4）。在吡拉西坦（4×2.4 克/天）和丁咯地尔（2×300 毫克/天）的结果中，抗血小板药物联合 BMP 组更优，且无重要异质性（RR 0.57，95% CI 0.42 至 0.79；1 项研究，250 名参与者；I² = 0；极低确定性证据；分析 1.4）。然而，对于己酮可可碱（每日 3 次，每次 400 毫克）和双嘧达莫（每日 2 次，每次 200 毫克）的总体结果，并未显示出抗血小板药物联合BMP组与对照组之间存在明显差异，且无显著异质性（相对危险度 0.90，95% 置信区间 0.69 至 1.17；1 项研究，250 名参与者；I² = 20%；极低确定性证据；分析 1.4）。亚组差异的统计学检验显示，合并的抗血小板药物亚组之间存在差异（P = 0.03）。 不良事件 Moriau 1995 年报告了各组不良事件的百分比区间，例如，每组中 3% 至 4% 的中度出血（血肿、血尿），在己酮可可碱组中 5% 至 10% 的胃肠道症状，以及在双嘧达莫组中 10% 至 20% 的头痛。在本综述中对结果进行估计时，我们假定所报告区间中的最大值为每组不良事件的数量。当将所有类型的抗血小板药物合并考虑时，抗血小板药物加 BMP 组的不良事件风险高于对照组，且无重要异质性（相对危险度 2.88，95% 置信区间 1.06 至 7.80；1 项研究，500 名参与者；I² = 0%，非常低的确定性证据；分析 1.5）。我们按照上述对 PTS 结果的分组方式，按抗血小板药物的类型对结果进行了亚组分析（分析 1.6）。当将吡拉西坦和丁咯地尔合并分组时，抗血小板药物加 BMP 组与对照组之间不良事件风险无差异的证据，且同样无重要异质性（相对危险度 1.00，95% 置信区间 0.22 至 4.56；1 项研究，250 名参与者；I² = 0%；非常低的确定性证据）。然而，与联合使用己酮可可碱和双嘧达莫的组相比，对照组更具优势，且无显著异质性（相对危险度 4.75，95% 置信区间 1.19 至 19.03；1 项研究，250 名参与者；I² = 0%；极低确定性证据）。亚组差异的统计学检验显示各组间无明显差异（P = 0.14）。 生活质量（QoL） 没有关于此结果的可用数据。 住院时间 没有关于此结果的可用数据。 慢性深静脉血栓形成（DVT）——抗血小板药物联合弹力袜与单独使用弹力袜 一项纳入的研究评估了这一比较（Indobufen 1993）。 主要结局 复发性静脉血栓栓塞（VTE） Indobufen 1993 未描述肺栓塞或静脉血栓栓塞，因此复发性 VTE 的数据仅包括报告的 3 年随访（中期时间）时复发性深静脉血栓的数据。Indobufen 1993 显示抗血小板药物联合弹力袜组复发性 VTE 的风险较低（RR 0.12，95% CI 0.05 至 0.34；1 项研究，224 名参与者；非常低质量证据；分析 2.1）。我们还按照本综述方案（Flumignan 2016）计划的那样，按使用和未使用弹力袜的亚组评估了数据（分析 2.1）。在未使用弹力袜的亚组中，接受抗血小板药物联合弹力袜治疗的参与者复发性 VTE 的风险低于对照组（RR 0.11，95% CI 0.03 至 0.34；1 项研究，123 名参与者；非常低质量证据）。然而，在使用压力袜的亚组中，抗血小板药物联合 BMP 与对照组之间没有明显的差异（相对危险度 0.22，95% 置信区间 0.03 至 1.82；1 项研究，101 名参与者；非常低的确定性证据）。亚组差异的统计学检验未显示组间存在明显差异（P = 0.56）。 严重出血 由于研究作者在 3 年的随访期间未报告任何不良反应（零事件），我们无法估计抗血小板药物对严重出血的影响（分析 2.2）。 肺栓塞（致命/非致命） 尽管研究作者报告没有因肺栓塞而退出研究的病例，但该结果并非预先计划的结果，且未在结果中报告。因此，我们无法根据现有数据估计干预措施的效果。 次要结局 死亡率 由于研究作者报告在 3 年的随访期间无死亡病例，我们无法根据现有数据估计该影响（分析 2.3）。 血栓后综合征 没有关于该结局的可用数据。不良事件 我们无法用现有数据（零事件）来估计这种效应（分析 2.4）。 生活质量 没有关于这一结果的可用数据。 住院时间 没有关于这一结果的可用数据。 慢性深静脉血栓形成（DVT）——抗血小板药物联合降纤酶与降纤酶联合安慰剂的比较 四项纳入的研究为该比较提供了数据（ASPIRE；Steele 1980；Sulfinpyrazone 1978；WARFASA）。 主要结局指标 静脉血栓栓塞症（VTE）复发 所有四项研究（Steele 1980 为 18 个月，Sulfinpyrazone 1978 为 3 个月，WARFASA 为 24 个月，ASPIRE 中位随访时间为 37.2 个月）均有该结局的数据；对这些数据进行的荟萃分析显示，抗血小板药物组的 VTE 复发风险低于对照组（RR 0.65，95% CI 0.43 至 0.96；4 项研究，901 名参与者；NNTB = 14；低确定性证据；分析 3.1）。我们认为在分析 3.1 中观察到的总体效应的异质性不重要（I2 = 19%）。 按抗血小板药物亚组进行分析时，抗血小板药物组中阿司匹林（ASA）亚组的 VTE 复发风险较低（RR 0.71，95% CI 0.53 至 0.97；2 项研究，835 名参与者；NNTB = 18；低确定性证据），但在Sulfinpyrazone组中未观察到这一现象（RR 0.14，95% CI 0.01 至 2.53；1 项研究，28 名参与者；低确定性证据）（分析 3.1）。亚组差异的统计学检验未显示各亚组间存在明显差异（P = 0.17）。 主要出血 主要出血是 WARFASA 研究中预先设定的安全性结局，但其数据未将确诊深静脉血栓形成（DVT）的参与者与仅患肺栓塞（PE）的参与者分开提供，因此我们无法将 WARFASA 的数据纳入分析。Steele 1980 和 Sulfinpyrazone 1978 未专门报告这一结局。 在 ASPIRE 研究中，这一结局是预先设定并报告的。主要出血定义为血红蛋白至少降低 2 g/dL、颅内和/或腹膜后出血、导致死亡的出血事件、输血至少 2 个单位。这些定义基于国际血栓与止血学会（ISTH）（Schulman 2005）。分析显示，BMP 加安慰剂组与抗血小板药物加 BMP 组之间无明显差异（RR 0.98，95% CI 0.29 至 3.34；1 项研究，583 名参与者；中等确定性证据；分析 3.2） 肺栓塞（致命/非致命） WARFASA 未单独提供参与者以深静脉血栓形成（DVT）或 DVT 加肺栓塞为首发事件的肺栓塞相关信息。WARFASA 报告称，在以 DVT 为首发事件的亚组中，随访 24.5 个月后肺栓塞发生率为 3.2%，但在研究报告中，不清楚 DVT 加肺栓塞组是否包含在这些数据中。因此，在本次综述的荟萃分析中，我们未使用这些数据。 肺栓塞并非 Steele 1980 研究的预设结局，但研究作者提到对照组中有 1 例肺梗死事件。由于未提及干预组的事件数量，我们无法在本次综述中使用这些总体数据。Sulfinpyrazone 1978 中提到肺栓塞是随机分组前的既往疾病，但肺栓塞并非预设结局，且结果中未提及。 ASPIRE 提供了本次综述关注组的数据，将结局描述为经计算机断层扫描肺动脉造影（CTPA）或通气/灌注（V/Q）扫描或两者均证实的肺栓塞。结果表明，各治疗组之间无明显差异（相对危险度 0.52，95%置信区间 0.23 至 1.14；1 项研究，583 名参与者；中等确定性证据；分析 3.3）。 次要结局 死亡率 Steele 1980 报告称，在 18 个月的随访期间无死亡病例。ASPIRE 则分别给出了全因死亡率和静脉血栓栓塞相关死亡率的亚组数据，在中位随访 37.2 个月期间，全因死亡率组中安慰剂组的事件数多于干预组（安慰剂组 288 名参与者中有 16 例事件，抗血小板药物组 295 名参与者中有 8 例事件）。在静脉血栓栓塞相关死亡率组中，安慰剂组有 1 例死亡。尽管 WARFASA 提供了其不同组别的死亡率详情，但我们无法提取出发生深静脉血栓这一主要事件的参与者的相关数据。Sulfinpyrazone 1978 提供了 3 个月随访期间的死亡率数据，可用于此次比较。在全因死亡率亚组中，抗血小板药物的总体效果与安慰剂无异，且无显著异质性（相对危险度 0.48，95% 置信区间 0.21 至 1.06；3 项研究，649 名参与者；I² = 0%；中等确定性证据；分析 3.4）。在与静脉血栓栓塞相关的死亡率亚组中，包括来自一项研究（ASPIRE）的数据，我们发现抗血小板药物加 BMP 组与安慰剂加 BMP 组之间没有明显差异（相对危险度 0.33，95% 置信区间 0.01 至 7.96；1 项研究，583 名参与者；中等确定性证据；分析 3.4）。 