Opnurasib

1. 基于苯并噻唑的新型 PDE4 抑制剂治疗中枢神经系统疾病 专利号 WO 2025/194063 A1 （Stream Neuroscience， Inc. ）背景介绍 PDE4 抑制会提升细胞内 cAMP 水平，调节炎症反应。cAMP 是一种影响多种生理系统的关键信号分子，其缺乏与多种疾病有关。在 20 多种 PDE 酶中，PDE4 是肺部、皮肤科和神经系统炎症疾病的治疗靶点。获批的 PDE4 抑制剂如Roflumilast 和 Apremilast 在临床上被使用，但受限于恶心和呕吐等胃肠道副作用。在癫痫等神经系统疾病中，PDE4 活性增加会降低 cAMP，可能加重神经炎症。许多现有抗癫痫药物还存在行为或认知方面的副作用。因此，开发能够有效治疗癫痫等中枢神经系统疾病并最大限度减少不良反应的选择性 PDE4 抑制剂，仍是一个重大的未满足医疗需求。该专利描述了新型基于苯并噻唑的 PDE4 抑制剂，具有在炎症和神经系统疾病治疗中的潜在应用。关键结构 生物活性 为评估 PDE4B 的抑制效果，使用 Revvity 的 cAMP Gi 检测试剂盒定量了 cAMP 信号的抑制。每种化合物对应的 IC50 值见下表。 2. PDE9 抑制剂治疗神经退行性疾病、心血管及其他疾病专利号 US 2026/0001888 Al（默沙东）背景介绍 第二信使是非蛋白质的细胞内信号离子或小分子，它们能够放大细胞表面受体（第一信使）的信号, 包括环核苷酸、钙离子（Ca2+）、肌醇三磷酸（IP-3）和二酰甘油（DAG）。 有两种环核苷酸——环腺苷单磷酸（cAMP）和环鸟苷单磷酸（cGMP）——是普遍存在的第二信使，在许多生理和病理生理细胞事件的控制和调控中起着核心作用。例如，cAMP 控制糖原解解（代谢/能量稳态）、心率/收缩以及通过PKA进行基因转录，而 cGMP 则控制眼睛中的平滑肌松弛（血管扩张）和光传导。 磷酸二酯酶（也称为环核苷酸磷酸二酯酶）超家族（PDEs）包含 21 个基因，编码 11 个已知的 PDE 酶家族（PDE1-PDE11）。这些酶专门通过 3′位的磷二酯水解，降解“活性”第二信使 3′、5′-环核苷酸 cAMP 和 cGMP，形成相应的“非活性”环状单磷酸形式。这一降解过程对于控制 cAMP 和 cGMP 信号的定位、持续时间和水平至关重要，以调节肌肉收缩、炎症和细胞增殖等关键过程。 方案一. cAMP 通过 PDE 酶水解为非环 AMP 11 个家族按其特定的环核苷酸靶点进行分类。例如，PDE4、PDE7 和 PDE8 具有 cAMP 选择性，PDE5、PDE6 和 PDE9 具有 cGMP 选择性，而 PDE1、PDE2、PDE3、PDE10 和 PDE11 则对 cAMP/cGMP 具有双重特异性。此外，有些 PDEs 是组织特异性的，例如 PDE6 主要局限于视网膜进行光转导，而 PDE11 的表达则较为限于前列腺、肾上腺和海马体。他们的催化结构域均位于 C 端，结构同源范围为 20%至 45%；N 端区域包含该酶的调控结构域和可能的变构支架;它高度发散，提供了变构结合的机会和良好潜力。 N 端的独特性表明，可能为每个超家族成员开发选择性（变构）抑制剂。 PDE9 与其他基因的区别在于其氨基酸序列、功能性质和组织分布。迄今为止，研究人员已在人类和小鼠中发现至少 20 种不同的 PDE9A 剪接变异体（异构体）（ PDE9A1-PD9A20）。PDE9A 的结构研究表明，其不同剪接变体的 cDNA 在催化结构域中共享较高比例的氨基酸同性。PDE9A 在所有已知 PDE 家族成员中具有最高的 cGMP 特异性。然而，它独特之处在于，尽管缺乏通常结合 cGMP 并启动酶活性的 GAF 结构域，它仍保持了对 cGMP 的高特异性。PDE9A 表达于肾脏、脾脏及其他外周器官，广泛分布于小鼠、大鼠和人类的大脑中。此外，研究发现它存在于多种人体组织中，包括睾丸、小肠、骨骼肌、血管平滑肌、心脏、肺和胸腺。PDE9 的过度表达和过度活跃导致 cGMP 的快速耗竭，导致多种慢性疾病和障碍。最新研究表明，PDE9 是多种疾病或疾病（如增加神经元中 cGMP 水平）的潜在治疗靶点，包括与阿尔茨海默病、精神分裂症和抑郁症等神经退行性和精神疾病相关的认知缺陷。 PDE9 抑制剂也可能在治疗心血管和脑血管疾病中发挥作用，如心力衰竭和高血压。 本专利的化合物是 PDE9 抑制剂，可能为因 PDE9 功能障碍和 cGMP 耗竭引起的疾病和疾病提供有用治疗，如心血管疾病、脑血管疾病、高血压、慢性肾病或心力衰竭。它们还可能为精神病障碍、妄想障碍、药物诱发精神病、焦虑障碍、运动障碍、情绪障碍或神经退行性疾病提供有用的治疗。