近日,瑞士肿瘤研究所Andrea Alimonti团队的最新研究成果发表在《癌细胞》期刊上。他们发现,视黄酸受体(RAR)的激活能够触发前列腺癌细胞强烈的衰老反应,使其表现为肿瘤抑制性衰老相关分泌表型(SASP)。 作为视黄酸受体激动剂,阿达帕林是前列腺癌细胞的一种有效的促衰老化合物,与化疗联合治疗前列腺癌小鼠时,能够在诱导肿瘤细胞衰老的同时,增加自然杀伤细胞的肿瘤浸润和活性,从两方面着手来实现强大的抗肿瘤效应。 细胞随时间推移失去其分裂和增殖的能力,最终进入一种静止状态,即细胞衰老。
肿瘤细胞衰老后,表现为衰老相关分泌表型(SASP),在肿瘤微环境中保持代谢活跃并分泌多种细胞因子和炎症因子。合理利用SASP,能够促使免疫系统强力清除衰老细胞,已经有证据表明化疗和靶向治疗可以通过诱导肿瘤细胞衰老以发挥抗肿瘤效果。相反,如果没能及时清除衰老肿瘤细胞,SASP则会持续诱导炎症反应,刺激肿瘤细胞生长、血管生成、转移和治疗抵抗。 现在存在的几种促衰老化合物,由于抗肿瘤效果不足以及潜在的副作用,严重限制了它们的临床应用,目前仍然缺乏一种能够提供持久益处的有效促衰老疗法。 在这项研究中,Andrea Alimonti团队利用其实验室先前开发的化学基因组筛选平台,识别能够促进前列腺肿瘤细胞衰老的化合物。在筛选超过90000种化合物时,研究团队优先考虑了当前处于更高阶段临床试验或已在临床中使用的化合物。 通过对机制的进一步研究,研究团队发现,这三种类视黄醇化合物作为视黄酸受体(RAR)的激动剂,通过作用于前列腺癌细胞表达的视黄酸受体,上调p21表达,从而导致细胞周期停滞和持续衰老状态。换句话说,依赖于p21,激活视黄酸受体便可以驱动前列腺癌细胞衰老。 与机制相符,利用RNA-seq技术对前列腺癌患者的样本组织进行分析,提示视黄酸信号的减弱可能与癌症的恶化相关联,在癌症进展过程中,肿瘤组织中与视黄酸信号相关的多条途径以及视黄酸代谢都相对于正常组织大幅下调;阿达帕林便是通过激活视黄酸受体,增强了前列腺癌细胞中的视黄酸下游信号。 将阿达帕林与已有的促衰老化合物联手时,弥补了后者的“毒点”。 正如前文所述,化疗药物多西他赛虽然起初可以通过诱导衰老来阻止一小部分细胞的增殖,但在培养十天之后,SASP反倒“助纣为虐”,促进肿瘤生长和迁移,属于促肿瘤型SASP。 多西他赛单独治疗诱导促肿瘤型SASP,联合治疗可产生持续有效的促衰老效果和肿瘤抑制效果 研究团队验证表明,多西他赛诱导衰老细胞表现为促肿瘤型SASP,是因为会促使前列腺癌细胞中转录因子AP-1活性显著提升。如果在使用多西他赛诱导肿瘤细胞衰老的时候抑制AP-1的活性,便可以在其发挥促衰老效应时避免出现促肿瘤型SASP。 简单而言,阿达帕林+多西他赛联合治疗的抗肿瘤作用通过两种方式来实现:一方面凭借强烈的促衰老效应,诱导前列腺癌细胞衰老;另一方面,借由衰老肿瘤细胞分泌的SASP招募和激活自然杀伤细胞,激发强大的免疫效应,进一步抑制肿瘤的发展。