血栓后综合征 所纳入的研究均未提供该结局的数据。 不良事件 Steele 1980 年报告称，在 18 个月的随访期间，干预组中有两名参与者出现消化性溃疡，还有一名参与者出现上腹部疼痛。对照组未报告任何不良事件。ASPIRE 研究报告称，有 6 名参与者出现轻微出血（对照组 2 例，抗血小板组 4 例），16 名参与者出现呼吸系统不良事件（对照组 8 例，抗血小板组 8 例），26 名参与者出现胃肠道不良事件（对照组 13 例，抗血小板组 13 例）。Sulfinpyrazone 1978 年报告称，对照组中有 2 例不良事件，而干预组中没有不良事件，但未描述这些不良事件。WARFASA 研究由于已描述的局限性，未提供关于此数据的足够细节。对所有不良事件进行汇总分析时，抗血小板药物加 BMP 组与安慰剂加 BMP 组之间该结局的效应估计值无明显差异，存在中度异质性（RR 1.57，95% CI 0.34 至 7.19；2 项研究，621 名参与者；I² = 38%；中等确定性证据；分析 3.5）。同样，对每个亚组进行分析时，均未显示出明显的差异：胃肠道不良事件（相对危险度 1.58，95% 置信区间 0.29 至 8.49；2 项研究，621 名参与者）；呼吸系统不良事件（相对危险度 0.98，95% 置信区间 0.37 至 2.57；1 项研究，583 名参与者）；以及轻微出血（相对危险度 1.95，95% 置信区间 0.36 至 10.58；1 项研究，583 名参与者；分析 3.5）。 生活质量 没有关于这一结果的可用数据。 住院时间 只有 ASPIRE 研究提供了住院时间（以天为单位）的数据（住院参与者：阿司匹林 = 69 天，对照组 = 89 天）。结果显示，抗血小板药物加 BMP 组与安慰剂加 BMP 组之间没有明显的差异（平均差 -2.10 天，95% 置信区间 -9.29 至 5.09；1 项研究，158 名参与者；中等确定性证据；分析 3.6）。 讨论 主要结果总结 静脉血栓栓塞症（VTE）是全球第三大常见心血管疾病，且日益成为公共卫生问题，这在很大程度上是由于人口老龄化（Goldhaber 2012；Tagalakis 2013）。血小板是哺乳动物特有的止血、凝血和血栓形成的主要效应细胞，因此与深静脉血栓（DVT）中的血栓形成密切相关（Vieira-de-Abreu 2012）。由于抗血小板药物在Virchow三联征中作为血栓形成的抑制剂发挥作用，它们可能是目前DVT治疗的补充。 我们确定了所纳入研究数据的三种可能比较：1）急性DVT - 抗血小板药物联合BMP与单独使用BMP，2）慢性DVT - 抗血小板药物联合BMP与单独使用BMP，3）慢性DVT - 抗血小板药物联合BMP与BMP联合安慰剂。 急性DVT 在急性DVT的情况下，仅有一项研究（Moriau 1995）比较了抗血小板药物联合BMP与单独使用BMP。Moriau 1995报告了我们关注的四项相关结局指标（早期时间点；严重出血、死亡率、血栓后综合征（PTS）和不良事件）在6个月随访期间的情况。在早期时间点，未报告有死亡病例和严重出血病例。接受抗血小板药物治疗的参与者似乎发生血栓后综合征（PTS）的风险较低（早期时间点），但证据的确定性非常低。对照组的不良事件风险低于干预组。对于 Moriau 1995 的研究结果应谨慎看待，因为该研究至少有四个偏倚风险领域被归类为高偏倚风险。例如，参与者和研究人员均未设盲，未提供有关参与者流失和退出的详细信息，未报告肺栓塞情况，而且我们怀疑有制药公司的支持，尽管报告中未明确提及。 慢性（DVT）深静脉血栓形成 在慢性深静脉血栓形成的情况下，将抗血小板药物联合 BMP 与单独使用 BMP 进行比较，我们还找到了一项研究（Indobufen 1993）。尽管该研究作者报告了我们的四个相关结局指标（复发性静脉血栓栓塞、大出血、死亡率和不良事件），但在 3 年的随访期间（中期时间点），其中三个指标（大出血、死亡率和不良事件）均未发生任何事件。因此，我们只能报告复发性静脉血栓栓塞的效果估计值。效果估计值似乎有利于抗血小板药物，但证据的确定性非常低。对于 Indobufen 1993 的结果应谨慎看待，因为该研究至少有四个偏倚风险领域被归类为高偏倚风险。例如，没有对参与者和人员进行盲法处理，没有关于失访和退出参与者的详细信息，且存在重复发表的嫌疑，但报告中未明确提及。在慢性深静脉血栓形成（DVT）的背景下，将抗血小板药物联合BMP与双嘧达莫联合安慰剂进行比较，我们纳入了四项随机对照试验（RCT），这些试验提供了有关我们六个相关结局的信息：复发性静脉血栓栓塞（VTE）、大出血、致命/非致命性肺栓塞（PE）、死亡率、不良事件和住院时间（ASPIRE；Steele 1980；Sulfinpyrazone 1978；WARFASA）。 荟萃分析显示，在早期至长期的时间点上，复发性 VTE 的风险较低，但证据的确定性较低。ASPIRE 提供了有关大出血的数据，表明安慰剂组和抗血小板药物组之间没有明显差异（中等确定性证据）。其他研究未提供可用于本综述的大出血数据。ASPIRE 也是唯一一项有关致命/非致命性 PE 结局的研究，表明安慰剂组和抗血小板药物组之间没有明显差异，证据的确定性也属中等。 两项研究提供了长达 37.2 个月随访期间的全因死亡率信息（ASPIRE；Sulfinpyrazone 1978），表明抗血小板药物组和安慰剂组之间没有明显差异（中等确定性证据）。来自 ASPIRE 的现有数据表明，抗血小板药物组和安慰剂组在静脉血栓栓塞相关死亡率方面没有明显差异（中等确定性证据）。两项研究描述了不良事件（ASPIRE；Steele 1980），抗血小板药物组和安慰剂组之间没有明显差异（中等确定性证据）。 ASPIRE 报告了住院时间，抗血小板药物组和安慰剂组之间没有明显差异（中等确定性证据）。 证据的整体完整性和适用性 本综述评估了在深静脉血栓形成（DVT）的治疗中，在BMP基础上加用抗血小板药物是否能安全地减少静脉血栓栓塞（VTE）的复发，且不增加大出血或肺栓塞（PE）的风险。同时，还评估了其他相关参数，如死亡率、血栓后综合征（PTS）、不良事件、生活质量（QoL）和住院时间。 总体证据基于六项研究，涉及美国、加拿大、欧洲多国、印度、阿根廷、澳大利亚和新西兰的 1625 名符合条件的参与者。 我们发现每项比较中都有一项研究以 BMP 作为对照组（无安慰剂）。Moriau 1995 年的研究（500 名参与者）评估了抗血小板药物在急性 DVT 伴抗凝治疗中的效果；因Indobufen 1993 年的研究（224 名参与者）评估了在慢性 DVT 初始抗凝治疗中断后的相同比较。另外四项研究（共 901 名参与者）可纳入本综述（Steele 1980 年 38 名参与者、Sulfinpyrazone 1978 年 28 名参与者、WARFASA 研究 252 名参与者、ASPIRE 研究 583 名参与者），评估了在慢性 DVT 情况下，抗血小板药物作为附加干预措施与 BMP 加安慰剂相比的效果。所有纳入的研究都评估了至少一项主要结局指标（Moriau 1995 年研究评估了严重出血；Indobufen 1993 年研究评估了复发性静脉血栓栓塞和严重出血；Steele 1980 年、Sulfinpyrazone 1978 年和 WARFASA 研究评估了复发性静脉血栓栓塞；ASPIRE 研究评估了复发性静脉血栓栓塞、严重出血和致命/非致命性肺栓塞）。此外，纳入的研究还报告了至少一项次要结局指标（Moriau 1995 年研究评估了死亡率、血栓后综合征和不良事件；Indobufen 1993 年、Steele 1980 年、Sulfinpyrazone 1978 年和 WARFASA 研究评估了死亡率和不良事件；ASPIRE 研究评估了死亡率（分为静脉血栓栓塞相关和全因）、不良事件和住院时间），但Moriau 1995 年和Indobufen 1993 年研究缺乏死亡率事件，Indobufen 1993 年研究缺乏不良事件。 WARFASA 研究只有部分数据在本综述中进行了分析：研究数据未按参与者是否患有深静脉血栓形成和肺栓塞进行分层。我们联系作者以获取这些数据的努力未获成功。我们仅将一项纳入研究（ASPIRE）归类为低偏倚风险，且我们联系作者以获取更多数据的努力取得了成功。 我们未发现有关抗血小板药物联合BMP与 BMP 联合安慰剂治疗急性深静脉血栓（DVT）的对比研究。 本综述的主要局限性在于： • 部分纳入的研究存在较高的偏倚风险（1993 年的吲哚布芬研究；1995 年的莫拉尤研究；1978 年的Sulfinpyrazone研究；WARFASA 研究）； • 缺乏生活质量数据； • 部分数据缺失。