关键结构 专利描述了 ~90 个结构和合成方法。大多数化合物含有两个立体中心，单个分离异构体的绝对立体化学性未被确定，但所有分离异构体均检测了 PDE9 活性。以下是代表性例子。 生物活性 通过该领域公认的荧光偏振（FP）方法，能够轻易确定化合物作为 PDE9 抑制剂的活性，数据以 ki 值（nM）表示。 3. 新型二氢异喹啉酮-酰胺化合物作为 GIPR 激动剂  专利号 WO 2026/030603 A1(礼来)背景介绍 2 型糖尿病（T2DM）是最常见的糖尿病形式，约占所有糖尿病的 90%。T2DM 的特征是胰岛素抵抗导致的血糖升高。目前 T2DM 的标准治疗包括饮食和锻炼，以及口服和注射药物治疗，包括基于氨甲酰胺的疗法，如GLP-1 受体激动剂和GIP 受体激动剂。 GIP 是一种由小肠 K 细胞分泌的 42 个氨基酸肽。依赖葡萄糖的促胰岛素多肽受体（GIPR）属于 B1 类 G 蛋白偶联受体（GPCRs）的葡萄糖亚家族，其特征包括细胞外 N 端结构域、七个跨膜结构域和细胞内 C 端。N 端细胞外结构域是受体的主要肽识别和结合位点。GIPR 表达于多种组织中，包括胰腺、肠道、脂肪组织、血管、心脏和大脑。 本专利描述了一系列新型二氢异喹啉-酰胺化合物，作为 GIPR 激动剂，用于治疗 2 型糖尿病和肥胖症。关键结构 生物活性 在 HEK-293 细胞系中进行了人 GIPR 功能性检测。GIPR 激活能力 EC50（nM）如下表所示。4. 新型四氢吡咯唑唑酮作为 RIPK1 抑制剂 专利号 WO 2025/096697 A1（Merck Sharp & Dohme LLC）背景介绍 受体相互作用蛋白激酶 1（RIPK1）是一种 76 kDa 的丝氨酸/苏氨酸激酶，作为细胞死亡和炎症的关键介质。RIPK1 与多种疾病的病理生理有关，如免疫性疾病、炎症性疾病和神经退行性疾病。 在自身免疫性和神经退行性疾病患者中，RIPK1 活性升高，且 RIPK1 的抑制在多种相关人类疾病的动物模型中已显示出疗效。因此，开发新型且强效的 RIPK1 抑制剂代表了对 RIPK1 相关疾病极具前景的治疗策略。 本专利中披露了新型取代的四氢吡咯唑酮类药物、药物组成物及 RIPK1 相关疾病的治疗应用。关键结构 生物活性 为评估其 RIPK1 抑制潜力，该专利中的化合物接受了 ADP-Glo 酶促检测。EC50 值总结如下表。 5.  新型大环类 STING 抑制剂治疗自身免疫疾病 专利公开编号 WO 2025/017045 A1（罗氏）背景介绍 STING 相关病理，如婴儿期发病的 STING 相关血管病变（SAVI）、Aicardi-Goutières 综合征（AGS）和系统性红斑狼疮（SLE），均由 cGAS-STING 先天免疫通路异常激活驱动。由各种遗传缺陷或环境因素引起的持续通路激活是自身炎症和自身免疫的核心驱动因素。STING 作为细胞质 DNA 传感器，激活时可触发 I 型干扰素和促炎细胞因子的表达。尽管该通路在先天免疫中起关键作用，针对该通路的治疗方法开发长期进展缓慢。现有的自身免疫性疾病治疗方法，如抗 TNF 抗体或抗 BAFF 抗体，对 STING 驱动的炎症疗效有限，且存在感染风险，而 JAK 抑制剂通过阻断下游信号传递，未能解决上游的本质激活。此外，超过 85%的 STING 相关炎症性疾病患者仍无法获得获批的靶向治疗方案。这一未被满足的临床需求推动了新型口服 STING 拮抗剂的探索，通过精确阻断该通路，为治疗 STING 相关的自身免疫性和炎症性疾病提供了潜在的治疗策略。关键结构 生物活性 基于 TR-FRET 检测评估了这些化合物对 STING C 端和配体结合域的效力。THP1-双荧光报告基因检测评估了化合物在 THP1-Dual M 细胞中对干扰素调控因子（IRF）途径的拮抗作用。 6. 新型 Nav 1.8 电压门控钠通道抑制剂专利号 US2025/0084112 A1（GSK）背景介绍 电压门控钠（Nav）通道，一类异三聚体跨膜蛋白复合物，对兴奋性细胞的生理功能至关重要，包括神经元、肌肉细胞和心肌细胞。随着电子显微镜的发展，发现这些 Na-v 通道由两种亚基组成：形成孔的α亚基（Nav 1.1–Nav 1.9）和辅助β亚基（β1−β4 及剪接变体β1B）。不同的 NaV 通道亚基在不同组织和细胞类型的生理过程中起着关键作用，因此 Nav 通道的功能障碍可能导致多种疾病，如疼痛、心血管疾病以及癫痫和自闭症谱系障碍等神经系统疾病。Nav 1.8 主要分布于周围神经系统（PNS），在外部刺激和病理状态下参与伤害感受信号传导。