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点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注 药物临床试验的设计创新和技术创新 来源 《复旦学报(医学版)》2025年 作者 熊海燕，罗剑锋，王伟炳 复旦大学公共卫生学院流行病学教研室-公共卫生安全教育部重点实验室；复旦大学公共卫生学院生物统计学教研室 摘要 药物临床试验是评估药物有效性和安全性的关键实验流行病学研究方法。本文介绍了药物临床试验设计创新的类型和设计思路，为相关研究提供方法学参考。适应性设计是一类复杂创新型临床试验设计方法，依据适应性的目的可以分为：成组序贯设计，样本量重估计，无缝试验，富集设计、主方案设计（篮式试验、伞式试验、平台试验等）。适应性设计具备更大的调整灵活性，在一定程度上克服了常规临床试验的缺点，进而提高研究结果的有效性和论证强度。药物临床试验的设计创新与重塑将为实现精准医学目标提供更有力的循证证据。 关键词 药物临床试验；适应性设计；主方案设计；人工智能 _ 正文 _ 临床试验是临床研究中最重要的步骤之一，通常用来评价疾病治疗措施、干预措施的效果，其发展史可追溯到1747年James Lind的坏血病研究，并已成为医学领域证据生成的金标准。常规临床试验设计遵循的基本原则是随机、对照、盲法、重复，常见类型有平行设计、交叉设计、序贯设计、析因设计。理想情况下，治疗药物或干预措施须通过设计精良的随机对照试验测试方能进入下一步应用。但传统的临床试验设计具有局限性，包括设计和实施复杂、外推性受限、效率低下、盲法不易实现等[1]。 随着科学研究的发展，基因组学、蛋白质组学、代谢组学、病毒学以及大数据科学、计算生物学和人工智能的技术进步，人类对基础性疾病的病理生理学过程有了更好的理解。但是，医学领域里从实验室到床边的转化速度仍然落后，传统的临床研究已经无法满足新型药物和治疗技术研发的新需求：高效率、高质量的证据[2]。随着恶性肿瘤患病率的增加，抗肿瘤药物成为全球新药研发的热点，肿瘤药物临床试验方案设计较为复杂，传统设计在显著增加成本的情况下，并未提高试验效率及成功率。同时，肿瘤治疗已经从过去相对单一粗放式的放化疗，逐步向基于生物标志物的靶向治疗和免疫治疗共发展[3]。基因组学（用于识别分子改变）的进步、治疗方法的发现和快速临床转化，肿瘤学领域比任何其他领域都更能引领这些技术进步，走向精准肿瘤学时代。因此，药物临床试验方案设计创新具备急迫性和可行性，能更好地解决临床研究设计的困境，并为加快药物研发提供了新的机会[4-5]。本文主要介绍药物临床试验设计创新的类型和设计思路，为相关研究提供方法学参考。 增加试验灵活性的设计 主要是适应性设计（adaptive design）中的成组序贯设计、样本量重估计、无缝试验、富集设计。适应性设计是按照预先设定的研究计划，在期中分析时使用试验期间累积的数据对试验做出相应修改的临床试验设计。适应性设计的核心在于适应性地选择设计参数或设计元素，这种选择取决于研究目标、研究设计和分析方法。与经典设计相比，适应设计允许方案设计者在方案中预设可调的元素（样本、对照组等），根据试验中获取的数据（包括研究自身的数据和外部数据）作为新信息来确定这些可调元素在本试验中的最终值。近年来，国内外药品评审和监管政策[6-9]的支持引导及方法学的不断成熟，使得适应性设计在临床研究中越来越被认可和应用，其实施也取得了实质性进展，从而大大改善了随机对照试验的灵活性。常规临床试验设计依据的前期探索性研究结果往往数据有限，且可能存在偏差，而适应性设计允许通过研究过程中获取的各类信息，对后续试验进行调整，尽可能使受试者最大程度获益，缩短了研发的流程，最终提高临床试验的效率和成功率[10-13]。依据适应性的目的分类，常用的适应性设计包括：成组序贯设计、样本量重估计、无缝试验、富集设计、主方案设计等。 