我们无法获取 WARFASA 研究中与本综述相关的所有感兴趣数据，这些数据是按索引事件（确诊 DVT）分层的。因此，本综述未纳入 WARFASA 研究中有关大出血、致命/非致命肺栓塞、死亡率、不良事件和住院时间的数据； • 随访时间较短（3 个月至 37 个月）； • 纳入研究的时间跨度较大（1978 年至 2012 年）。 综合所有可用数据进行评估后，分析结果表明，对于慢性 DVT 的治疗，在早期、中期和长期随访中，使用抗血小板药物可降低静脉血栓栓塞（VTE）复发的风险，但证据确定性较低。然而，鉴于本综述中所有其他重要结局（如大出血）的证据确定性为极低至中等，因此应谨慎看待这些结果。未来高确定性的研究可能会改变现有所有数据的结果。 随访时间较短（3 个月至 37 个月）限制了我们对长期时间点的分析，并影响了深静脉血栓（DVT）慢性并发症（如后血栓综合征）的数据。所有纳入的研究均在 10 年前（1978 年至 2012 年）进行并发表，对于 DVT 发作的治疗，最佳医疗实践（BMP）已有一些变化。例如，在纳入的研究时期，对于急性 DVT 患者的家庭治疗和早期下床活动的建议尚未出现，但在最新的指南中已有提及（Kakkos 2021；Stevens 2021）。在最近的时期，另一个重要的静脉血栓栓塞（VTE）风险因素——SARS-CoV-2 病毒，已成为全球性问题，而纳入的研究并未涉及（COVIDSurg 2022；Flumignan 2022；Santos 2022）。 我们原本打算纳入下腔静脉滤器的使用情况，但在本次综述中未找到此类单独的数据。在未来的版本中，如果找到使用下腔静脉滤器的相关数据，我们将考虑在亚组分析中予以考虑。 证据的确定性 我们使用 GRADEpro GDT 2015 软件为每项比较创建了结果总结表。 对于抗血小板药物联合 BMP 与 BMP 单独治疗急性深静脉血栓形成（DVT）的比较（结果总结表 1），我们发现纳入的研究（Moriau 1995）证据确定性极低。由于 6 个月的随访期间没有出现主要出血和死亡事件，我们无法评估该干预措施对这些结局的影响。由于对照组缺乏安慰剂且参与者和研究人员未设盲，存在高偏倚风险，我们将证据确定性降级了两个级别。研究作者未报告失访和排除情况，也未提及栓塞这一我们在本次综述中试图评估的预设结局之一。完整的方案未提供，且我们怀疑有制药公司的支持，尽管报告中未明确提及。根据 GRADE 建议，由于只有一项研究，我们未因不一致性而降级。然而，由于分析中包含的事件少于 300 例，我们将证据确定性降级了半级。由于研究作者未对大出血的标准作出解释，仅提及“各组均未出现严重出血”，我们因此将证据等级降低一级。由于使用未经验证的方法评估了血栓后综合征，我们因此将证据等级再降低半级。 结果概要 表 2 展示了抗血小板药物联合 BMP 与 BMP 但未使用安慰剂治疗慢性深静脉血栓形成（DVT）的比较证据的确定性。我们发现，随访 3 年内所有结局的证据确定性均非常低。该比较中的单个研究存在高偏倚风险（这是证据确定性低的一个重要原因（Indobufen 1993）。由于对照组未接受口服治疗、研究期间未对参与者和人员进行盲法处理且未详细说明退出情况，我们在偏倚风险领域将所有报告的结局降级了两个级别。此外，该研究的完整方案不可用。研究作者未描述肺栓塞（PE），而这是该研究预先指定的结局。根据 GRADE 建议，由于只有一项研究，我们未因不一致性而降级。由于未明确界定大出血，我们因间接性降级了一个级别。由于纳入分析的事件少于 300 例，我们因不精确性降级了半级。我们进一步降级，因为我们怀疑存在重复发表。 表 3 展示了四项研究（ASPIRE；Steele 1980；Sulfinpyrazone 1978；WARFASA）中抗血小板药物联合 BMP 与 BMP 联合安慰剂治疗慢性深静脉血栓形成（DVT）的证据确定性。我们发现低确定性证据表明，接受阿司匹林和 BMP 治疗的参与者在随机分组后的早期、中期和长期随访中复发性静脉血栓栓塞（VTE）的风险较低。WARFASA 在 ClinicalTrials.gov 上的“历史版本”中，在研究发表日期附近对其主要和次要结局进行了更改，我们将其归类为选择性报告偏倚的高风险。Sulfinpyrazone 1978 包含一组在随机分组后接受华法林治疗的参与者。此外，研究者对部分参与者使用了不同的抗凝治疗（华法林或肝素），但对此描述不充分。各组中接受抗凝治疗的参与者数量也未给出。综合这些局限性，我们将偏倚风险降低了一个等级。我们判断肺栓塞、主要出血事件、死亡率和不良事件为中等确定性证据。由于这些结果的证据不够精确（分析中包含的事件少于 300 例），我们将证据的确定性降低了半级。 各研究的偏倚风险差异很大（图 2 和图 3），这极大地影响了证据的整体确定性。一些纳入研究的高偏倚风险与研究结果报告中信息缺失密切相关。随机试验缺乏预先方案以及研究作者未回应以减少方法学上的不一致和疑问，这些都是知识缺口的体现。这也反映在证据上，因为前两个比较的所有结果都被认为是极低确定性的。所有这些极低确定性证据（无安慰剂对照的比较（比较 1 和 2））都存在类似的方法学问题；例如，在研究期间未对参与者或人员进行盲法处理。这种极低确定性证据意味着我们对效应估计值几乎没有信心，因为真实效应很可能与估计效应值有很大差异。我们需要注意的是，未来版本的这篇综述可能不会在比较 1 和比较 2 中纳入未使用安慰剂对照的额外随机对照试验（RCT），因为预计新的 RCT 将会有更完善的研究设计，且在方法学方面会有更严谨的方案。在大多数 RCT 中，尤其是在药物干预中，使用严格的方法学和安慰剂对照是预期的。在对照组中使用与干预药物具有相同特征的安慰剂药物对于保证参与者和研究人员的盲法至关重要。由于安慰剂对照可行且能大大增强结果的可信度，我们希望只找到有安慰剂或其他活性药物对照的新 RCT。 综述过程中的潜在偏倚 我们认为，我们通过包括多个来源、不限语言、不限发表日期或状态的搜索方法，已识别并纳入了所有相关的 RCT。在选择过程中，当发现重复的研究报告时，我们设法利用了最佳信息。 我们向研究作者请求了相关数据，但只有一人回复了我们的问题。我们严格遵循方案中所述的纳入或排除标准，以限制任何违反方案的情况（Flumignan 2016）。 我们进行了双数据提取，以减少审查过程中的偏倚，并确保纳入的随机对照试验评估质量。 在一些纳入的研究中，我们仅纳入了一部分参与者。例如，在 Moriau 1982 中，我们未纳入“未治疗”组，因为缺乏抗凝治疗目前不符合最佳实践指南。对于 WARFASA，我们只能纳入“静脉血栓栓塞复发”这一结局的数据（403 例中的 252 例），因为这是唯一一个我们按本综述感兴趣的受试人群（有或无肺栓塞的深静脉血栓形成患者）进行分层的结局。ASPIRE 试验团队为我们提供了有或无肺栓塞的深静脉血栓形成患者组的单独数据，这使得我们能够使用他们的结果。 此外，对于 Indobufen 1993，我们怀疑同一数据存在重复发表的情况，尽管相关出版物中未明确提及。我们尝试联系研究作者但未成功。因此，我们将这两份报告视为同一项研究进行分析。由于每项比较中纳入的研究数量不足（少于 10 项），我们未进行漏斗图评估。 与其他研究或综述的一致性和分歧 我们未发现有其他系统综述评估抗血小板药物治疗深静脉血栓形成（DVT）的效果。有三项系统综述评估了抗凝和抗血小板干预措施对静脉血栓栓塞（VTE）治疗及二级预防的效果（Castellucci 2013；Marik 2015；Sobieraj 2015）。这些综述将抗凝剂和抗血小板药物放在一起评估，并在治疗的不同时间点进行评估，主要针对 DVT 的长期治疗。我们的综述仅评估了抗血小板药物治疗 DVT 的效果。我们综述中各比较组之间的唯一差异在于是否存在抗血小板药物（Flumignan 2016）。在每项已确定的评估 VTE 治疗的系统综述中，还存在其他重要差异，即它们纳入的研究对象仅患有肺栓塞（PE）或 DVT 未确诊，而在我们的综述中，仅纳入了确诊为 DVT 的研究对象。 Sobieraj 2015 对抗血小板药物与抗凝剂（维生素 K 拮抗剂（VKA）和直接口服抗凝剂（DOACs））进行了比较。他们的综述还评估了抗凝剂与抗血小板药物或安慰剂相比的结果，这与我们未分析抗凝剂的综述有重大区别。Sobieraj 2015 年的研究未纳入我们综述中的部分研究（1993 年的Indobufe；1995 年的Moriau；1980 年的Steele；1978 年的Sulfinpyrazone），并且排除了 27 篇文献，但未说明排除原因。不过，他们纳入了我们综述中的两项研究（ASPIRE 和 WARFASA）。Sobieraj 2015 年的研究分析了 ASPIRE 的数据，因为他们评估的是静脉血栓栓塞症（VTE），而我们的综述仅评估了深静脉血栓（DVT）。