迄今为止，已有多种 Nav 1.8 抑制剂被报道为潜在疼痛治疗药物，如 LTGO-33、A-80346767、A-887826、PF-01247324 和 VX-150。本披露开发了一系列 Nav1.8 抑制剂，详细介绍了制备方法、生物活性检测和药物组成。关键结构 生物活性 通过表达人 Nav 1.8、人 Nav β1 和人 TREK1（HEK293-Nav 1.8）和 电生理系统对 Nav 1.8 钠通道的活性进行了评估。 7. 中性氨基酸转运蛋白 SLC6A19 抑制剂治疗代谢相关的疾病 专利号 WO 2025/238514 A(辉瑞公司）背景介绍 SLC6A19编码中性氨基酸转运蛋白 B0AT1， 也称为 SLC6A19，该蛋白通过上皮细胞的顶膜运输肠道和肾脏中的中性氨基酸。它通过钠（Na+）依赖性机制调节肠道和肾脏中中性氨基酸的吸收/再吸收。它运输多种中性氨基酸，而中性氨基酸则指净电荷为零的氨基酸，如亮氨酸、异亮氨酸、色氨酸、丙氨酸和苯丙氨酸。研究表明，B0AT1 与伴侣蛋白血管紧张素转换酶-2（ACE2）结合并二聚，以便在肠道顶端膜发挥功能。B0AT1 与另一种伴侣蛋白 Collectrin（ACE2 的同源物，主要在肾脏表达）结合，作为肾端膜的转运者。这些伴侣蛋白通过提供 B0AT1 的运输和稳定信号，引导其到达细胞顶端膜，使其能够作为中性氨基酸转运体发挥作用。 SLC6A19 基因的突变导致小肠和肾脏中性氨基酸的吸收和再吸收受损，这一缺陷被认为是一罕见遗传隐性疾病的原因。该疾病与中性氨基酸如丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、纈氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、色氨酸、组氨酸和瓜氨酸等中性氨基酸的再吸收减少和排泄增加有关。 研究人员还发现抑制 SLC6A19 作为代谢疾病（如非酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝病、苯酮尿症和尿素循环缺乏症）的潜在有效治疗方法。抑制 SLC6A19 会降低特定氨基酸（如 PKU 中的苯丙氨酸）的吸收，并诱导氨基酸限制状态，从而触发有益激素如成纤维细胞生长因子 21（FGF21）。因此，针对 SLC6A19 已成为这些疾病的有前景的治疗策略。 此外，使用敲除小鼠 SLC6A19 研究显示，抑制 SLC6A19 会减少肠道中中性氨基酸的吸收，显著提升身体清除血液中糖分的能力。它可能通过上调胰高血糖素样肽-1（GLP-1）来改善血糖控制，GLP-1 能增加胰岛素分泌，同时提升胰岛素敏感性并帮助肝脏燃烧脂肪。另一个重要发现是，SLC6A19 抑制降低了与胰岛素抵抗相关的分支链氨基酸（BCAA）水平。因此，抑制 SLC6A19 可能为 2 型糖尿病提供一种新的非胰岛素治疗方法。 尽管近期研究表明中性氨基酸转运蛋白的抑制，SLC6A19 可能是治疗或预防与异常氨基酸代谢、异常上皮氨基酸运输和/或异常氨基酸水平相关疾病或障碍的有前景策略，但目前报道的 SLC6A19 抑制剂非常有限，且迄今尚无 FDA 批准的药物作为 SLC6A19 抑制剂。 因此，仍然需要开发更优 SLC6A19 抑制剂，例如具有更好药效（如更高效力、更具选择性和低毒性、改善患者依从性）和/或增强生物制药性能（如提升物理和代谢稳定性、水溶性、口服生物利用度、清除率及最佳半衰期）的抑制剂。本专利申请中的 1 式化合物是具有许多这些期望特性的 SLC6A19 抑制剂，可能为治疗或预防与异常氨基酸代谢、氨基酸运输及/或通过转运蛋白调节调节氨基酸水平相关的疾病、疾病或障碍提供有用 SLC6A19 治疗。关键结构 发明人描述了制备41种一级方程式化合物的结构和化学合成工艺。以下是这些化合物的代表性例子。 生物活性 SLCGA19 亮氨酸摄取测定：一种基于细胞的高通量筛选测定，测量了中性氨基酸的转运情况，以测试化合物作为 SLCGA19 抑制剂，IC50 （nM）见下表。 8. KRAS G12C 抑制剂专利号 WO 2025/122619 A1（百时美施贵宝） 背景介绍 近年来，多种 KRAS G12C 抑制剂，包括 AMG 510、JDQ443 和 MRTX 849，已被开发并在早期临床试验中显示出治疗效果。本专利详细描述了制备途径、使用方法、生物活性评估及药物组成。关键结构 生物活性 化合物（IC50）对 KARS G12C 的抑制活性通过测量重组鸟苷 5′-[β，y-imido]三磷酸基的 KRAS G12C 溶液在存在这些化合物存在下的荧光强度来确定。 