成组序贯设计 成组序贯设计（group sequential design）是每间隔一定的时间或一定比例的样本量后，对已完成试验的所有受试者进行期中分析，依据每一次期中分析的结果做出后续试验决策，以判断试验是否可以提前得到有效或无效结论[14-15]。成组序贯设计将多次假设检验的思想纳入到试验设计中，研究可在期中分析时根据事先设定的规则提前得出结论，提高效率且更符合伦理。一项关于急性脑出血降压治疗的国际多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床试验，运用成组序贯设计，最终在完成第3次期中分析后因检验效能低于预设值而决定停止试验[16]。 样本量重估计 样本量重估计（sample size re estimation）是指预先设定，利用累积的试验数据重新计算样本量，增强研究效力，以保证最终的统计检验能达到预先设定的目标或修改后的目标。样本量重估计的设计目的是为了解决初始样本量计算基于历史或参考数据，各种因信息不够充分而导致的样本量估算不够准确的问题。比如一项关于乳腺癌无病生存期的随访研究，运用样本量重估计方法后，发现其在估计对照组失败概率方面具有很好的效用[17]。 无缝试验 无缝试验（seamless trial）是指将两个试验无缝连接，在前期试验结束时做适应性剂量选择，并将所选剂量用于后期试验。相比常规独立的探索性和确证性研究，适应性无缝剂量选择可缩短试验间隔、减少总样本量、提高试验效率。如Uozumi等[18]的研究模拟了无缝Ⅰ/Ⅱ期设计，在期中分析时用药效学评价疗效，实现了更有效的设计，节约了时间、成本及样本量。在肿瘤临床研究中，无缝Ⅱ/Ⅲ期设计是一种可行且合适的方法，根据研究终点具有不同的设计子类别。 富集设计 富集设计（enrichment design）是指通过分析期中结果，依据预先设定的标准对试验人群亚组进行适应性调整，以确定试验后续阶段的目标人群，试验的最终分析目标可能是全人群、仅亚群，或者包括全人群和亚群，因此可以相对兼顾扩大至全人群以及亚组取得阳性结果的机会[19]。在新药临床试验中，对一种新的药物所适用人群往往缺乏足够的了解，某些药物可能对部分亚组人群有效，若入组全人群，则会导致治疗效应被稀释，进而试验失败，同时也会将大量的受试者暴露在无效的药物中。适应性富集设计在一定程度上克服了上述的问题。富集的方式分为两种：预后型富集和预测型富集。前者入选更有可能观察到终点事件或疾病进展的高风险人群，增加试验的绝对效应，而非相对效应；后者根据疾病特征选择对试验药物最可能有应答的受试者，以提高试验效率。应用富集设计加速了Tazemetostat成为FDA批准的第一个甲基转移酶抑制剂[20]。 此外，在临床试验中融入贝叶斯适应性设计，已被肿瘤学领域和医疗器械领域广泛接受。贝叶斯方法可以解决临床试验领域一些频率统计难以解决的问题，贝叶斯适应性设计试验的主要优点是适应性和灵活性，以及能够为治疗评估提供更全面的、基于概率的推理平台。 文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 增加试验效率的设计 发达国家和我国的一系列创新监管方法的革新正在使新药研发现代化，也大大提升了研究的效率。具有主方案（master protocols）的临床试验设计是加速肿瘤药和生物药研发的一种现代化方法，也是适应性设计的一种形式，但其在提高试验灵活性的同时，更能提高研究的效率。主方案是指一个整体临床试验方案含有多个子方案：篮式试验（basket trial）、伞式试验（umbrella trial）、平台试验（platform trial）。主方案设计是精准医学背景下率先在肿瘤领域开展的一种高效的临床试验创新设计策略，旨在较短时间内获取高质量证据以回答更多临床问题，使药物的临床评估速度和研发速度更加符合临床需求[2]。 