尽管 Sobieraj 2015 年报告的附录中列出了其中一个检索策略，但文中未提及语言限制，而且我们无法获取 Sobieraj 2015 年综述的方案或在 PROSPERO 数据库中的注册号以作澄清。Castellucci 2013 年的研究与我们的综述类似，因为他们提供了前瞻性研究的数据，并在系统评价数据库（PROSPERO）中注册了编号，且对语言、数据或出版状态没有限制。然而，他们评估的数据库数量（MEDLINE、Embase 和 CENTRAL）比我们的综述要少。除了抗血小板药物，Castellucci  2013 年的研究还评估了用于静脉血栓栓塞（VTE）的抗凝剂。他们分析了我们纳入的两项随机对照试验（ASPIRE 和 WARFASA），但未评估我们纳入的另外四项研究（Indobufen 1993；Moriau 1995；Steele 1980；Sulfinpyrazone 1978）。 Marik 2015 年的研究与我们的综述也有相似之处，因为他们没有对语言、数据或出版状态设置限制，并遵循了 PRISMA 小组提出的指南（Liberati 2009 年；Moher 2009 年），尽管该综述没有注册号或可用的方案。Marik 2015 年的研究比Castellucci 2013 年和Sobieraj  2015 年的研究更具限制性，因为Marik 2015 年的研究仅研究了阿司匹林和口服抗凝剂（VKA 和 DOACs）用于 VTE 的二级预防。Marik 2015 年的研究有意未寻求其他类型的抗血小板药物。他们在数据库搜索方面也更为严格，因为只考虑了 MEDLINE 和 CENTRAL。这种严格的纳入标准反映在所包含的研究上，因为它们评估的是 ASPIRE 和 WARFASA，而没有评估我们纳入的另外四项研究（1993 年的Indobufe；1995 年的Moriau；1980 年的Steele；1978 年的Sulfinpyrazone ）。 尽管Castellucci 2013 年、Marik 2015 年和Sobieraj  2015 年对干预组使用抗血小板药物的两项随机对照试验（ASPIRE；WARFASA）进行了评估，但这些综述在效果估计方面存在显著差异。Castellucci 2013 年和Marik2015 年报告称静脉血栓栓塞风险显著降低，但Sobieraj 2015 年在阿司匹林与安慰剂的比较中并未报告复发性静脉血栓栓塞风险显著降低。所有荟萃分析中使用间接统计分析（网络荟萃分析）和随机效应模型可能影响了不同的效果估计。与此同时，我们的综述采用了直接荟萃分析，并根据研究的异质性使用随机效应模型或固定效应模型进行比较（分析 3.1；分析 3.5）。 Simes  2014 年对两项原始随机对照试验（ASPIRE；WARFASA）进行了前瞻性汇编（INSPIRE），进行了数据荟萃分析，但没有搜索策略，也没有打算进行系统综述。因此，我们将Simes 2014 年的报告视为对两项随机对照试验进行荟萃分析的叙述性综述。Simes 2014 年的研究表明，阿司匹林可能降低静脉血栓栓塞症（VTE）患者在初始抗凝治疗结束后复发的风险，其证据比单独的随机对照试验（ASPIRE；WARFASA）更有力。Simes 2014 年的研究还得出结论，在超过 24 个月的随访期间，所使用的抗血小板药物不会增加出血风险。由于Simes 2014 年的研究在随机分组时仅纳入了肺栓塞患者，因此我们无法直接将其结果与我们的结果进行比较。 还有一些叙述性综述探讨了抗血小板药物在 VTE 治疗和预防中的应用，但并非仅针对深静脉血栓形成（DVT）（Autar 2006；Boneu 1992；Paikin 2011；Schror 2015；Watson 2008）。Autar 2006 年、Paikin 2011 年和 Watson 2008 年的研究不仅涵盖了 VTE 或 DVT。例如，他们还评估了动脉血栓栓塞和骨髓瘤患者。然而，就 VTE 的治疗和预防而言，Paikin 2011 年和 Watson 2008 年的研究均认为需要更多的随机对照试验以做出更好的决策。我们必须指出，帕金 2011 年和沃森 2008 年的研究分别于 2011 年和 2008 年发表，而我们考虑的另外两项较新的随机对照试验（ASPIRE；WARFASA）当时尚未发表。然而，在此期间，我们纳入的随机对照试验中有四项已经发表（1993 年的Indobufe；1995 年的Moriau；1980 年的Steele；1978 年的Sulfinpyrazone），但那些综述性文章在其报告中并未提及这些研究。 作为另一项综述性文章，Schror 2015 年分析了抗血小板药物在静脉血栓栓塞症（VTE）一级和二级预防中的作用。他们对Simes  2014 年的研究进行了叙述性概述，因此也概述了我们纳入的两项随机对照试验（ASPIRE；WARFASA）。结论与Simes  2014 年的研究一致。与帕金 2011 年的报告类似，我们无法直接将我们的分析与Schror 2015 年的研究进行比较，因为他们仅评估了我们纳入的随机对照试验的一部分，并且评估的是患有 VTE 的参与者，而不一定是确诊的深静脉血栓形成（DVT）患者。 自 20 世纪 90 年代以来，一直存在一种假设，即抗血小板药物可能对 DVT 患者有益（Boneu 1992 年）。我们的研究结果与这一假设相符。我们对证据的把握似乎表明，抗血小板药物可能降低深静脉血栓形成慢性期复发性静脉血栓栓塞的风险，其利弊（如出血）处于平衡状态。 作者结论 实践意义 低确定性证据（4 项随机对照试验，901 名参与者）表明，在标准初始抗凝治疗后，对于慢性深静脉血栓形成（DVT）患者，抗血小板药物联合BMP与 BMP 联合安慰剂相比，可能降低复发性静脉血栓栓塞（VTE）的风险（绝对风险降低率为 14%），随访时间为 3 个月至 37.2 个月。中等确定性证据表明，在相同情况下，抗血小板药物联合 BMP 与 BMP 联合安慰剂相比，不会增加大出血、死亡、肺栓塞或不良事件的风险。 对于慢性 DVT 患者，抗血小板药物联合 BMP 与 BMP 单独使用相比，是否能降低复发性 VTE 的风险或导致其他风险（如大出血、死亡和任何不良事件），尚不确定（极低确定性证据）。 对于急性 DVT 患者，抗血小板药物联合 BMP 与 BMP 单独使用相比，是否能降低后遗症综合征（PTS）的风险或增加不良事件的风险（随访 6 个月），尚不确定（极低确定性证据）。由于急性 DVT 的主要结局（VTE、肺栓塞和大出血）均无可估计的数据，因此应谨慎看待这些结果。此外，PTS 仅在随访 6 个月时进行了评估，有关中期和长期结果的数据可能会使结果产生显著差异。 因此，在初始标准抗凝治疗后，对于慢性深静脉血栓形成（DVT）的治疗，在使用 BMP 的基础上加用抗血小板药物可能在降低复发性静脉血栓栓塞（VTE）风险方面有一定益处，且不会造成危害，同时还能降低死亡率、大出血和不良事件的风险。然而，新的高确定性证据可能会提供一些重要信息，尤其是对于目前尚无数据（生活质量）或难以估计效果（大出血、死亡率、肺栓塞和不良事件）的结局。 对研究的影响。 我们综述中纳入的大多数研究都是小型试验，其他人也认为此类综述很重要（Handoll 2015）。然而，我们的综述存在一些局限性，比如可能存在发表偏倚、纳入的原始研究标准非常严格以及罕见事件（如肺栓塞、死亡率和不良事件）的数量非常少。未来的试验需要规模足够大，以检测出显著的临床结果，涵盖所有主要的临床结果（复发性静脉血栓栓塞、肺栓塞和严重出血），并分别报告不同人群（如确诊深静脉血栓形成和仅有肺栓塞的患者）的结果，理想情况下应持续超过 4 年，以评估抗血小板药物的长期效果。4 年的最低随访时间是任意设定的，但这样可以获得更多关于罕见情况（如抗血小板药物后的不良事件）的数据，并能突出其对慢性疾病（如后血栓综合征和生活质量）的影响。未来关于静脉血栓栓塞的试验应纳入急性及慢性深静脉血栓形成和肺栓塞的患者。研究者还应按主要事件（深静脉血栓形成和/或肺栓塞）提供结果，而不仅仅是针对静脉血栓栓塞症的一般人群。连续数据需要统一，使用相似的量表/评分（尤其是对于 PTS 和生活质量评估），或者尽可能转换为二分数据。对照组应使用与干预组相同剂量的安慰剂，以避免缺乏盲法。由于安慰剂对照可行且能提高研究的方法学质量，未来我们希望只看到有安慰剂或其他活性药物对照的新随机对照试验。 此外，区分抗血小板药物对年轻和老年参与者、特定血栓水平以及深静脉血栓形成是诱因还是自发性的效果可能也很有用。使用下腔静脉滤器也是一个潜在的混杂因素，应予以报告。一项 Cochrane 综述评估了直接口服抗凝剂（DOACs）用于深静脉血栓治疗，表明其出血风险低于华法林（Robertson 2015）。