9. pan-KRAS PROTAC 降解剂 专利号 WO 2026/039365 A1（Gilead Sciences）背景介绍 通过超越KRAS突变特异性抑制，向更广泛的调控策略推进 KRAS 药物发现领域。化学多样性和模块化支架设计为优化效力、选择性和药代动力学特性提供了坚实的平台。关键是，能够针对多个 KRAS 变异体——而非单一致癌形式——使这些化合物成为潜在的下一代治疗药物，能够应对临床肿瘤学中 KRAS 突变的异质性问题。关键结构生物活性 基于细胞的 KRAS 降解活性。 10. 靶向调节 YAP 信号传导 专利号 WO 2026/044133 A1（德克萨斯大学）背景介绍 Hippo 信号通路以 YAP为主要效应因子，协调细胞增殖、凋亡和组织稳态，以响应机械和生化信号。YAP 失调是致癌转化的广泛证据驱动因素，病理激活已在肝细胞癌、恶性间皮瘤和结直肠癌等多种实体肿瘤类型中被证实。尽管具有生物学上的中心地位，YAP 历来抵制直接的药物干预：它缺乏内在的催化结构域，主要通过蛋白质间相互作用发挥作用，使得传统的小分子策略变得不适用。 该专利引入了化学定义的小分子，旨在通过两种机制上不同的途径调节 YAP 功能：破坏 YAP–TEAD 转录复合体和干扰 YAP 蛋白稳定性。这些策略共同将 YAP 重新定位为可操作的靶点，并扩展了 Hippo 通路调节的药理学工具箱。该方法在概念上类似于已建立的蛋白质-蛋白相互作用（PPI）抑制剂程序，但其区别在于靶向共激活子界面，而非酶活性位点或受体配体结合域。在 TEAD 上识别出可处理的疏水结合面具有药理学意义，因为它证实了在此前难以控制的转录结中直接小分子竞争的可行性。关键结构 生物活性 利用 TEAD 驱动的荧光素酶报告测定法评估已披露化合物的生物活性，以量化对 YAP 依赖转录活性的抑制效果。基因表达分析（如 qPCR）评估典型 YAP 靶基因如 CTGF 和 CYR61 的抑制情况。在 YAP 依赖的癌细胞系中，通过存活能力检测（如基于 ATP 的发光）进行抗增殖效应。表格提供了利用荧光显微镜进行高通量筛选，评估 OVCAR5-mCherry-YAP1-GFP 细胞中 YAP1-GFP 和 mCherry 表达的结果。 11. 新型吡咯吡啶化合物作为 VEGFR 抑制剂 专利号 WO 2026/019977 A1（默沙东）背景介绍 本专利描述了一系列新型吡咯吡啶类化合物，作为 VEGFR 抑制剂用于癌症治疗。此外，申请披露了化合物、其制备、使用、药物组成及治疗方法。关键结构 生物活性 进行了 hVEGFR2 酶活性测定，VEGFR2 EC50（nM）值见下表。 12. 选择性诱导雌激素受体依赖性应激信号作为难治性乳腺癌治疗策略 专利号 WO 2026/039467 A1（伊利诺伊大学）背景介绍 选择性雌激素受体调节因子（SERMs）和降解因子（SERDs）取得了显著的临床效果，但由雌激素受体 ESR1 突变驱动的耐药性和下游信号的适应性重接仍然是根本性限制。目前大多数药物趋同于单一机制原理——受体抑制——因此易受相同的耐药轨迹。 WO 2026/039467 A1 采取了不同的理念：这些公开的化合物不是沉默 ERα，而是利用受体生物学激活选择性细胞应激通路，最终导致肿瘤细胞死亡。这种目的的颠倒——从阻断增殖驱动因素到将其武器化对抗肿瘤——代表了对现有方法的有意义突破。 核心创新是激活非典型的预期性未折叠蛋白反应（a-UPR），该通路将雌激素信号与内质网应激机制整合。与传统 UPR 激活由蛋白质毒性负荷反应触发不同，a-UPR 在蛋白抑制失效前以 ERα依赖性方式启动上游启动细胞进行应激信号。 通过参与该途径，化合物有效地将 ERα从增殖资产转变为生存负担。受体表达不再带来生长优势，而是成为选择性细胞毒性的分子基础。在 ERα阳性 MCF-7 细胞中的体外检测确认了强效的抗增殖活性，而 ERα阴性模型则表现出显著降低的敏感性——表明受体存在是机制上必需的，而不仅仅是允许的。关键结构 生物活性 使用 ERα阳性乳腺癌细胞系（如 MCF-7）评估生物活性，这些化合物在 ERα阴性模型中表现出强效的抗增殖作用，但活性降低，证实了受体依赖性的选择性。机制性检测显示预期性未折叠蛋白反应（a-UPR）被激活。在 MCF-7 异种移植模型中，体内疗效已确立，静脉注射显著抑制肿瘤生长。辅助的 ADME 谱支持药物动力学优化。表格提供了 MCF-7（ERα阳性）和 MDA-MB-231（ERα阴性）细胞系中典型化合物的 IC50 值。细胞与化合物一起孵育 72 小时。 感谢点赞，及转发分享的朋友。  公众号开放转载，同样欢迎大家提出需求、留言与探讨。