篮式试验 篮式试验常用于同时检验一种药物对于多种具有相同基因突变疾病的临床效果，超越组织学的限制，可对多种疾病类型进行靶向治疗评估，其本质是一种药物对应不同的疾病或疾病亚型。篮式试验因无法选择一个共同的对照组，通常为单臂自身对照研究[21]。在肿瘤学领域的研究中，篮式设计的优点是使得某些非常罕见的肿瘤因为带有相同的基因突变类型而得到了治疗的机会，并已经在特定生物标志物驱动的人群中获得了几种药物的应用批准[22-26]。 伞式试验 与篮式试验相反，伞式试验是针对一种疾病，可同时检验多种药物临床效果的设计。多项干预措施以“伞”的形式，集合了涉及某一疾病及其不同亚型的多项子研究，这种设计可以用于Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验。在肿瘤学领域的研究中，伞式试验通常是在检测特定的生物标志物之前对受试者进行筛选纳入，然后再根据生物标志物的不同分入不同的亚组，开展不同的治疗。BATTLE试验采用适应性分配，将受试者分为厄洛替尼、凡德他尼、厄洛替尼加贝沙罗汀或索拉非尼组，通过“实时”活组织检查并验证其可行性，推动了制定个性化肺癌治疗方案的实质性进展[27]（图1）。 平台试验 平台试验则同时检验多种药物对于多种疾病（或某一疾病不同亚型）的临床效果，用于评估多种治疗方法或治疗方法间不同组合的研究。其设计目的是在相同的主方案研究背景下，提供开放性的研究平台，支持多种治疗药物或方案根据一定的决策算法进入或退出平台，原则上允许平台试验永久进行。对于患者，可依据疾病特征获得精准治疗、获得更大的入组机会，同时共用对照组的设置也可提高试验效率。平台研究已应用于I SPY2试验和基于血浆的晚期乳腺癌分子谱分析告知治疗选择等研究[28-30]。 新技术用于临床试验的创新 未来临床试验的成功需要结合科学发展的新成果、新模式，如人工智能临床试验研究的融合、数字化终点等，对所有可用数据进行深度挖掘与整合，从根本上改变试验的设计、实施、监测、调整、报告和管理方式，向更加以患者为中心和直观的证据生成系统转变。方法学的进步和基于人工智能的整合数据分析将为实现下一代“深度”循证医学和个性化医疗的目标提供深刻的证据[31-34]。人工智能驱动的技术有可能改变临床试验过程的每个阶段。如人工智能技术在收集、组织和分析临床试验产生的越来越多的数据（包括失败的数据）方面具有无与伦比的潜力，可以提取有意义的信息模式来帮助设计。人工智能算法可以通过自动化数据捕获、数字化标准临床评估以及跨系统共享数据来帮助监测和管理患者。它与可穿戴技术相结合，可以实现对患者的持续监测和对治疗安全性和有效性的实时洞察，同时预测退出风险，从而提高参与度和保留率。试验会产生大量的运营数据，但功能数据孤岛和不同的系统可能会阻碍技术平台全面了解其在多个全球站点的临床试验组合。在开放数据标准支持的共享分析平台上整合所有数据（无论来源如何），可以促进协作和集成，并提供跨重要指标的见解。然而，人工智能在实际临床试验过程中的应用仍处于早期阶段。与其他医疗保健领域相比，在临床试验的许多方面，目前对数字化的需求先于对人工智能的需求（图2）。 临床试验的适应性设计具备灵活可调性，更能满足目前药物研发的多样性和复杂性需求。精准医学的本质是探索人体内药物、靶点与疾病之间未知的关系。针对某种疾病的分子亚型指导治疗是伞式试验设计的生物学逻辑。探索某个靶点对身体其他部位疾病的治疗潜力，是篮式试验设计的底层逻辑。开放性的动态理念是平台试验设计的核心。除了以上提到的单个适应性设计，多重适应性设计也是目前药物临床试验的趋势，也即在一项研究中运用多个适应性设计类型，通过方法的组合更好地实现研究目标。总之，适应性设计将为医药发展提供更好的循证研究证据。 临床试验新设计有效性的考量 适应性设计在解决更多更复杂的临床问题与需求时，也可能在实际操作过程中引发一些难点和问题：随机分配组间不均衡、统计分析难度大、选择偏倚及技术操作风险等。