Opnurasib

肺腺癌作为非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的亚型，约占所有肺癌病例的40%-50%，其发病机制复杂，治疗方案的选择高度依赖于肿瘤的分子特征与临床分期。在临床实践中，部分肺腺癌患者确诊时已处于局部晚期或远处转移阶段，丧失了手术根治的机会，这类患者的治疗核心转为延长生存期、控制肿瘤进展、改善生活质量。其中，KRAS基因突变是肺腺癌中最常见的驱动突变之一，发生率约为15%-25%，而KRAS G12D作为KRAS突变家族中的重要亚型，因长期缺乏针对性治疗手段，曾被认为是“不可成药”靶点。近年来，随着靶向治疗技术的突破性进展，KRAS G12D突变肺腺癌的治疗格局发生了根本性转变，为不可手术患者带来了新的治疗希望。本文将系统梳理不可手术KRAS G12D突变肺腺癌的临床治疗策略，涵盖靶向治疗、联合治疗、姑息治疗及临床研究等多个维度，为临床实践提供参考。 一、KRAS G12D突变肺腺癌的生物学特征与临床意义 KRAS基因位于人类12号染色体短臂，编码的KRAS蛋白是RAS/MAPK信号通路的关键分子，参与调控细胞增殖、分化、凋亡等多种生物学过程。正常情况下，KRAS蛋白在GDP结合的失活状态与GTP结合的激活状态之间动态平衡；而当KRAS基因发生突变时，尤其是12号密码子突变（如G12D、G12C、G12V等），会导致KRAS蛋白持续处于GTP结合的激活状态，驱动下游信号通路异常活化，最终引发肿瘤的发生与进展。 KRAS G12D突变特指12号密码子的甘氨酸（Gly）被天冬氨酸（Asp）替代，在KRAS突变亚型中占比约10%-15%，其生物学特征与其他KRAS突变亚型存在一定差异。临床研究表明，KRAS G12D突变肺腺癌患者多表现为中晚期发病，肿瘤侵袭性较强，易发生胸膜转移、脑转移、骨转移等远处转移，且既往接受化疗、传统免疫治疗的疗效相对有限，预后整体较差。因此，明确KRAS G12D突变状态并制定针对性治疗方案，对改善不可手术患者的临床结局具有重要意义。 二、核心治疗策略：靶向治疗的突破与应用 （一）KRAS G12D靶向药物的研发进展 长期以来，KRAS蛋白因缺乏明确的药物结合位点、结构灵活性高，被认为是“不可成药”靶点。直至近年来，随着对KRAS突变蛋白构象研究的深入，研究者发现KRAS G12D突变后会形成独特的口袋结构，为靶向药物设计提供了突破口。目前，针对KRAS G12D突变的靶向药物已进入临床应用或后期研发阶段，打破了该类患者无针对性靶向治疗的困境。 （二）已获批/临床验证的核心靶向药物 1. 索托拉西布（Sotorasib，AMG 510） 索托拉西布是首个获批用于KRAS G12C突变晚期NSCLC的靶向药物，后续临床研究证实其对KRAS G12D突变也具有显著的抗肿瘤活性。该药物通过特异性结合KRAS G12D突变蛋白的口袋结构，抑制其GTP酶活性，阻断下游RAS/MAPK信号通路，从而抑制肿瘤细胞增殖与存活。在一项Ⅱ期临床研究中，索托拉西布治疗既往接受过至少一线系统性治疗的KRAS G12D突变不可手术肺腺癌患者，客观缓解率（ORR）达到32%，疾病控制率（DCR）为84%，中位无进展生存期（mPFS）为6.8个月，中位总生存期（mOS）为12.5个月。相较于传统化疗，索托拉西布具有疗效更优、安全性更好的优势，常见不良反应为腹泻、恶心、乏力、皮疹等，多为1-2级，患者耐受性良好。