KRAS作为原癌基因家族的核心成员之一，编码小GTP酶。正常情况下，KRAS蛋白通过结合GTP（激活态）或 GDP（失活态）进行状态的转换，调控细胞增殖、分化、凋亡及迁移等关键生理过程。当KRAS发生突变时，其GTP水解活性受阻，蛋白持续处于GTP结合的激活状态，导致下游信号通路过度激活，驱动细胞恶性转化，最终引发细胞异常增殖，并与细胞的侵袭性、转移性及不良表型密切相关。由于KRAS蛋白表面光滑，缺少明确的结合口袋，且KRAS与底物GTP的亲和力极高，难以竞争，长期以来缺少对应的抑制剂，直至2013年针对KRAS突变的共价抑制剂被发现，才打破这一困境。 图 1. KRAS的作用机理 一、KRASG12C 抑制剂 Sotorasib（AbMole，AMG 510，M9356）作为首个进入系统性研究阶段的KRAS共价抑制剂，能通过丙烯酰胺基团与KRASG12C突变体的12位Cys残基形成共价键，特异性结合KRAS突变体的Switch II口袋，把KRAS蛋白锁定在失活构象。体外实验表明，Sotorasib（AbMole，AMG 510，M9356）能显著抑制KRAS突变细胞的增殖并诱导凋亡，对野生型KRAS无明显影响，在非小细胞肺癌（NSCLC）的研究中有着重要应用。Sotorasib（CAS No.：2296729-00-3）对A549细胞的IC50为36.5 μM[1] Adagrasib（MRTX849，AbMole，M9428）作为高效KRASG12C共价抑制剂，分子结构与Sotorasib（AbMole，AMG 510）相近，对KRAS突变体结合亲和力较高。体外实验证实，其在纳摩尔浓度下即可抑制KRAS突变细胞的增殖，对多种来源的KRASG12C突变细胞均表现出显著的抑制活性。Adagrasib（CAS No.：2326521-71-3）对AGS细胞的IC50为1.4 μM，对A549细胞的IC50为12.9 μM，对MIA PaCa-2的IC50则低至4 nM。 RMC-7977（AbMole，M54858）是一种广谱、高选择性的RAS (ON）多选择性抑制剂，RMC-7977的核心作用机制是靶向RAS蛋白的GTP结合活性状态（即RAS[ON]构象），能同时抑制突变型和野生型KRAS、NRAS及HRAS的活性，从而阻断下游MAPK信号通路（RAS-RAF-MEK-ERK）的持续激活[2]。在多种肿瘤模型中，RMC-7977通过抑制RAS信号传导，诱导细胞周期阻滞和凋亡。例如，在KRAS突变型结直肠癌细胞中，RMC-7977能有效阻断ERK磷酸化，抑制增殖并诱导部分细胞的凋亡[3]。值得注意的是，RMC-7977还能重塑肿瘤免疫微环境。在PDAC和黑色素瘤模型中，RMC-7977（CAS No.：2765082-12-8）能减少免疫抑制性髓系细胞的浸润，同时增加CD4+和CD8+ T细胞以及常规树突状细胞的浸润，从而触发免疫系统介导的肿瘤消退[4]。 Divarasib（GDC-6036，AbMole，M11442）是新一代的KRAS共价抑制剂，Divarasib（CAS No.：2417987-45-0）依赖其亲电性基团（如丙烯酰胺）与KRASG12C蛋白中突变的Cys12形成不可逆的共价加合物，实现对KRASG12C的持久抑制。Divarasib不仅具有持续且显著的共价结合能力，还包含较强的非共价结合成分。Divarasib 在非小细胞肺癌小鼠抑制模型中，10-100 mg/kg的剂量有效抑制了肿瘤的生长[5]。 Daraxonrasib（RMC-6236，AbMole，M40832）是一种首创的三重复合泛RAS抑制剂。Daraxonrasib（CAS No.：2765081-21-6）通过与细胞内丰富的免疫亲和蛋白亲环素A（Cyclophilin A, CypA）高亲和力结合（Kd=55.3 nmol/L），形成二元复合物；该复合物随后与处于活性GTP结合状态的KRAS蛋白（包括KRASG12D、KRASG12V和野生型KRAS，Kd分别为131 nmol/L、364 nmol/L和154 nmol/L）结合，形成稳定的三元复合物（CypA:Daraxonrasib:KRAS-GTP），通过空间位阻阻断RAS与下游效应蛋白（如RAF）的相互作用，从而抑制MAPK信号通路，最终抑制肿瘤细胞增殖。值得注意的是，Daraxonrasib（RMC-6236，AbMole，M40832）属于RAS(ON）多选择性抑制剂，不仅对KRAS G12C突变有效，还对多种其他KRAS突变（如G12D、G12V等）甚至野生型RAS具有广谱抑制活性[6]。 