这就需要研究者在实际运用中采取规范、谨慎的科学态度进行综合评估与考量：（1）遵循良好的前瞻性适应性设计原则，适应性设计的细节应体现在方案里，实施中保持试验的完整性和有效性；（2）期中分析时，确保分析时的样本量足以做出适应性决定，估计处理效应时明确评估要点和科学性；（3）把控适应性设计的灵活性，评估并控制Ⅰ类错误率，提高研究效力。 主方案中的设计考量点包括：（1）共用对照组。在同时评估针对单一疾病的多种药物的试验中，可以共用对照组（应用目标人群目前的治疗标准）。应在试验药物和共用对照之间开展比较分析，而不是在实验性治疗组之间开展。（2）添加和停止治疗组。主方案和统计分析计划应根据预先指定的期中分析或外部新数据的结果描述添加、扩展或中止治疗组的条件。（3）生物标志物开发。评估生物标志物定义的人群的主方案应解释为何使用的生物标志物是合适的，并采用经过分析验证的体外诊断测试。 作者贡献 熊海燕　论文撰写。罗剑锋论文修订。王伟炳　课题构思和设计，获取资助，论文修订。 参考文献 详见《复旦学报(医学版)》2025年 文章信息源于公众号凡默谷，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。 学如逆水行舟，不进则退； 心似平原走马，易放难收。 行舟Drug 每日更新 欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读

本文作者：曾文亮博士，迪哲医药CMCRA副总监 FDA溶出数据库可使用以下标准进行评价：剂型、仪器、旋转速度、溶出介质、取样时间点和特殊剂型的趋势。2015年7月，数据库中有1084种药品，其中超过50%为片剂。 桨法（设备2）是数据库中最常见的设备，推荐用于488种产品（45%）。数据库中列出的转速对于设备1是35-200rpm，对于设备2是25-200rpm。114种方法推荐脱气或脱气水。 最常引用的溶出介质的pH值在1-7.5的范围内；然而，几种溶出方法的pH值超出了生理范围（塞来昔布胶囊pH 1.2，格列本脲片剂pH 9.5，雷贝拉唑钠片剂pH 8.0，格列美脲片剂pH 7.8）。 溶出曲线测试是在药品生命周期的不同阶段使用的最有用的方法之一：药物开发、稳定性研究、替代性评估、常规质量控制以及放大和批准后变更。该测试适用于多种剂型，如片剂和胶囊、透皮剂、内部使用和注射用混悬剂、栓剂、口香糖、咀嚼片、散剂、阴道插入物、植入物等。 FDA溶出度数据库(1)是开放访问的，每季度更新一次。检索时（2015年7月），数据库中有1084种药品。该数据库提供了药品的国际非专利名称（INN）、剂型、USP仪器类型、速度（rpm）、溶出介质、体积、取样时间点和最新更新日期等信息。 该数据库是关于溶出度最易访问、最合适、最完整和信息最丰富的资源之一。本文是从剂型、仪器、转度和溶出介质方面对数据库进行简要综述。 剂型 FDA数据库中最常见的剂型是片剂和胶囊（图1）。超过65%的产品为片剂剂型。有缓释片、包衣片、肠溶片、口腔崩解片（ODT）和咀嚼片。约26%的产品为胶囊，其中包括软胶囊、液体胶囊和缓释胶囊。 图1:FDA溶出数据库中剂型统计 FDA数据库包含内服和外用、注射用混悬液的溶出方法悬浮液以及眼用和耳用悬浮液。然而，用于此类剂型的方法相当罕见(约占数据库内容的2.5%)。约2.5%的数据库描述了透皮剂型如贴剂、薄膜等的溶出。它还包含栓剂、散剂、丸剂、阴道环、阴道插入物、植入物、凝胶和口香糖的方法。 仪器 所有USP溶出仪器（设备1-7）都列在溶出方法数据库中。桨（设备2）是数据库中最常见的设备。推荐用于大约70%的溶出方法（图2），并被认为是速释固体剂型溶出曲线测试的首选仪器。对于胶囊剂型，可以使用沉降子来防止漂浮。它们包括螺旋、分叉和篮子下沉物。