Sotorasib（AMG510）原来是pan-RAS G12C抑制剂
2024-03-15
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众所周知Sotorasib (AMG 510)是特异性KRAS G12C抑制剂，但日前一篇研究揭示其实为一款pan-RAS G12C抑制剂，即不仅抑制KRAS G12C，对NRAS、HRAS的G12C突变也都有效，如下图所示。上图可见Adagrasib (MRTX849) 与Sotorasib抑制的profile不同，Adagrasib是特异性的KRAS抑制剂KRAS抑制剂，而Sotorasib对NRAS/HRAS G12C活性也很强 (甚至对NRAS G12C活性强于KRAS G12C)；另外JDQ443与Sotorasib类似，也可认为是pan-RAS G12C抑制剂。从结合模式上讲这个结果不出意料。下图分别为Sotorasib、Adagrasib、JDQ443结合KRAS G12C的共晶结构，橘色残基为H95。H95残基侧链与Adagrasib形成一个重要氢键；而与Sotorasib或JDQ443结合时，H95残基侧链向外翻出，与小分子没有很明显的作用。由结合模式及序列比对可知，95位是KRAS、NRAS、HRAS一个关键差异残基 (NRAS中为L，HRAS中为Q)，下面的突变实验进一步验证了这一观点。总的来说文章作者通过一系列实验证明了Sotorasib (及JDQ443) 是有效的NRAS/HRAS G12C抑制剂，那这两种突变的比例有多少呢？答案是较少，如下图所示。尽管如此，这一发现对相应病人无疑是一个潜在福音。文中报道了一例NRAS G12C病例 (CRC)，结果如下图所示。Sotorasib is a pan-RASG12C inhibitor capable of driving clinical response in NRASG12C cancers, Cancer Discov, 2024声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号 粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓
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