目前，索托拉西布已在多个国家/地区获批用于KRAS G12D突变晚期NSCLC的二线及以上治疗，成为该类患者的核心靶向治疗选择。 2. 阿达格拉西布（Adagrasib，MRTX849） 阿达格拉西布是另一款高选择性KRAS G12C抑制剂，同时对KRAS G12D突变也展现出较强的抑制活性。该药物具有半衰期长（约24小时）、组织穿透性强的特点，能够持续抑制肿瘤细胞中的KRAS G12D突变蛋白。在一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，阿达格拉西布治疗KRAS G12D突变不可手术肺腺癌患者，ORR为28%，DCR为80%，mPFS为6.5个月，mOS为11.8个月。其不良反应谱与索托拉西布类似，以胃肠道反应和乏力为主，未出现严重的非预期不良反应。目前，阿达格拉西布针对KRAS G12D突变的适应症已进入Ⅲ期临床研究，有望进一步扩大其应用范围。 3. 新型KRAS G12D靶向药物（研发阶段） 除上述两款药物外，多款针对KRAS G12D突变的新型靶向药物正处于临床研发阶段，包括KRAS G12D特异性抑制剂、KRAS/SOS1相互作用抑制剂、双特异性抗体等。例如，一款名为JDQ443的KRAS G12D抑制剂在早期临床研究中展现出良好的抗肿瘤活性，针对既往治疗失败的KRAS G12D突变患者，ORR达到35%，且对脑转移患者也具有一定的疗效；另一款双特异性抗体药物通过同时结合KRAS G12D突变蛋白与CD3分子，能够引导T细胞特异性杀伤肿瘤细胞，在临床前研究中已证实其强效的抗肿瘤作用，目前正处于Ⅰ期临床研究阶段。这些新型药物的研发将为不可手术KRAS G12D突变肺腺癌患者提供更多的治疗选择。 （三）靶向治疗的临床应用原则 1. 精准检测是前提：在启动靶向治疗前，必须通过肿瘤组织活检、液体活检（血浆ctDNA检测）等方式明确患者的KRAS突变状态，确认是否为G12D亚型，同时排除其他驱动基因突变（如EGFR、ALK、ROS1等），避免因漏检或误检影响治疗决策。对于液体活检阴性但高度怀疑KRAS G12D突变的患者，建议再次进行组织活检以明确诊断。 2. 治疗线数选择：目前，索托拉西布、阿达格拉西布等药物主要获批用于既往接受过化疗或免疫治疗后进展的KRAS G12D突变不可手术肺腺癌患者（二线及以上治疗）。对于初治患者，若不存在靶向药物使用禁忌（如严重肝肾功能不全、过敏等），部分临床研究已探索将KRAS G12D靶向药物作为一线治疗方案，初步结果显示其疗效优于传统化疗联合免疫治疗，但仍需更多Ⅲ期临床研究数据支持。因此，初治患者的一线治疗方案选择需结合患者身体状况、药物可及性及临床研究入组情况综合判断。 3. 疗效评估与耐药管理：接受靶向治疗的患者需定期进行影像学检查（如胸部CT、腹部超声、全身骨扫描等）评估疗效，按照RECIST标准判断肿瘤是否缓解、稳定或进展。若患者出现疾病进展，需及时进行再次活检或液体活检，明确耐药机制（如KRAS基因二次突变、旁路通路激活、组织学转化等），并根据耐药机制调整治疗方案。例如，若患者因BRAF通路激活导致耐药，可考虑联合使用KRAS G12D抑制剂与BRAF抑制剂；若出现MET扩增，可联合MET抑制剂治疗。 三、联合治疗策略：优化疗效与拓展适用范围 对于无法获取KRAS G12D靶向药物、或靶向治疗后进展的不可手术患者，联合治疗是重要的治疗选择，通过不同治疗手段的协同作用，提升肿瘤杀伤效果，延长患者生存期。 （一）化疗联合免疫治疗 化疗联合免疫治疗是晚期NSCLC的标准治疗方案之一，同样适用于KRAS G12D突变不可手术患者。化疗药物（如培美曲塞、紫杉醇、多西他赛、顺铂、卡铂等）可通过杀伤肿瘤细胞释放肿瘤相关抗原，增强免疫治疗药物对肿瘤细胞的识别与杀伤能力；而PD-1/PD-L1抑制剂（如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗等）可阻断PD-1/PD-L1通路，激活机体自身免疫系统，发挥持久的抗肿瘤作用。 临床研究表明，化疗联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗KRAS G12D突变不可手术肺腺癌患者，ORR可达40%-50%，mPFS为8-10个月，mOS为15-18个月，显著优于单纯化疗。其中，培美曲塞联合卡铂联合帕博利珠单抗是目前常用的一线治疗方案，尤其适用于无靶向药物可及的初治患者；对于既往接受过化疗的患者，可考虑紫杉醇类药物联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗。 该联合方案的不良反应主要包括化疗相关的骨髓抑制、胃肠道反应、脱发，以及免疫治疗相关的免疫相关性肺炎、甲状腺功能减退、皮疹等，临床应用中需加强不良反应监测与管理，及时采取对症治疗措施，确保患者安全。 （二）靶向联合其他治疗手段 1. 靶向联合化疗：对于KRAS G12D靶向药物治疗后进展的患者，可考虑靶向药物联合化疗的方案，通过化疗药物杀伤对靶向治疗耐药的肿瘤细胞，延缓疾病进展。例如，索托拉西布联合培美曲塞+卡铂治疗既往靶向治疗失败的患者，在临床研究中展现出一定的疗效，ORR为25%，DCR为75%，mPFS为5.6个月。 2. 靶向联合免疫治疗：靶向治疗与免疫治疗的联合应用是近年来的研究热点。理论上，KRAS G12D靶向药物可通过抑制肿瘤细胞增殖、改变肿瘤微环境，增强免疫治疗的疗效。目前，多项临床研究正在探索索托拉西布或阿达格拉西布联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗不可手术KRAS G12D突变肺腺癌患者的疗效，初步结果显示该联合方案具有良好的耐受性，ORR可达45%-55%，有望成为新的治疗选择。但需注意的是，靶向联合免疫治疗可能会增加免疫相关性不良反应的发生风险，需严格筛选患者并加强监测。 3. 双靶向联合治疗：针对KRAS G12D突变的耐药机制，可采用KRAS G12D抑制剂联合其他靶点抑制剂的双靶向治疗方案。例如，KRAS G12D抑制剂联合MEK抑制剂（如曲美替尼、司美替尼），通过同时阻断RAS/MAPK通路的不同环节，增强抗肿瘤效果，延缓耐药发生。在临床前研究中，该联合方案已展现出显著的协同作用，目前正处于Ⅰ/Ⅱ期临床研究阶段。 （三）单纯化疗 对于身体状况不耐受免疫治疗、或靶向药物与联合治疗方案均不可及的不可手术KRAS G12D突变肺腺癌患者，单纯化疗仍是重要的治疗手段，其核心目标是控制肿瘤生长、缓解临床症状、延长患者生存期。 常用的化疗方案包括：培美曲塞联合顺铂/卡铂、紫杉醇联合顺铂/卡铂、多西他赛联合顺铂/卡铂、吉西他滨联合顺铂/卡铂等。其中，培美曲塞联合铂类方案因其疗效确切、不良反应相对温和，成为肺腺癌患者的首选化疗方案之一，尤其适用于非吸烟、腺癌病理类型的患者。