然而，锥体是桨叶的一个重要缺点。剂型的崩解物质可能沉降在搅拌速率最小的USP容器的底部，并形成捕获的药物颗粒的锥体，这导致低溶解速率。 图2:FDA溶出数据库中桨法的使用频率 大约17%的溶出方法（122种方法）推荐使用篮（设备1）。该装置通常用于溶出漂浮剂型。然而，它有几个缺点：分解的颗粒会堵塞篮子，小的分解的颗粒会掉出来。 数据库中的三种缓释片推荐使用设备3（往复式圆筒）：马来酸氯苯那敏、马来酸右溴苯那敏、硫酸伪麻黄碱。在溶出测试程序中需要一个或多个pH/缓冲液变化的情况下，或者当流体动力学可以通过改变浸渍速率直接影响时，设备3可以特别有用。 设备4（流通池）仅推荐用于三种方法：醋酸倍他米松/倍他米松磷酸钠注射用混悬液、醋酸甲羟孕酮注射用混悬液、醋酸甲泼尼龙注射用混悬液。 设备5(盘上桨)用于局部和透皮剂型(盐酸丁丙诺啡/盐酸纳洛酮舌下膜、双氯芬酸依泊拉明局部贴剂、雌二醇透皮膜等)的溶出。 设备6（旋转圆筒）被推荐用于七种方法，以确保局部和透皮药物产品的质量和性能。 设备7(往复保持器)也用于透皮递送系统和各种剂型(例如，地塞米松的玻璃体内植入物)。 FDA数据库还提到了许多非药典设备，例如用于溶解药典中未描述的阴道环的培养箱振荡器。还有用于尼古丁口香糖分析的咀嚼机，欧洲药典对此有描述。对于254种产品（约23%），数据库没有说明试验条件，而是参考了相关的USP专论。许多药品没有提到方法，在这些情况下，需要进行方法开发，这对于注射剂型尤其重要。 转速 设备2（桨）的转速为25-200 rpm，如数据库中所列。最低值（25 rpm）通常用于混悬液（例如，氨苄西林用于口服混悬液，美洛昔康用于混悬液）。在双羟萘酸曲普瑞林注射用混悬液（200 rpm）和枸橼酸芬太尼锭剂（175 rpm）的溶出方法中列出了设备2的最快转速。典型的桨式搅拌速率为50rpm。 设备1(篮)的转速值在35-200RPM的范围内变化。最常见的篮子转速是100 rpm（122种方法中的87种）。在富马酸喹硫平缓释片的溶出方法中，篮以最大速度（200 rpm）旋转。用于匹伐他汀钙片的设备1的最低速度为35 rpm，而用于雌二醇阴道片的最低速度推荐为40 rpm。 设备5和6（分别为桨盘和旋转圆筒）最常见的速度是50rpm。用于装置4(流通池)的溶解介质的流速在8-17mL/min的范围内。 溶出介质 FDA溶出数据库描述了大量不同的介质，从水或不同pH值的简单缓冲溶液到添加了表面活性剂、有机溶剂和酶的溶液。 溶解介质的最简单选择是水。有114种方法推荐脱气或脱气水。水作为溶解介质的主要缺点是缓冲能力低。也不鼓励使用水作为溶出介质，因为pH和表面张力等测试条件可能因水源而异，并且在溶出测试本身期间可能由于活性和非活性成分的影响而发生变化。 因此，当使用水作为介质时，在测试期间监测pH值是很重要的。然而，水仍然广泛用于溶出曲线测试（约10%的方法）。 数据库中最常见的溶出介质的pH值范围为1-7.5（即1.2、2、4、4.5、5、6、6.8、7.2和7.5）。这些pH值存在于胃肠道中，被认为是生理相关的。 值得注意的是，FDA数据库方法主要是为了确定药品的体外溶出曲线而开发的；因此，这些介质在某些情况下可能不反映体内生理状况。如今，该机构正在强调这种方法的区分力。它不必模拟体内发生的情况，但它必须对关键质量属性具有区分力。 因此，FDA数据库描述了8种pH值超出生理参数范围的培养基（例如，塞来昔布胶囊的pH值为12，格列本脲片的pH值为9.5，雷贝拉唑钠片和盐酸氯胍片的pH值为8.0；格列美脲片、阿齐沙坦酯片、维a酸和异维a酸胶囊的pH值为7.8）。 根据数据库，几种酸的水溶液可以用作溶出介质。最常用的酸性介质是以盐酸为基础的：0.1 М、0.01 М和0.001 М HCl。也可以使用磷酸(0.01 М)和其它酸性溶液。 