Bexarotene

美洛加巴林（Mirogabalin）是第一三共研发的第三代钙离子通道调节剂，于2019年首次在日本获批上市，用于治疗周围神经病理性疼痛（PNP）。2022年3月，其适应症扩大至中枢神经性疼痛（CNP）。与普瑞巴林不同的是，美洛加巴林可选择性地与VGCCs的α2δ1及α2δ2亚基结合，且美洛加巴林与α2δ1亚基亲和力高、解离慢，与α2δ2亚基亲和力低、解离快，这也提示其能更好地平衡疗效和安全性。 靶点机制 高亲和力结合电压门控钙通道 α2δ 亚基，对 α2δ-1（镇痛核心）解离慢、α2δ-2（中枢不良反应相关）解离快，镇痛更强且持久，同时降低头晕、嗜睡等中枢副作用风险第一三共中国。临床定位 针对 DPNP，填补传统药物疗效有限、安全性不足的空白；亚洲 III 期研究显示，15-30mg/d 剂量镇痛显著优于安慰剂，不良反应多为轻中度（鼻咽炎、头晕、嗜睡等）。用法用量（核心滴定方案） 标准滴定：初始 5mg / 次、每日 2 次，间隔≥1 周递增 5mg / 次，至 15mg / 次、每日 2 次维持；不耐受可降至 10mg / 次、每日 2 次。 肾功调整：依据肌酐清除率分级调整剂量与给药间隔，血液透析后无需追加剂量。 禁忌：对成分过敏者禁用。 优势 国内上市信息 苯磺酸美洛加巴林片于2024年在中国获批上市，用于糖尿病性周围神经病理性疼痛（DPNP）的治疗。 参比制剂信息 注册申报情况 临床试验情况 专利情况 1 核心专利 2 专利布局特点全链条保护：从化合物核心结构，到晶型、制剂处方、制备工艺，覆盖药物研发生产全流程，构筑高侵权壁垒。聚焦关键技术：制剂专利侧重解决主药湿热敏感导致的稳定性问题，晶型专利通过 PXRD 等表征确保晶型唯一性，为侵权判定提供明确依据。地域覆盖：核心专利通过 PCT 进入中国等主要市场，适配全球市场布局需求。3 仿制药核心挑战 化合物专利 2028 年到期前，仿制药无法绕开化学结构，只能等待专利到期或通过专利无效挑战。 制剂与晶型专利到期时间晚，即便化合物专利到期，仿制药仍需规避其制剂处方、晶型制备工艺的专利保护范围，否则易引发侵权纠纷。 首仿企业需精准比对专利权利要求，如制剂专利中的辅料组成、配比，晶型专利中的 PXRD 特征峰、工艺参数等。4 专利无效可能性 若能证明专利权利要求缺乏新颖性、创造性（如现有技术公开了类似晶型、制剂处方），或说明书公开不充分，可申请专利无效，但难度较大。5 处方（辅料）规避策略 核心策略：避免使用专利中明确限定的特定辅料组合，寻找功能等效的替代方案。1. 填充剂（Diluent）的替换专利锁定点：原研专利 CN104334169B 明确限定使用 D - 甘露醇（D-Mannitol） 作为填充剂，且强调了其与主药的相容性。规避方案：替换为乳糖（Lactose）：这是最常见的规避手段。乳糖流动性好、可压性强，是甘露醇的常用替代品。需验证乳糖是否会与美洛加巴林产生美拉德反应（因美洛加巴林含胺基），若不稳定，可选用无水乳糖或α- 乳糖水合物。替换为微晶纤维素（MCC）：MCC（如 PH101/PH102）是万能填充剂，且无还原糖，稳定性通常优于乳糖。混合填充：使用 MCC + 乳糖 的混合物，避开单一使用甘露醇的限制。2. 崩解剂（Disintegrant）的替换专利锁定点：原研专利 CN104334169B 限定使用羧甲基纤维素钙（Croscarmellose Calcium, CCMCa）。规避方案：替换为交联聚维酮（PVP-XL / Crospovidone）：崩解能力强，不依赖毛细管作用，是 CCMCa 的强力替代者。替换为低取代羟丙纤维素（L-HPC）：在亚洲制剂中应用广泛，崩解效果好。注意：尽量避免使用专利中明确列举的 “羧甲基纤维素钙”，除非该权利要求已被无效或包含其他非限定性描述。3. 稳定剂 / 抗氧化剂的规避专利锁定点：原研专利 CN107405322B 针对药物的湿热不稳定性，添加了特定的稳定剂或抗氧化剂（如亚硫酸盐类、抗坏血酸类等）。规避方案：工艺控制替代辅料：如果能通过生产过程中的严格控温控湿（而非添加特定辅料）来解决稳定性问题，则无需添加专利中限定的特定抗氧化剂。替换抗氧化剂种类：若必须添加，避开专利权利要求中列举的具体化学名称（如避开 “L - 半胱氨酸盐酸盐”），选用未被列举的抗氧剂（如硫代甘油等，需符合药典）。6 制备工艺规避策略 核心策略：避开 “直接压片” 工艺，或改变关键工艺参数。