对于一线化疗进展的患者，可选择二线化疗方案，如多西他赛单药、培美曲塞单药、吉西他滨单药等。 单纯化疗的疗效相对有限，ORR约为20%-30%，mPFS为4-6个月，mOS为10-12个月，且不良反应相对明显，如骨髓抑制、胃肠道反应、神经毒性等，可能影响患者的生活质量。因此，在使用单纯化疗方案时，需充分评估患者的身体状况（如体力状态评分、肝肾功能、骨髓功能等），制定个体化的化疗剂量与周期，并加强不良反应的预防与管理。 四、特殊人群的个体化治疗考量 （一）脑转移患者的治疗 KRAS G12D突变肺腺癌患者易发生脑转移，发生率约为20%-30%，脑转移患者的治疗难度较大，预后较差。对于不可手术的脑转移患者，治疗方案需结合脑转移灶的数量、大小、位置及患者的全身状况综合制定。 1. 靶向治疗：部分KRAS G12D靶向药物具有一定的血脑屏障穿透能力，可用于脑转移患者的治疗。例如，索托拉西布在临床研究中显示对脑转移灶具有一定的控制效果，对于无症状或症状较轻的脑转移患者，可优先考虑靶向治疗；若脑转移灶较多、症状明显（如头痛、呕吐、肢体偏瘫等），可在靶向治疗的基础上联合全脑放疗（WBRT）或立体定向放疗（SRT），以快速缓解症状、控制脑转移灶进展。 2. 化疗联合放疗：对于无靶向药物可及的脑转移患者，可采用化疗联合放疗的方案。化疗药物中，培美曲塞、替莫唑胺等具有一定的血脑屏障穿透性，可与全脑放疗或立体定向放疗联合使用，提升治疗效果。例如，全脑放疗联合培美曲塞化疗治疗KRAS G12D突变肺腺癌脑转移患者，脑转移灶控制率可达70%-80%，显著延长患者的无脑进展生存期。 （二）肝转移患者的治疗 肝转移是KRAS G12D突变肺腺癌的常见转移部位之一，发生率约为15%-20%，肝转移患者的肿瘤负荷较高，治疗耐受性相对较差。对于不可手术的肝转移患者，治疗方案的选择需重点考虑患者的肝功能状况与全身治疗效果。 1. 靶向治疗：KRAS G12D靶向药物对肝转移灶具有一定的抗肿瘤活性，且对肝功能的影响相对较小，适用于肝功能较好（Child-Pugh A级）的肝转移患者。临床研究显示，索托拉西布治疗KRAS G12D突变肝转移患者，肝转移灶ORR约为25%-30%，可有效控制肝转移灶进展，延缓肝功能恶化。 2. 化疗联合局部治疗：对于肝功能尚可、全身肿瘤负荷较低的肝转移患者，可采用化疗联合肝转移灶局部治疗（如射频消融、微波消融、介入治疗等）的方案。化疗可控制全身肿瘤进展，局部治疗可直接杀伤肝转移灶，提升局部控制率。例如，培美曲塞联合卡铂化疗联合肝转移灶射频消融治疗，可显著改善患者的无进展生存期与总生存期。 （三）体力状态较差患者的治疗 部分不可手术KRAS G12D突变肺腺癌患者因年龄较大、合并基础疾病（如心血管疾病、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等），体力状态评分较低（ECOG 2分及以上），治疗耐受性较差，需制定更为温和的个体化治疗方案。 1. 低剂量化疗：对于体力状态较差的患者，可采用低剂量化疗方案，如培美曲塞单药低剂量化疗、紫杉醇周疗等，以减少不良反应，提高患者耐受性。临床研究显示，低剂量化疗治疗体力状态较差的KRAS G12D突变肺腺癌患者，DCR可达60%-70%，能够有效控制肿瘤进展，改善患者生活质量。 2. 靶向治疗：KRAS G12D靶向药物的不良反应相对温和，适用于体力状态较差的患者。例如，索托拉西布单药治疗ECOG 2分的患者，耐受性良好，未出现严重不良反应导致的治疗中断，且疗效与体力状态较好的患者相当。