因此，未来的随机对照试验也应按抗凝剂类型进行分组，以便更好地解释结果。 参考文献（略）。 欢迎指正错误和交流。 若光医学中心，长沙诺光门诊部，下面图片右上角是我们中心若光云医学小程序门诊预约。左侧是视频会诊预约。中间是未来医生和好大夫网站咨询王若光教授。 权威专家引领，多学科遗传咨询团队联合，获得及时专业帮助。 黄尚志（北京协和医学院）；姚宏（重庆医大二院）；黄昱（北京大学遗传学系）；刘雅萍（北京协和医学院，北京协和医院）；闫有圣（北京妇产医院）；王立峰（空军军医大学）；任雪（会元遗传）；陈菲云（会元遗传）；王若光（若光医学中心）。 【长沙诺光门诊×北京会元遗传 基因检测专家团为你健康“解码”】 想知道你的基因里藏着哪些健康“剧本”？长沙诺光门诊联合北京会元遗传，推出人体基因体检健康管理方案（高级版）！ ✅ 全外显子组测序，20000+基因一次测透 ✅ 肿瘤、慢病、用药、生育…4172项检测+会元遗传专家一对一报告解读! ✅ 单人4900元，两人同行省100/人，三人同行省200/人 别等健康亮红灯！来诺光，用基因检测提前锁定健康“主动权”。 预约咨询：19376950771 或添加客服微信号：rgyy04/rgyy05 中国女性洁净计划（链接）水可灵（次氯酸介绍），与市售次氯酸工艺不同，安全方便，可漱口和眼粘膜消毒。 腺病毒酒精无法杀灭，次氯酸安全有效。 下图中二维码，可以扫码购买。、 抗磷脂综合征（APS）专辑，文章目录 （1）妊娠期抗磷脂综合征：新旧发病机制 （2）抗磷脂综合征患者的抗磷脂抗体 （3）抗磷脂抗体和抗磷脂综合征 （4）2023 年抗磷脂综合征的发病机制：新机制的更新还是只是重新考虑旧机制？ （5、1）抗磷脂综合征：分子机制和临床表现洞察 （5、2）抗磷脂综合征血栓形成的病理生理学进展：通过脂筏的分子机制和信号传导（链接） （6）抗磷脂综合征患者血栓复发高风险的生物标志物：文献综述（链接） （7）抗磷脂综合征病理生理学中的补体（链接） （8）抗磷脂综合征中动脉粥样硬化血栓形成的新生物标志物：基因组学和表观遗传学方法（链接） （9）“抗磷脂抗体”的分子机制及其在“血清阴性 APS”发病机制中的悖论作用（链接） （10）抗磷脂综合征诊断和管理的困境（链接） （11）产科抗磷脂综合征：从发病机制到治疗（链接） （12、1）抗磷脂综合征患者血栓形成、妊娠并发症或死亡风险（链接） （12、2）补体活性和补体调节基因突变与 APS 和 CAPS 中的血栓形成有关（链接） （13）风湿病学家视角下的产科抗磷脂综合征（链接） （14）抗磷脂综合征中免疫血栓形成和血管病变的机制（链接） （15、1）抗磷脂综合征（StatPearls [Internet]）（链接） （15、2）抗磷脂抗体阳性：观察还是治疗？（链接） （16）VWF、血小板和抗磷脂综合征（链接） （17）MicroRNA （miRNA）：抗磷脂综合征 （APS） 发病机制的新维度（链接） （18）抗磷脂综合征中的血栓炎症靶向治疗（链接） （19）血栓性抗磷脂综合征：诊断和管理的实用指南 （20）血栓性抗磷脂综合征的抗凝监测 （21）治疗抗磷脂综合征的生物制剂最新进展 （22）抗磷脂综合征的免疫抑制治疗：值得吗？ （23）抗磷脂综合征的新兴疗法 （24）细胞外囊泡（EVs）和抗磷脂综合征（APS）：最新技术和未来挑战 （25）抗磷脂综合征中的血小板减少症：是否总是需要抗凝和/或抗聚集治疗？ （26、1）2023 年 ACR-EULAR 抗磷脂综合征分类标准（链接） （26、2）2023 年 ACR/EULAR 抗磷脂综合征分类标准可识别并发症高风险患者（链接） （26、3）2023 年 ACR/EULAR APS 标准与修订后的札幌标准的评估和比较（链接） （27）灾难性抗磷脂综合征的诊断和管理以及 2023 年 ACR-EULAR 抗磷脂综合征分类标准的潜在影响 （28、1）2023 年 ACR-EULAR 分类标准对妊娠期原发性抗磷脂综合征女性的影响 （28、2）复发性流产患者中抗磷脂抗体综合征的患病率：2023 年修订版 ACR/EULAR 抗磷脂综合征诊断标准的影响 （29）抗磷脂综合征 （APS） 管理：2023 年更新和基于算法的实用方法 （30、1）抗磷脂综合征中的非标准抗磷脂抗体 （30、2）抗磷脂综合征的血栓形成风险评估：非标准抗体有影响吗 （31）纯产科抗磷脂综合征患者和抗磷脂抗体携带者的首次血栓事件：发生率和特征的比较 （32）单一阳性抗磷脂综合征的血栓复发率低，与抗凝药物类型无关 （33）抗磷脂抗体携带者和静态抗磷脂综合征患者表现出持续的亚临床补体激活 （34）遗传性易栓症对产科抗磷脂综合征女性的影响：单中心研究和文献综述 （35、1）产科和血栓性抗磷脂综合征患者抗磷脂抗体谱的差异 （35、2）产科和血管性抗磷脂综合征：相同的抗体但不同的疾病？ （36）抗磷脂综合征血管血栓形成的治疗：更新 （37）抗磷脂综合征的血液学表现：超越血栓形成 （38）抗凝治疗难治性血栓性抗磷脂综合征 （39）血栓性抗磷脂综合征的抗凝和非抗凝治疗：旧药物和新治疗靶点 （40）抗磷脂综合征患者动脉血栓形成：综述和荟萃分析 （41）反思抗磷脂综合征以指导未来的管理和研究 （42）抗磷脂综合征：分类还是不分类？ （43）抗磷脂综合征的流行病学：大血管和微血管表现 （44）抗磷脂综合征的演变 （45）抗磷脂综合征和灾难性抗磷脂综合征：发病机制、临床特征和治疗策略的综合综述 （46）灾难性抗磷脂综合征：当前证据和未来管理实践综述 （47）原发性抗磷脂抗体综合征疾病过程中再血栓形成的真实定义特征 （48、1）先兆子痫 （48、2）理解先兆子痫的病理生理学探索抗磷脂抗体的作用和未来方向 （48、3）子痫前期的最新情况 — 这是怎么回事？ （48、4）免疫细胞和介质在子痫前期中的作用 （48、5）细胞焦亡触发的发病机制：抗磷脂综合征的新见解（链接） （49）羟氯喹在产科抗磷脂综合征中的应用难治性病例观察性研究的理论与结果 （50）抗磷脂综合征 （APS） 炎症的最新进展 （51）严重血小板减少症与患有产科抗磷脂综合征的患者的不良妊娠结局相关 （52）抗磷脂酰乙醇胺抗体与有流产史女性早产的相关性：一项回顾性研究 （53）妊娠期抗磷脂综合征：综合文献综述（链接） （54）B 细胞耐受与产科抗磷脂综合征（链接） （55）严重血小板减少症与患有产科抗磷脂综合征的患者的不良妊娠结局相关 （56）“解开血栓与流产之间的关联：血栓相关复发性妊娠丢失的机制、管理及未来方向” （57）抗磷脂综合征的神经精神表现——综述性文章 （58）抗磷脂综合征的神经血管并发症：综述性文章 （59）抗磷脂综合征与灾难性抗磷脂综合征：发病机制、临床特征及管理策略的全面综述 （60）抗磷脂抗体在产科中的相关性 （61）原发性抗磷脂综合征（PAPS）患者维生素 D 状况：一项系统综述和荟萃分析 （62）激素在自身免疫性皮肤病中的影响 （63）系统性红斑狼疮管理的全面文献综述：探讨女性心血管疾病风险及其自身免疫性疾病关联 （64）抗磷脂抗体相关血栓形成倾向对早产风险的影响：一项系统综述 （65）复发性流产的调查与管理：指南综述 （66）铁死亡与复发性流产：病理生理学及新兴治疗靶点的批判性综述 （67）探究复发性流产和反复着床失败的免疫学方面及治疗手段 （68）静脉血栓栓塞症风险因素的全面综述：从流行病学到病理生理学 （69）表观遗传学介导的病理变化及其在抗磷脂综合征诊断和治疗中的潜在作用 （70）产科抗磷脂综合征的发病机制、诊断与管理：综述 （71）抗磷脂综合征中的自然杀伤细胞功能障碍 （72）抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原抗体可识别一种独特的特发性血小板减少性紫癜类型 （73）法国 80 例系统性红斑狼疮及抗磷脂综合征继发免疫性血小板减少症患者应用血小板生成素受体激动剂的疗效及血栓风险：经验总结 本文：（74）抗血小板药物用于深静脉血栓的治疗 （75）抗磷脂综合征患者中狼疮抗凝物阳性作为溶血性贫血风险标志物 （76）急性溶血性贫血和免疫性血小板减少症：一例罕见的 B19 型细小病毒所致Evans综合征病例 （77）抗磷脂综合征患者复发性血栓形成的危险因素——一项单中心队列研究 （78）复发Evans综合征和系统性红斑狼疮伴抗磷脂综合征的血栓性风暴：1例报告 （79）抗磷脂综合征肾损害的视角：对诊断、发病机制及治疗的启示 （80）抗磷脂综合征表现为孤立性肾静脉血栓形成：1 例报告及文献复习 （81）抗磷脂综合征所致严重血小板减少症伴反复广泛深静脉血栓形成的病例，治疗难题 （82）血栓形成，及追踪美杜莎的印记：揭开血栓前状态的谜团 （83）灾难性抗磷脂综合征：一种危及生命的病症，灾难性抗磷脂综合征患者的动脉和静脉同时出现血栓形成病例 （84）抗磷脂抗体阳性但无其他系统性自身免疫性风湿病患者的细胞结合补体激活产物 （85）抗磷脂综合征中的免疫性血小板减少症：是原发性还是继发性？ （86）我们如何解读血小板减少性血栓综合征？ (87)血栓性抗磷脂综合征中的出血事件：发生率、严重程度及相关的损伤累积情况 （88）灾难性抗磷脂综合征，并发动脉和静脉血栓形成 （89）敌友难辨：白塞病合并心内膜炎一例 （90）华法林抗凝、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）及大剂量糖皮质激素成功治疗 Evans 综合征并发脑卒中 （91）抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原抗体阳性可识别出抗磷脂综合征患者中病情更严重的亚组 （92）血栓性抗磷脂综合征：从指南到临床管理 （93）抗磷脂综合征血栓形成患者在抗血栓治疗期间出血的危险因素，发生率、严重程度及相关的损伤累积情况 （94）系统性红斑狼疮患者抗凝治疗的挑战 （95）危重症血栓性抗磷脂综合征患者的血液学特征及鉴别诊断 （96）抗磷脂综合征：临床管理的最新进展 （97）汇聚的途径：系统性红斑狼疮伴抗磷脂抗体所致获得性血管性血友病，表现为持续性月经过多 （98）应用聚类分析识别血栓性原发性抗磷脂综合征的表型：迈向个性化医疗的一步 （99）血小板减少症患者血管血栓形成的管理 ~等。

在再生医学飞速发展的今天，干细胞技术始终是推动医疗领域革新的核心力量。其中，牙髓干细胞（Dental Pulp Stem Cells, DPSCs）作为一类源于牙齿牙髓组织的间充质干细胞，自2000年被首次分离鉴定以来，凭借其多向分化潜能、高增殖能力、低免疫原性及易获取性等独特优势，逐渐从口腔医学领域脱颖而出，成为跨学科治疗的研究热点[1]。进入2025-2026年，全球科研团队围绕牙髓干细胞的机制解析、技术创新、临床转化及产业应用展开了一系列突破性研究，不仅深化了我们对这一“牙齿里的黄金干细胞”的认知，更推动其从基础研究走向临床落地，为多种疑难疾病的治疗开辟了全新路径。本文将系统梳理近一年来牙髓干细胞领域的最新前沿资讯，聚焦核心研究突破、临床应用进展、技术创新方向及行业发展趋势，为关注再生医学的科研工作者、临床医师及大众提供全面、专业、严谨的参考。一、基础研究新突破：机制解析与细胞调控迈入精准时代基础研究是牙髓干细胞临床应用的根基。近一年来，科研团队聚焦牙髓干细胞的分化调控、衰老机制、免疫调节及分子信号通路等核心问题，取得了多项突破性成果，为其精准应用提供了坚实的理论支撑。（一）分化调控机制：锁定核心信号轴，实现功能性再生精准引导牙髓干细胞的多向分化潜能是其应用的核心优势，如何精准调控其分化方向、实现功能性组织再生，一直是基础研究的重点。2026年2月，首都医科大学附属北京口腔医院周健教授团队在《International Journal of Oral Science》发表研究，首次揭示了Wnt3a信号通过NKD1–MSX1信号轴调控牙髓干细胞向成牙本质细胞分化的核心机制，为牙本质-牙髓复合体的功能性再生提供了全新理论依据[4]。该研究团队通过单细胞RNA测序技术，系统对比了经典Wnt配体（Wnt3a、Wnt10a）和非经典配体（Wnt5a）对牙髓干细胞分化的影响，发现唯有Wnt3a能强效且特异性地驱动牙髓干细胞向成牙本质细胞谱系分化。进一步研究证实，Wnt3a处理可显著重塑牙髓干细胞的转录组，上调成牙本质细胞特异性标志物（DSPP、DMP1）的表达，同时增强碱性磷酸酶（ALP）活性，促进矿化结节形成，表明其能诱导牙髓干细胞分化为功能成熟的成牙本质细胞。更关键的是，研究团队锁定了NKD1+细胞这一核心细胞亚群，发现这类细胞高表达NKD1基因，广泛存在于小鼠、小型猪及人类牙齿的成牙本质细胞层，是天然的牙本质“建设者”。机制解析显示，Wnt3a信号可同时上调NKD1和转录因子MSX1的表达，促使NKD1从细胞膜转移至细胞质并与MSX1结合，护送其进入细胞核；进入细胞核的MSX1可直接结合并激活PAX9、BMP2、FAM20C等多个成牙本质分化关键基因，启动完整的再生程序[4]。动物实验验证表明，将NKD1+牙髓干细胞移植到小鼠牙髓暴露部位，6周后可观察到显著的修复性牙本质形成，新生组织具有类似天然牙本质的管状结构；直接在损伤部位施加Wnt3a蛋白，也能有效激活宿主自身牙髓干细胞，实现修复性牙本质再生，而阻断MSX1功能则会大幅削弱修复效果。该研究不仅深化了对牙本质再生内在机制的理解，更为开发靶向性生物疗法、实现牙齿功能性再生提供了明确的技术方向。（二）衰老机制研究：线粒体动力学失衡成为关键突破口牙髓干细胞的衰老的功能衰退，是制约其临床应用效果的重要因素，尤其是在炎症微环境中，牙髓干细胞的再生能力会显著受损，影响活髓保存治疗等临床方案的成功率。2025年9月，南京大学医学院附属口腔医院研究团队在《International Dental Journal》发表论文，首次揭示了线粒体融合与分裂失衡在牙髓干细胞炎症衰老中的调控作用及机制，为恢复牙髓干细胞再生潜能提供了新型靶向策略[6]。研究团队通过临床样本分析与体外实验相结合的方式，发现慢性炎症可通过破坏线粒体动力学平衡（融合与分裂的协调），诱导线牙髓干细胞衰老和分化功能障碍。临床样本显示，与健康牙髓组织相比，牙髓炎组织中炎性细胞浸润明显，氧化应激指标（MDA、GSH）升高，衰老标志物p21表达上升，同时线粒体融合蛋白OPA1下调而分裂蛋白DRP1上调，表明炎症已破坏线粒体稳态并诱导组织衰老[6]。体外实验中，研究人员用脂多糖（LPS）构建牙髓干细胞炎症衰老模型，发现LPS处理会导致牙髓干细胞死亡增加、增殖能力下降、衰老加速及凋亡上升，同时显著抑制其成骨/牙本质向分化能力（ALP活性降低、矿化结节形成减少）。进一步研究证实，这种损伤效应可通过药理干预逆转：使用DRP1抑制剂Mdivi-1可有效缓解LPS诱导的细胞损伤，恢复牙髓干细胞的增殖和分化功能；而使用OPA1抑制剂MYLS22则会加剧损伤[6]。分子机制上，LPS可通过下调OPA1的mRNA和蛋白表达、上调DRP1，促进炎症因子IL-1β和TNF-α的释放，进而引发线粒体ROS过量产生、膜电位崩溃和ATP合成减少，导致线粒体肿胀、嵴结构破坏。该研究明确了线粒体动力学失衡（OPA1-DRP1平衡被打破）是牙髓干细胞炎症衰老的核心机制，为开发靶向线粒体的新型治疗策略（如DRP1抑制剂、OPA1激动剂）提供了实验依据，对提高活髓保存治疗的成功率具有重要意义[6]。（三）免疫调节机制：优于骨髓间充质干细胞，拓展跨领域应用潜力牙髓干细胞的低免疫原性和强大的免疫调节能力，使其在自身免疫性疾病、炎症相关疾病的治疗中具有独特优势。近年来的研究证实，牙髓干细胞的免疫调节能力甚至优于临床常用的骨髓间充质干细胞，其核心机制在于通过分泌细胞因子，抑制T细胞、B细胞等免疫细胞的过度反应[1]。2025年5月，《生物通》发表的综述性文章指出，牙髓干细胞分泌的Adrenomedullin（ADM）可通过DG-PKC和PLC-IP3通路调控免疫反应，其胞外囊泡（DPSC-EVs）可携带miR-877-3p抑制神经元凋亡，促进脑缺血后功能恢复[5]。此外，一项体外研究表明，牙髓干细胞在抑制辅助性T细胞反应方面具有显著效果，可有效逆转系统性红斑狼疮样小鼠的疾病进展，为自身免疫性疾病的治疗提供了新的思路[1]。2025年8月，王松灵院士和吴祖泽院士团队的研究进一步证实，牙髓干细胞相较于骨髓来源干细胞、脂肪组织干细胞，具有更强的抵抗牙周炎微环境中脂多糖诱导的氧化应激和衰老的能力，同时其免疫调节和抗炎作用更显著，这也是其成为牙周炎治疗理想干细胞候选的重要原因[3]。这些研究进一步拓展了牙髓干细胞的应用边界，为其在免疫性疾病、炎症性疾病中的跨领域应用奠定了理论基础。二、临床转化新进展：从技术突破到落地应用，多个领域实现零的突破随着基础研究的不断深入，牙髓干细胞的临床转化步伐持续加快。2025-2026年，全球范围内在口腔疾病、神经系统疾病、代谢性疾病等多个领域实现了临床应用的突破性进展，从首例转化应用到多中心临床试验，牙髓干细胞正逐步走进临床，为患者带来新的治疗希望。（一）口腔领域：牙周病与牙髓再生治疗迎来革命性突破口腔疾病是牙髓干细胞应用最成熟的领域，近一年来，在牙周病治疗和牙髓再生方面取得了两项里程碑式的成果，彻底改变了传统治疗模式。1. 国内首例牙髓间充质干细胞治疗牙周病落地：2026年1月11日，牙髓间充质干细胞治疗牙周疾病首例转化应用治疗在海南一龄健康口腔中心顺利完成，标志着牙周病治疗从传统的“控制炎症”模式，跃升至“组织再生与功能重建”的再生医学新范式[2]。此次转化应用治疗是2025年11月乐城细胞年会上发布的第四批细胞治疗新技术，从技术发布到临床实践仅用两个月时间，展现了我国牙髓干细胞临床转化的高效性。