Opnurasib（JDQ-443，AbMole，M11016）是一种不可逆的共价KRASG12C抑制剂，与 Sotorasib和 Adagrasib 不同，Opnurasib（CAS No.：2653994-08-0）同时具有靶向GDP和GTP结合态的KRASG12C的能力，因此Opnurasib能抑制处于激活状态下的KRASG12C。实验结果表明，Opnurasib（JDQ-443，AbMole，M11016）能有效抑制RAS通路下游蛋白ERK的激活，并在非小细胞肺癌和结肠癌的细胞与动物模型中表现出抗肿瘤潜力。 图 2. Design of JDQ443 and its binding mode to KRASG12C[6] ARS-1620（AbMole，M9045）是一种早期开发的KRAS共价抑制剂，通过丙烯酰胺基团与KRAS的Cys12共价结合，抑制KRAS突变体活性。另外，ARS-853（AbMole，M9235）也是一种靶向KRASG12C突变体的共价抑制剂。高分辨率晶体结构分析证实，ARS-853（CAS No.：1629268-00-3）能共价标记KRAS的Cys12并占据S-IIP，导致α2螺旋显著旋转，同时与α3螺旋相互作用，从而稳定KRASG12C的无活性GDP结合状态[7]。在细胞实验中，ARS-853 在H358肺癌细胞中的IC₅₀为1.6 μM（6小时处理），能剂量依赖性地减少GTP结合型KRAS的水平，抑制下游效应子CRAF、ERK和AKT的磷酸化及相互作用，并诱导细胞凋亡[8]。 MRTX-1257（AbMole，M14054）是一款选择性共价KRASG12C抑制剂，能靶向GDP结合态KRASG12C的Switch II口袋，在蛋白试验中，3 μM的MRTX-1257（CAS No.：2206736-04-9）在5分钟内对KRASG12C的修饰率高达59%；MRTX-1257 在H358细胞中IC₅₀为0.9 nM；MRTX-1257在小鼠MIA PaCa-2 G12C移植模型中，小鼠口服1、3、10、30、100 mg/kg的MRTX-1257（每日一次连续30天），所有剂量组均不同程度地抑制了肿瘤生长。 图 3. MRTX-1257 is a KRAS G12C Inhibitor with Antitumor Efficacy BI-2493（AbMole，M56328）是一种非共价泛KRAS抑制剂，能优先结合KRAS失活态（GDP结合态），通过稳定KRAS在失活态阻止效应蛋白募集，BI-2493（CAS No. : 2937344-16-4）对KRAS的选择性源于BI-2493自身结构与G12、G13和Q61三个关键残基形成的独特氢键[9]。 LC-2（AbMole，M10385）是首个可降解内源性KRASG12C的PROTAC，由KRAS抑制剂MRTX849 与VHL E3泛素连接酶配体偶联而成；LC-2（CAS No.：2502156-03-6）在NCI-H2030细胞中DC₅₀为0.59±0.20 μM，最大降解率约80%；在MIA PaCa-2、SW1573、NCI-H23和NCI-H358细胞中DC₅₀分别为0.32±0.08、0.76±0.30、0.25±0.08和0.52±0.30 μM；LC-2 通过形成三元复合物（KRAS-PROTAC-VHL）诱导KRASG12C泛素化和蛋白酶体依赖性降解，抑制下游ERK信号传导[10]。 Elironrasib（RMC-6291，AbMole，M25612）是一种RAS(ON) G12C选择性抑制剂，靶向结合GTP的KRASG12C，形成共价三元复合物（KRAS-抑制剂-亲环蛋白A），通过空间位阻阻断RAS效应子结合；在KRAS G12C突变H358细胞中抑制ERK信号并诱导凋亡，IC₅₀低至0.11 nM；Elironrasib在小鼠肿瘤模型中200 mg/kg的剂量口服每日一次，连续60天后显著抑制肿瘤生长[11]。 ASP2453（AbMole，M21220）是一种新型的KRASG12C共价抑制剂，能与KRASG12C蛋白共价结合；ASP2453（CAS No.：2241719-73-1）在NCI-H1373细胞中以1 nM作为起始浓度，结果显示其剂量依赖性抑制了KRAS-GTP、p-Akt和p-ERK的水平；ASP2453在MIA PaCa-2细胞中3 nM的浓度抑制KRAS-GTP、p-ERK和p-S6的水平；ASP2453 还在NCI-H1373异种移植模型（小鼠）中以5 mg/kg（口服给药）抑制肿瘤生长，其中10 mg/kg和30 mg/kg分别诱导47%和86%肿瘤退缩[12]。 