1. 工艺路线的变更专利锁定点：原研专利 CN104334169B 强调使用直接压片（Direct Compression） 工艺，因为该工艺步骤少、成本低且减少主药暴露。规避方案：注意：美洛加巴林可能对湿 / 热敏感，需筛选低沸点、低湿度的黏合剂（如乙醇溶液代替水），并验证稳定性。采用湿法制粒（Wet Granulation）：虽然步骤繁琐，但能显著改变权利要求中的 “制备方法” 特征。采用干法制粒（Dry Granulation / Roller Compaction）：适合对湿 / 热敏感的药物，且不同于直接压片，可有效规避工艺专利。2. 混合与粉碎顺序的调整专利锁定点：某些从属权利要求可能限定了特定的混合顺序（如 “先将主药与崩解剂混合，再加入填充剂”）。规避方案：改变加料顺序：例如 “先混合所有辅料，最后加入主药” 或 “将主药溶解在黏合剂中喷雾制粒”。改变粉碎方式：如果专利限定了 “气流粉碎”，则采用 “球磨粉碎” 或 “超微粉碎”。7 制剂专利规避 在确定最终处方前，须确认以下几点： 填充剂检查：处方中是否使用了 D - 甘露醇？（若是，极大概率落入 CN104334169B 保护范围）崩解剂检查：处方中是否使用了 羧甲基纤维素钙（CCMCa）？（若是，需评估是否有其他权利要求覆盖）工艺检查：是否采用了 直接压片 工艺？（若是，需确认是否有其他专利保护该特定参数）含量范围检查：主药含量是否落在专利权利要求的数值范围内？生物等效性（BE）预判：替换辅料（如甘露醇换乳糖）后，溶出曲线是否发生显著变化？是否可能导致 BE 失败？（这是规避的最大技术风险） 其他药品分享链接如下，欢迎点击查看： Ormeloxifene OTF慢性体重管理的新型药物-Tirzepatide新型的非阿片类小分子镇痛药-Suzetrigine奥麦利昔芬口腔薄膜立项调研报告纳米技术双氯芬酸乳胶剂药学研究2025年9月药品批准信息快讯（八）——利斯的明透皮贴剂分享2025年9月药品批准信息快讯（九）——米托坦片分享CDE-《化学仿制药参比制剂目录（第一百批）》（征求意见稿）[附: 药品分享——阿达苏(洛沙平吸入剂)]药品分享-塞来昔布盐酸曲马多片药品分享——伐莫洛龙口服混悬液【药品分享】盐酸菲优拉生片【药品分享】拉坦噻吗滴眼液【药品分享】Baxdrostat 片【药品分享】Omecamtiv Mecarbil缓释片【药品分享】曲地匹坦（Rolapitant）【药品分享】Zasocitinib 胶囊【药品分享】甲磺酸阿帕替尼片【药品分享】巴氯芬口服溶液【药品分享】奥德昔巴特胶囊【药品分享】扎维吉泮鼻喷雾剂【药品分享】左羟丙哌嗪糖浆【药品分享】利丙双卡因凝胶贴膏【药品分享】司来吉兰改良型新药（缓释片）【药品分享】复方甘菊利多卡因凝胶【药品分享】盐酸索安非托片【药品分享】地塞米松口溶膜【药品分享】盐酸来罗西利片【药品分享】马来酸噻吗洛尔凝胶【药品分享】褪黑素颗粒【药品分享】罗氟司特乳膏【药品分享】盐酸芬戈莫德胶囊【药品分享】示踪用盐酸米托蒽醌注射液【药品分享】美洛昔康纳米晶注射液【药品分享】Clascoterone 5%外用溶液【药品分享】马来酸依那普利口服溶液【药品分享】注射用双氯芬酸钠利多卡因【药品分享】马来酸依那普利叶酸片—复方降压药【药品分享】依曲帕米鼻喷雾剂—用于治疗成人阵发性室上性心动过速的可自行给药鼻喷雾剂【药品分享】奥卡西平口服混悬液—一款可用于儿童的钠通道调节类抗癫痫药【药品分享】泊沙康唑口服混悬液——一种常用的抗真菌药物【药品分享】舒沃替尼片【药品分享】依伏卡塞片——第二代口服拟钙剂【药品分享】西诺氨酯片——第三代抗癫痫发作药物【药品分享】匹妥布替尼片——非共价可逆 BTK 抑制剂（用于复发 / 难治套细胞淋巴瘤（MCL））【药品分享】贝美前列素【产品分享】达普司他片 【药品分享】水合氯醛糖浆——镇静催眠药 【产品分享】苏沃雷生（Suvorexant）——全球首个食欲素受体拮抗剂类催眠药 【药品分享】贝沙罗汀 【药品分享】地夫可特干混悬剂——一种糖皮质激素类药物 【药品分享】伊卢多啉片——治疗成人腹泻型肠易激综合征（IBS‑D）的首创口服阿片受体调节剂 【药品分享】卢美哌隆胶囊——一种新型的非典型抗精神病药物 【药品分享】奥氟格列隆片——口服非肽类小分子 GLP-1 受体激动剂 【药品分享】苯磺酸克利加巴林胶囊——一种新型的治疗神经病理性疼痛的药物 免责声明：本文仅作医药信息传播分享，并不构成投资或决策建议。