首例接受治疗的符女士确诊为中度慢性牙周炎伴牙槽骨角形吸收，受病情困扰已久。经多学科会诊评估，医生采用局部微创注射方式，将具有生物学活性的牙髓间充质干细胞精准送达患者牙周组织缺损部位，该疗法兼具促进组织再生和抗炎修复双重作用，全程安全便捷，无不良反应。治疗结束后，符女士表示“整个过程就像普通打针一样，一点都不疼，治疗后没有任何不适，现在感觉口腔清爽多了”[2]。该治疗方案的核心优势在于“微创、再生、高效”，相较于传统牙周手术治疗，无需大面积切开组织，可直接通过干细胞的再生能力修复受损牙周组织，减少患者痛苦和术后并发症风险，为牙周病患者开辟了全新治疗路径。2. 异体牙髓干细胞治疗重度牙周炎多中心临床试验取得成功：2025年8月，口腔健康北京实验室王松灵院士和吴祖泽院士团队联合在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表研究论文，公布了全球首个治疗牙周炎的异体人牙髓干细胞注射液新药的多中心 randomized clinical trial 结果，证实了其在促进重度牙周炎组织再生中的显著效果[3]。牙周炎是全球患病率最广泛的口腔疾病之一，重度牙周炎影响着全世界7亿多人，可导致牙周软硬组织破坏甚至牙齿脱落，并与全身系统性疾病息息相关。传统治疗方法以控制细菌、骨粉支架回植为主，再生效果有限，且存在手术创伤大、并发症多等问题[3]。该团队深耕牙髓干细胞治疗牙周炎领域二十余年，开展了系统的临床前和临床研究。此次多中心临床试验共纳入132名受试者（158个治疗牙位），由首都医科大学附属北京口腔医院、北京大学第三医院等多家机构联合开展，结果表明，异体牙髓干细胞注射液在促进牙周再生方面具有显著优势，尤其是在III期牙周炎患者中，治疗后牙槽骨缺损的改善高达26.81%[3]。研究团队指出，牙髓干细胞之所以成为牙周炎治疗的理想候选，主要得益于其三大优势：一是获取途径便捷，可从拔除的智齿或正畸牙中获得，不会给供者带来额外痛苦和风险；二是增殖能力强，可在体外大量扩增并维持未分化状态；三是抗炎症、抗衰老人能力突出，更适应牙周炎的炎症微环境[3]。该研究成果是慢性牙周炎临床治疗技术的新突破，也是口腔疾病干细胞治疗研究的里程碑。3. 牙髓再生术持续优化，实现牙齿功能全面恢复：我国空军军医大学金岩教授团队首创的牙髓再生术，在近一年来持续优化，进一步提高了临床成功率。该技术通过将牙髓干细胞精准移植到牙髓腔，实现牙髓组织的完全再生，重新赋予牙齿活力，改变了传统根管治疗“杀神经”后牙齿变脆弱、失去感觉的弊端[1]。与此同时，日本研究人员在动物模型中也实现了牙髓组织的完全再生，为临床转化提供了更多参考[1]。随着Wnt3a信号调控机制的揭示，未来可通过靶向激活牙髓干细胞自身的再生能力，实现更精准、更高效的牙髓再生，进一步推动牙髓治疗理念的革新。（二）神经系统疾病：阿尔茨海默病、脑卒中、脊髓损伤治疗获新突破神经系统疾病（如阿尔茨海默病、脑卒中、脊髓损伤）因其治疗难度大、预后差，一直是医学领域的难题。近一年来，牙髓干细胞在这类疾病的治疗中展现出巨大潜力，多项研究取得了突破性进展，为患者带来了新的希望。1. 阿尔茨海默病：牙髓干细胞移植显著改善认知功能。阿尔茨海默病（AD）是一种常见的神经退行性疾病，目前尚未找到能够有效预防或延缓疾病进展的治疗方案，而干细胞疗法已成为最具希望的治疗策略之一[2]。2024年，武汉大学人民医院叶青松教授与武汉科技大学附属天佑医院贺燕教授团队合作，在《Theranostics》杂志上发表研究，揭示了人来源牙髓干细胞（hDPSCs）通过激活AKT-GSK3β-Nrf2信号通路，显著改善AD小鼠的认知功能和神经病理进展[2]。近一年来，该团队进一步深化研究，证实单次移植牙髓干细胞后，AD小鼠的海马神经再生显著增强，Aβ和p-Tau蛋白的积累减少，神经炎症得到缓解；更重要的是，牙髓干细胞在海马注射部位可分化为功能成熟的GABA能神经元和胆碱能神经元，替代受损的神经元，恢复神经网络活动[2]。这一发现不仅为AD治疗提供了新的思路，也为牙髓干细胞疗法的临床转化奠定了坚实基础。目前，相关临床转化研究正在稳步推进，有望在未来几年为AD患者提供全新的治疗选择。2. 脑卒中：基因改造提升牙髓干细胞治疗效果。缺血性脑卒中的治疗中，干细胞的低存活率一直是制约疗效的关键瓶颈。叶青松教授团队针对这一问题，通过基因编辑技术改造牙髓干细胞，显著提升了其在缺氧缺糖环境下的存活率和治疗效果[2]。2024年，叶青松教授与武汉大学人民医院李明昌教授团队在《神经再生研究》上发表研究，揭示了通过降低miR-34a水平，基因改造的牙髓干细胞（anti34a-hDPSCs）在脑卒中治疗中的显著效果[2]。研究表明，anti34a-hDPSCs在缺氧缺糖环境下表现出更强的增殖能力和抗氧化应激能力，可显著减少脑损伤和梗死面积，改善小鼠的运动功能。这一研究为脑卒中患者带来了新的希望，也为干细胞治疗的基因改造策略提供了新的方向，目前该技术正逐步向临床转化。3. 脊髓损伤：牙髓干细胞通过多机制促进神经再生。脊髓损伤（SCI）通常表现为损伤水平以下的运动、感觉和自主神经功能障碍，传统治疗方法效果有限。叶青松教授团队研究发现，牙髓干细胞在脊髓损伤修复中展现出显著优势，可通过多种机制促进神经再生[2]。具体而言，牙髓干细胞可分化为CD13+周细胞，改善脊髓损伤后的缺氧微环境；同时，通过上调N-cadherin表达，促进CD13+周细胞与血管内皮细胞的粘附，改善微血管的血流速度，缓解缺氧状态；此外，还可通过激活AMPK-mTOR-ULK1通路，抑制神经元的自噬，促进神经元的存活和轴突再生[2]。这些机制的揭示，为脊髓损伤的治疗提供了新的思路，相关动物实验已取得理想效果，临床转化研究正在有序推进。（三）其他领域：代谢性疾病、抗衰老、角膜再生等领域持续拓展除了口腔和神经系统疾病，牙髓干细胞在代谢性疾病、抗衰老、角膜再生等领域的应用也取得了显著进展，进一步拓展了其临床应用范围。1. 代谢性疾病：牙髓干细胞有望实现血糖精准调控。糖尿病是全球高发的代谢性疾病，其核心病理机制是胰岛细胞受损导致血糖失控。研究表明，牙髓干细胞可分化为“胰岛样细胞团”，移植到糖尿病模型小鼠体内后，可有效恢复小鼠的血糖水平，同时还能修复胰腺损伤、改善糖尿病神经病变，多次肌肉注射的效果更显著[1]。近一年来，科研团队进一步优化了牙髓干细胞向胰岛样细胞分化的诱导条件，提高了分化效率和细胞功能稳定性，为临床应用奠定了基础。未来，随着技术的不断成熟，牙髓干细胞有望替代传统的打针吃药模式，为糖尿病患者提供更精准、更有效的治疗方案。2. 抗衰老：实现由内而外的逆龄修复。随着年龄增长，皮肤老化、器官衰退的本质是细胞衰老，而牙髓干细胞可通过分泌生长因子，成为“细胞年轻因子”[1]。研究表明，将牙髓干细胞回输体内后，可刺激皮肤成纤维细胞增殖，促进胶原再生，有效改善皮肤皱纹、色斑等老化问题；同时，还能调节全身代谢，延缓器官衰老，实现由内而外的抗衰老效果[1]。近一年来，相关研究聚焦于牙髓干细胞分泌的细胞外泌体的抗衰老应用，发现其可规避细胞移植的潜在风险，同时具有更强的稳定性和生物活性，在皮肤抗衰、器官保养等领域展现出广阔前景[2]。3. 角膜再生：为角膜移植提供新方案。角膜损伤或病变可导致失明，而角膜移植是目前主要的治疗方法，但存在供体短缺、免疫排斥等问题。2025年的研究表明，牙髓干细胞可通过接触镜递送分化为角膜上皮祖细胞（KRT12+），维持角膜透明度，且其分泌的I型胶原不会引发免疫排斥[5]。Schwartz团队的研究证实，牙髓干细胞来源的角膜上皮祖细胞可有效修复角膜损伤，为每年185,000例角膜移植需求提供了新的解决方案[5]。目前，该技术正处于临床前优化阶段，有望在未来解决角膜供体短缺的难题，为失明患者带来光明。三、技术创新新方向：细胞制剂、递送系统与产业化技术升级随着临床需求的不断提升，牙髓干细胞相关技术也在持续创新，尤其是在细胞制剂制备、递送系统优化、产业化技术升级等方面，取得了多项突破，为其大规模临床应用提供了技术支撑。（一）细胞制剂创新：人工细胞囊泡解决外泌体产量瓶颈牙髓干细胞衍生的细胞外泌体（EVs）在细胞通讯、组织再生及疾病诊断中具有显著作用，但传统外泌体的产量极低，难以满足临床需求，成为制约其应用的关键瓶颈[2]。针对这一问题，叶青松教授团队首次提出创新方法，制备“人工细胞源性囊泡（ACDVs）”，并命名为内泌体，相关研究成果为再生医学领域提供了新的治疗工具[2]。研究表明，内泌体与天然外泌体具有相似的生物等效性，在促进伤口愈合、调节胶原再生和减少炎症方面表现出卓越的能力；更重要的是，内泌体的提取效率比传统外泌体高出16倍，且具有更高的稳定性和生物活性[2]。这一突破性发现不仅解决了外泌体生产中的瓶颈问题，还降低了细胞治疗的成本，目前，内泌体的研究成果在烧伤治疗、组织修复等领域展现出可喜的应用前景，相关科研成果向临床应用转化正在进行中[2]。