BBO-8520（AbMole，M55031）是一种首创的共价双抑制剂，同时靶向GTP结合和GDP结合状态的KRASG12C；结合于Switch-II/Helix3口袋，共价修饰KRAS的半胱氨酸，并阻断KRASG12C(ON）与下游效应蛋白的结合；BBO-8520（CAS No.：2893809-51-1）在MIA PaCa-2和SW1473细胞中20 nM处理30分钟即能显示出快速的pERK抑制并持续至24小时；BBO-8520 在MIA PaCa-2异种移植（小鼠）模型中30 mg/kg的剂量诱导明显的肿瘤退缩[13]。 二、KRASG12D 抑制剂 KRAS G12D占KRAS突变肿瘤中的30%左右，在胰腺导管腺癌（PDAC）的KRAS突变中占比则高达40%。然而，与KRAS G12C不同，KRAS G12D突变缺乏易于靶向的半胱氨酸残基，取而代之的是天冬氨酸残基（Asp12）。MRTX1133（AbMole，M10593）是第一款非共价、强效和选择性KRASG12D突变体抑制剂。MRTX1133（CAS No.：2621928-55-8）与KRASG12D具有较高的亲和力，可同时抑制激活和失活状态下的KRASG12D。MRTX1133分子中的哌嗪基取代基可与Asp12的羧基形成强静电相互作用；中心的吡啶-嘧啶支架与Tyr96产生π-π堆叠；而萘环部分则与疏水口袋结合，提供额外的结合力。这些相互作用共同稳定了MRTX1133 与KRASG12D的结合，从而有效阻断KRAS的激活。研究数据显示，MRTX1133对表达KRASG12D的肿瘤细胞的IC50范围多为1.5-50 nM[14]，对胰腺癌细胞系（AsPc-1）和胃癌细胞系（AGS）的半数抑制浓度（IC50）分别为1.4 nM和7.9 nM[14]。 Zoldonrasib（RMC-9805，AbMole，M55018）是一种KRAS（ON）G12D选择性抑制剂，可特异性结合处于激活态的KRASG12D突变蛋白，Zoldonrasib（CAS No.：2922732-54-3）通过氮丙啶弹头共价结合天冬氨酸，阻断其与下游效应蛋白结合。Zoldonrasib在多种KRAS突变细胞模型中抑制效果显著，可有效抑制RAS/MAPK信号通路。Zoldonrasib对乳腺癌细胞（KRASG12D突变）的半数抑制浓度（IC50）为43.51 µM，对肺癌细胞的IC50为18.78 µM[15]。Zoldonrasib（RMC-9805）在三阴性乳腺癌异种移植小鼠模型中，经口服给药（剂量为5 mg/kg），每日一次，显示出显著的抗肿瘤效果[16]。 三、KRAS 互作抑制剂 BI-3406 (AbMole，M9801)是一种高效的 KRAS-SOS1 抑制剂，能抑制 KRAS与SOS1之间相互作用。SOS1（Son of Sevenless 1）是一种鸟苷酸交换因子（GEF），其核心功能是催化KRAS蛋白上的GDP向GTP的交换，将KRAS从失活状态（KRAS-GDP）转化为激活状态（KRAS-GTP），从而启动下游信号传导。这一过程对细胞增殖、分化及存活至关重要，已经在多种肿瘤中发现了KRAS-SOS1的异常变化。BI-3406（CAS No.：2230836-55-0）通过结合SOS1的催化结构域，有效阻断SOS1与KRAS之间的蛋白－蛋白相互作用，从而抑制RAS从GDP向GTP的交换，减少活化的GTP-RAS水平。BI-3406对SOS1-KRAS相互作用的IC50为3.9 nM（体外无细胞系统）。BI-3406对A549、ASPC1、K562等细胞的IC50分别为106 nM、64.4 nM、1.422 μM[17]。 BAY-293（AbMole，M9359）也是一种高效的SOS1抑制剂，破坏KRAS-SOS1相互作用，细胞游离IC₅₀为21 nM；在HeLa细胞中阻断RAS活化的IC₅₀为410 nM，在K562细胞中60分钟孵育后有效降低pERK（KRAS下游效应蛋白）水平（IC₅₀为180 nM）；BAY-293（CAS No.：2244904-70-7）在野生型KRAS细胞系（K562、MOLM-13）中IC₅₀约1 μM，在KRAS G12C突变细胞系（NCI-H358、Calu-1）中IC₅₀约3 μM；有文献表明：BAY-293与ARS-853 （KRAS G12C共价抑制剂）联合显示协同效应[18]。 Deltarasin（AbMole，M3394）是首个小分子KRAS-PDEδ相互作用抑制剂，能结合PDEδ的法尼基结合腔，Kd为41 nM；抑制PDEδ-KRAS相互作用，干扰KRAS在质膜上的定位，进而抑制下游通路信号和癌细胞增殖；在Panc-Tu-I异种移植裸鼠模型中，10和15 mg/kg的Deltarasin处理9天，结果显示Deltarasin（CAS No.