建议使用各种缓冲溶液（乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐）在轻度低pH下进行溶出度测试。通过添加氢氧化钠溶液、硼酸盐缓冲液和Tris缓冲液来制备具有高pH值的溶出介质。 对于水不溶性或微溶性药品（BCS II类或IV类），建议使用表面活性剂（数据床中有18.5%的方法），如十二烷基硫酸钠、吐温（聚山梨酯20和80）、十二烷基二甲胺氧化物（LDAO）、Triton X、Brij 35（聚氧乙烯月桂基醚）、十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）等（图3）。 最常用的表面活性剂是十二烷基硫酸钠（SLS，SDS）；据报道，其浓度范围为0.01-3%（图4）。溶出度是难溶性药物产品的吸收限制因素；因此，溶出度测试对于此类制剂特别有用。 图3:FDA溶出数据库中常用的表面活性剂统计 图4:FDA溶出数据库中常用的十二烷基硫酸钠浓度 在某些特定情况下，建议使用有机化合物。例如，在阿托伐醌片剂的方法中使用含有40%异丙醇的介质。双羟萘酸曲普瑞林注射混悬液推荐使用含有5%甲醇的培养基。这些制剂中溶出度测试需要有机溶剂，这与阿托伐醌（<0.2 μ g/mL）和双羟萘酸曲普瑞林极低的水溶性有关。 数据库中的溶出介质可能含有酶。例如，对于外层含有明胶的制剂(例如硬明胶和软明胶胶囊)，可以考虑添加酶。盐酸胃蛋白酶溶液用于度他雄胺、氯雷他定、双羟萘酸丙咪嗪、恩杂鲁胺和恩曲他滨胶囊的溶出。在溶出布洛芬、贝沙罗汀和盐酸伪麻黄碱胶囊的情况下，建议在溶出介质中加入胰酶。 以模拟胃液（SGF）或模拟肠液（SIF）为溶出介质的方法有32种。在一些情况下，这些培养基可以含有酶。 在FDA数据库的35个质量标准中，试验期间溶出介质pH值发生变化。对于溶出度测试必须模拟剂型在具有不同pH水平的GI部分之间的通过的产品和制剂（例如肠溶包衣片剂）是重要的。 溶出介质的体积通常在500-1000 mL的范围内（图5）。最常用的体积是900 mL（56%的方法）、500 mL（12%的方法）和1000 mL（10%的方法）。在需要改变溶出介质pH的方法中，通常会出现750 mL和600 mL的体积。 图5:FDA溶出数据库中常见的介质体积 在特定情况下，FDA数据库建议体积小于500 mL（例如，双氯芬酸钾混悬液为400 mL）。溶出体积的降低通常是由增加定量测定方法的灵敏度和获得低剂量药物产品的溶出曲线的需要决定的。例如，数据库推荐设备1和设备2，其特别适用于剂量为0.1-1.2 mg的芬太尼口腔片剂和薄膜的小体积溶出介质(60-200mL)。 FDA数据库中的大多数溶出度测试应该在37±0.5℃下进行。如果溶出介质的温度不同于37℃，则规定溶出介质的温度。 一般介质的温度应与产品应用部位的温度相同。局部剂型最常用的温度是32℃。在某些缓释剂型的情况下，产品将在施用部位停留很长时间，通常是几个月，如果测试温度大于37°C，则可以缩短溶出度测试的持续时间(7)。地塞米松植入物（玻璃体内）的试验温度为45°С，美沙拉秦栓剂为40°С，丙氯拉嗪直肠栓剂为38°С。溶解介质的温度也可以低于32℃。例如，硝唑尼特的口服混悬液和片剂以及棕榈酸帕利哌酮的注射混悬液为25°C。 取样时间点 应进行取样以获得完整的溶出曲线。对于速释产品，FDA数据库中的最小采样时间点数为3个（例如，利培酮口腔崩解片为5、10、15分钟）。然而，通常使用五个或更多个点（例如，59种方法中的10、20、30、45和60分钟；43种方法中的5、10、15、20和30分钟；25种方法中的10、15、20、30和45分钟；12种方法中的15、30、45、60和90分钟）。 速释剂型最常用的采样时间点为10分钟（69%的方法）、20分钟（60%的方法）、30分钟（69%的方法）和45分钟（53%的方法）。