（二）递送系统优化：靶向递送提升治疗精准度与效果干细胞的递送效率和靶向性，直接影响临床治疗效果。近一年来，科研团队围绕牙髓干细胞的递送系统展开了多项创新研究，通过结合纳米材料、支架材料、水凝胶等技术，实现了干细胞的精准递送和长效留存。在脊髓损伤治疗中，研究人员采用热响应性水凝胶（Pluronic F127）包裹牙髓干细胞，可实现干细胞的缓慢释放，同时保护干细胞免受体内环境的损伤，显著提升大鼠运动功能恢复效果（MAP-2+神经元增加）[5]。在骨与软骨再生领域，ROS响应水凝胶（RDGel）可保护牙髓干细胞免受免疫攻击，促进颞下颌关节（TMJ）纤维软骨修复[5]。在口腔领域，针对牙周病治疗，研究人员开发了可降解生物支架，将牙髓干细胞与支架材料结合，精准植入牙周缺损部位，支架可缓慢降解，同时为干细胞提供生长支撑，促进牙周组织再生[3]。这些递送系统的创新，不仅提升了牙髓干细胞的治疗效果，还降低了不良反应的发生风险，为其临床应用提供了更可靠的技术保障。（三）产业化技术升级：全产业链布局实现标准化与规模化牙髓干细胞的产业化发展，是其大规模临床应用的重要保障。近一年来，我国在牙髓干细胞的产业化技术升级方面取得了显著进展，实现了从细胞提取、培养、储存到临床应用的全产业链布局。叶青松教授团队主导建立了我国首家牙齿干细胞银行，实现了牙髓干细胞商业化储存的全产业链化“零”的突破[2]。该团队创新研发了一系列适合我国国情和市场的牙髓干细胞提取、储存技术和方法，成功将废弃的牙齿（如脱落的乳牙、拔除的智齿）转化为宝贵的干细胞资源，为未来的临床应用提供了可靠的细胞来源[2]。作为全国稀缺、湖北省第一家牙齿银行经营企业，新北辰集团依托GMP标准的细胞制备、质检及储存设施，以及由叶青松教授等国内外知名权威科学家构成的尖端团队，致力于推动牙髓干细胞的产业化应用[2]。2025年4月，新北辰集团与武汉大学人民医院再生医学中心一起被授予“美国再生医学会大中华区考试中心”铭牌，正式纳入全球认证体系，成为推动中美再生医学标准共建与技术互认的核心力量[2]。目前，该集团已与50多家国内大型医院达成战略合作，为干细胞治疗重大疾病提供了宝贵的临床经验，同时推动牙髓干细胞储存、制剂制备等技术的标准化，为其大规模临床应用奠定了坚实的产业基础[2]。四、行业发展现状与未来趋势经过近二十年的发展，牙髓干细胞领域已从基础研究逐步走向临床应用，形成了“基础研究-技术创新-临床转化-产业化”的完整发展链条。尤其是2025-2026年，多项突破性成果的落地，推动行业进入快速发展期，但同时也面临着一些挑战，未来仍需聚焦核心问题，推动行业高质量发展。（一）行业发展现状：优势凸显，临床转化加速相较于其他类型的间充质干细胞（如骨髓干细胞、脂肪干细胞），牙髓干细胞具有显著的优势：一是易获取性，无需手术、无需抽血，只需收集自然脱落的乳牙或拔除的智齿，就能轻松获取，对人体无创伤，且避开了胚胎干细胞的伦理争议，堪称“绿色干细胞”[1]；二是高增殖力，儿童牙髓干细胞的分裂速度快，可在体外大量扩增并长期维持未分化状态，为临床应用提供充足的“细胞弹药”[1]；三是多向分化潜能，可分化为牙本质细胞、骨细胞、神经细胞、胰岛样细胞等多种细胞类型，应用范围广泛[1]；四是强免疫调节能力，可有效抑制免疫细胞过度反应，降低移植排斥风险[1]。目前，全球范围内已有多项牙髓干细胞相关的临床研究正在开展，涉及口腔疾病、神经系统疾病、代谢性疾病等多个领域，其中我国在牙髓干细胞的临床转化和产业化方面走在世界前列，不仅实现了首例牙周病干细胞治疗的落地，还建立了完善的牙齿干细胞储存体系[2][3]。同时，随着科研投入的不断增加，越来越多的科研团队加入到牙髓干细胞的研究中，推动行业持续创新发展。（二）面临的挑战：标准化不足、临床数据缺乏、伦理规范待完善尽管牙髓干细胞领域取得了显著进展，但仍面临着一些亟待解决的挑战：1. 标准化体系不完善：目前，牙髓干细胞的提取、培养、扩增、储存等环节尚未形成统一的行业标准，不同机构的技术流程存在差异，导致细胞质量和疗效参差不齐，影响了临床转化的效率和安全性[5]。例如，无血清培养基的应用尚未普及，不同培养基的成分差异可能影响牙髓干细胞的分化能力和活性。2. 临床数据积累不足：目前，牙髓干细胞的临床研究多处于早期阶段（I期、II期临床试验），大规模、长期的III期临床试验数据相对缺乏，尤其是在长期安全性和有效性方面，仍需更多的临床数据支撑[5]。此外，不同疾病的治疗方案（如细胞剂量、递送方式、治疗周期）尚未优化完善，影响了治疗效果的稳定性。3. 伦理与安全问题：虽然牙髓干细胞避开了胚胎干细胞的伦理争议，但在细胞来源的知情同意、商业化储存的规范管理、细胞治疗的风险管控等方面，仍需完善相关的伦理规范和法律法规[5]。同时，牙髓干细胞的肿瘤风险（如mTOR通路激活）和染色体异常需通过光谱核型分析等技术严格监控，确保临床应用的安全性[5]。4. 公众认知度不足：目前，大众对牙髓干细胞的认知仍较为有限，很多人不知道牙齿中含有宝贵的干细胞，导致大量可利用的牙齿资源被浪费；同时，部分公众对干细胞治疗的安全性和有效性存在疑虑，影响了牙髓干细胞技术的推广和应用[1]。（三）未来趋势：精准化、标准化、产业化、多领域融合结合当前的研究进展和行业挑战，未来牙髓干细胞领域将朝着精准化、标准化、产业化、多领域融合的方向发展，具体趋势如下：1. 精准化治疗成为核心方向：随着分子机制研究的不断深入，未来将通过基因编辑、信号通路调控等技术，实现牙髓干细胞的精准分化和靶向治疗，针对不同疾病、不同患者制定个性化治疗方案，提升治疗效果[2][4]。例如，通过激活Wnt3a-NKD1-MSX1信号轴，实现牙本质的精准再生；通过基因改造提升牙髓干细胞在脑卒中、阿尔茨海默病治疗中的效果[2][4]。2. 标准化体系逐步完善：未来，行业将逐步建立统一的牙髓干细胞提取、培养、扩增、储存、质检等标准，规范技术流程，确保细胞质量的稳定性和安全性[5]。同时，推动无血清培养基、标准化细胞制剂的普及，为临床转化提供可靠的技术支撑。3. 产业化规模持续扩大：随着临床转化的不断推进，牙髓干细胞的产业化规模将进一步扩大，牙齿干细胞银行的布局将更加广泛，细胞制剂的生产将实现规模化、自动化，降低治疗成本，让更多患者受益[2]。同时，将加强与医院、科研机构的合作，推动“产学研用”深度融合，加速技术转化。4. 多领域融合发展：未来，牙髓干细胞将进一步拓展应用领域，不仅在口腔、神经系统、代谢性疾病等领域实现突破，还将与纳米技术、基因编辑技术、人工智能技术等深度融合，开发更高效、更安全的治疗方案[2][5]。例如，结合人工智能技术优化干细胞递送路径，结合纳米材料提升细胞存活率和靶向性。5. 公众认知度不断提升：通过科普宣传、学术推广等方式，逐步提升大众对牙髓干细胞的认知，让更多人了解牙齿干细胞的价值，避免资源浪费；同时，加强对干细胞治疗安全性和有效性的宣传，消除公众疑虑，推动牙髓干细胞技术的广泛应用[1]。五、总结与展望2025-2026年，是牙髓干细胞领域实现跨越式发展的关键一年，基础研究不断深化，临床转化持续突破，技术创新层出不穷，产业化布局逐步完善，为再生医学的发展注入了强大动力。从Wnt3a-NKD1-MSX1信号轴的揭示，到线粒体动力学失衡机制的破解，我们对牙髓干细胞的调控机制有了更精准的认知；从国内首例牙周病干细胞治疗的落地，到异体牙髓干细胞多中心临床试验的成功，牙髓干细胞正逐步走进临床，为多种疑难疾病的治疗带来新的希望；从人工细胞囊泡的创新，到牙齿干细胞银行的建立，产业化技术的升级为其大规模应用提供了坚实保障。同时，我们也清醒地认识到，牙髓干细胞领域仍面临着标准化不足、临床数据缺乏、公众认知度低等挑战，未来仍需科研工作者、临床医师、企业和政府部门的协同发力，聚焦核心问题，突破技术瓶颈，完善伦理规范，推动行业高质量发展。展望未来，随着精准医学和再生医学的不断发展，牙髓干细胞作为一种“易得、高效、安全”的间充质干细胞，有望在更多疾病的治疗中发挥核心作用，从口腔健康延伸到全身健康，从组织再生到抗衰老，为人类健康带来革命性的改变。我们有理由相信，在不久的将来，牙髓干细胞将成为再生医学领域的“明星细胞”，为更多患者带来治愈的希望，书写医疗领域的新篇章。参考文献（公众号适配版）：[1] 牙髓中的干细胞，小微组织大作用！2025年12月24日[2] 国内首例！牙髓间充质干细胞治疗牙周病在海南成功实施. 2026年1月16日[3] 王松灵院士和吴祖泽院士团队阐述异体人牙髓干细胞临床注射促进重度牙周炎组织再生. 2025年8月3日[4] 周健团队：Wnt3a信号激活牙髓干细胞实现功能性修复. 2026年2月18日[5] 综述:牙髓干细胞通过再生医学转变医疗保健的机遇与挑战. 2025年5月14日[6] 线粒体融合与分裂失衡在牙髓干细胞炎症衰老中的作用及调控机制研究. 2025年9月17日返回搜狐，查看更多