：1440898-61-2）能以剂量依赖的方式抑制细胞生长、减少肿瘤体积[19]。 四、KRAS 膜定位抑制剂 Fendiline（AbMole，M5640）是一种L型钙通道阻滞剂，能特异性抑制K-Ras质膜定位而不影响H-Ras和N-Ras，Fendiline（CAS No.：13636-18-5）通过显著减少K-Ras簇的形成并将其从质膜重新分布至内质网、高尔基体、内吞体和细胞质，通过这种方式来间接地阻断K-Ras信号通路对外界信号的接收或非特异性激活[20]。 FGTI-2734（AbMole，M28036）是RAS C末端法尼基转移酶 (FT) 和香叶烯基转移酶-1 (GGT-1) 的抑制剂，对FT和GGT-1的IC₅₀分别为250 nM和520 nM；FGTI-2734（CAS No.：1247018-19-4）能阻断KRAS膜定位以解决肿瘤细胞对KRAS抑制剂的耐受性问题；FGTI-2734（30 μM）在MiaPaCa2、L3.6pl和Calu6细胞中处理72小时后诱导Caspase-3和PARP裂解，并抑制HDJ2、RAP1A、KRAS和NRAS的蛋白质异戊烯化；FGTI-2734在小鼠中腹腔注射100 mg/kg/天，连续处理25天后显著抑制KRAS突变型肿瘤的生长[21]。 范例详解 iScience. 2023 Jan 28;26(2):106080. 蛋白质组学国家重点实验室、中科院植物研究所的实验人员在上述文章中探究了KRAS G12C 共价抑制剂AMG510的蛋白修饰谱，并通过开发两种分析方法（直接Profiling和基于泛 AMG510抗体的肽段免疫沉淀），系统性鉴定了AMG510的靶向及脱靶修饰位点，揭示了其潜在的生物学效应和毒理学意义。上述论文的研究核心—KRAS G12C 共价抑制剂AMG510（Sotorasib，AbMole，M9356）由AbMole提供。此外，实验人员还使用了AbMole的MRTX849（Adagrasib，AbMole，M9428），另一种与AMG510结构相似的 KRAS G12C共价抑制剂，以验证泛 AMG510 抗体的靶向性，即该抗体仅识别 AMG510 修饰的肽段，不识别 MRTX849 修饰或未修饰的肽段[22]。 图 4. Global profiling of AMG510 modified proteins identified tumor suppressor KEAP1 as an off-target[22]  编号 名称  M9356 Sotorasib (AMG-510)  M9428 Adagrasib (MRTX849)  M10593 MRTX1133  M9801 BI-3406  M54858 RMC-7977  M40499 BI-2865  M11442 Divarasib (GDC-6036)  M40832 Daraxonrasib (RMC-6236)  M11016 Opnurasib(JDQ443)  M9045 ARS-1620  M55018 Zoldonrasib (RMC-9805)  M9235 ARS-853  M14054 MRTX-1257  M5640 Fendiline  M25594 BI-2493  M21078 Olomorasib(KRAS   G12C inhibitor 19)  M10385 LC-2  M3394 Deltarasin  M25612 Elironrasib(RMC-6291)  M49938 Glecirasib(KRAS   inhibitor-3)   M28036 FGTI-2734  M27640 KRA-533  M21220 ASP2453  M14056 PHT-7.3  M9359 BAY-293  M55031 BBO-8520  M49938 Glecirasib(KRAS   G12C inhibitor 36)  M58644 Setidegrasib (KRAS   G12D inhibitor 17)  M58664 AMG410  M17304 Neogrifolin AbMole是ChemBridge中国区官方指定合作伙伴。 参考文献及鸣谢，向上滑动阅览 [1] Yang, N.; Fan, Z.; Sun, S.; et al. 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