较少使用的时间点是15分钟（37%的方法）、60分钟（25%的方法）等。 FDA数据库中的大多数方法要求在10分钟（319种方法）、5分钟（210种方法）或15分钟（48种方法）内开始取样。对于口腔崩解片剂，通常提前开始取样（2或3分钟）。数据库要求舌下剂型在1或2分钟开始取样。 整个采样过程通常需要30至60分钟，但有时可能需要15分钟或180分钟或更长时间。 缓释产品的取样时间应单独考虑，通常从0.5或1小时开始，从4至24小时开始，包括5-12个时间点。在最困难的情况下，溶出可持续96小时（盐酸纳曲酮胶囊、格拉司琼透皮膜）、240小时（地塞米松植入物）、使用眼眶振荡器（醋酸戈舍瑞林植入物，10.8 mg规格）的84天，使用培养箱振荡器（雌二醇阴道环）的45天。 特殊剂型 溶出曲线测试适用于各种新型或特殊剂型。这样的剂型在FDA溶出度数据库中通过口腔崩解片剂(ODT)、混悬剂以及局部和透皮递送系统来表示。可以注意到特殊剂型溶出曲线测试的一些重要特征。 旋转桨法是ODT最常用的方法。有19种使用桨的ODT溶出方法和3种使用篮法。这些方法的一个显著特征是早期的第一采样点；它通常小于10分钟（通常为2-5分钟）。 25%的悬浮液药物释放试验方法推荐使用低搅拌速率（25-30 rpm）的旋转桨。此外，使用脱气水作为溶解介质相对频繁（16%的悬浮方法）。 推荐使用盘上桨和旋转圆筒测试透皮剂型（约50/50）。这些方法的一个重要特征是介质pH值范围为4.5至6.8，反映了生理皮肤状况。出于同样的原因，测试温度通常设置为32℃(8)。 结论 FDA溶出方法数据库可以作为溶出度测试各个方面的最新信息来源：仪器、溶出介质、旋转速度、测试条件和采样时间点。该数据库对于仿制药产品的溶出曲线测试特别有用。 该数据库的一些最重要的优势是每季度更新、开放访问、数据系统化和易于使用。应该强调的是，数据库是溶出曲线测试的起点，如果有适当的理由，也可以使用其他条件。 参考文献：略 作者精彩原创集锦 1、创新药研发中原料药工艺与沟通交流常见难点 2、创新药研发中「制剂工」常见难点 3、创新药研发中「变更」相关难点 4、创新药研发中「质量分析控制」相关难点（1） 5、创新药研发中「质量分析控制」相关难点（2） 6、创新药研发难点分析与CMC研究策略探讨 7、《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）原料药变更的问答》浅析 8、FDA：原料药中亚硝胺风险评估的最新观点 9、亚硝胺「传奇」：5年来监管和制药界的反思 10、【学习笔记】2023年度CDE审评报告 11、FDA审评：吡托布鲁替尼的药学变更桥接(完) 12、CDE：ICH指南在国内的实施概况 13、「解读」FDA审评：repotrectinib胶囊5次CMC会议内容 14、FDA：IND阶段CMC关注点 15、药品注册检验难点与建议 曾文亮 博士 迪哲医药CMCRA副总监，公众号“文亮频道”主理人。 山东大学本科与硕士，上海中医药大学博士。   近20年药物研发经验，擅长新药研发与注册申报，近5年积累了近十个小分子新药中美IND申报成功和两个1类抗肿瘤新药上市申报成功经验。先后任职于某大型CRO医药研发公司、USP大中华区研发中心和港资原料药厂等，主导过MNC质量研究项目、USP各论更新和药厂QC实验室通过国家GMP检查和WHO审计。   受中国医药保健品进出口商会邀请在二十二届世界制药原料药中国展（CPHI）主导策划了“小分子创新药质量研究和注册策略”沙龙并发表主题演讲；同时受专业药学论坛邀请发表了《创新药质量研究要点和案例分析》、《中美新药申报沟通交流常见问题和案例分析》、《亚硝胺杂质的FDA和EMA控制策略》、《分析方法开发，验证和转移的统计学评价》和《FDA483中清洁验证的典型案例分析》等十余次主题演讲。   更多精彩内容可关注： ▲ 关注文亮频道，探索未知世界