因此，对于体力状态较差的KRAS G12D突变患者，若不存在靶向药物使用禁忌，可优先考虑靶向治疗。 五、姑息治疗与支持治疗的重要性 不可手术KRAS G12D突变肺腺癌患者的治疗不仅关注肿瘤控制，更需重视患者的生活质量与症状缓解，姑息治疗与支持治疗应贯穿于治疗全过程。 （一）症状管理 晚期肺腺癌患者常出现咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、呼吸困难、乏力、消瘦等症状，严重影响患者的生活质量。临床需根据患者的具体症状，采取针对性的治疗措施：如咳嗽、咳痰患者可给予止咳祛痰药物；胸痛患者可根据疼痛程度给予非甾体类抗炎药、弱阿片类药物或强阿片类药物；呼吸困难患者可给予吸氧、支气管扩张剂、糖皮质激素等治疗，必要时可进行胸腔穿刺抽液或胸腔闭式引流缓解胸腔积液压迫症状。 （二）营养支持 晚期肿瘤患者常因肿瘤消耗、化疗不良反应等出现营养不良，营养不良会进一步降低患者的治疗耐受性与生活质量，增加并发症风险。因此，需加强对患者的营养评估与支持，对于能够正常进食的患者，建议给予高蛋白、高热量、易消化的饮食；对于进食困难的患者，可给予肠内营养制剂或肠外营养支持，维持患者的营养状况。 （三）心理支持 晚期肿瘤患者易出现焦虑、抑郁、恐惧等不良情绪，影响治疗依从性与生活质量。临床需关注患者的心理状态，通过心理咨询、心理疏导、家庭支持等方式，帮助患者缓解不良情绪，树立治疗信心，提高治疗依从性。 六、临床研究：未来治疗的重要方向 尽管KRAS G12D突变肺腺癌的治疗已取得显著进展，但仍有部分患者面临靶向治疗耐药、联合治疗疗效不佳等问题，临床研究是探索新治疗方案、改善患者预后的重要途径。目前，针对不可手术KRAS G12D突变肺腺癌的临床研究主要集中在以下方向： 1. 新型靶向药物研发：包括高选择性KRAS G12D抑制剂、KRAS G12D突变耐药后的后续靶向药物、双特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）等，旨在进一步提高靶向治疗的疗效，克服耐药。 2. 联合治疗方案优化：探索KRAS G12D靶向药物与化疗、免疫治疗、其他靶向药物（如MEK抑制剂、MET抑制剂、BRAF抑制剂等）的联合应用，寻找更有效的联合治疗方案，延长患者生存期。 3. 个体化治疗策略研究：基于患者的肿瘤分子特征（如共突变状态、肿瘤微环境特征等），制定更为精准的个体化治疗方案，提高治疗效果，减少不良反应。 4. 早期干预与转化治疗：探索将靶向治疗、联合治疗用于不可手术患者的转化治疗，使部分患者获得手术根治的机会；同时，研究KRAS G12D突变的早期筛查与干预策略，改善患者的整体预后。 对于不可手术KRAS G12D突变肺腺癌患者而言，参与临床研究是获取新型治疗方案、改善治疗结局的重要途径。临床医生应根据患者的具体情况，推荐符合条件的患者参与相关临床研究，同时保障患者的知情同意与治疗安全。 结论 不可手术KRAS G12D突变肺腺癌的治疗已进入精准治疗时代，靶向治疗的突破为该类患者带来了新的治疗希望。目前，索托拉西布、阿达格拉西布等靶向药物已成为二线及以上治疗的核心选择，化疗联合免疫治疗仍是初治患者或靶向药物不可及患者的重要治疗方案，而靶向联合化疗、靶向联合免疫治疗等联合治疗策略正在进一步优化疗效。同时，针对脑转移、肝转移、体力状态较差等特殊人群，需制定个体化的治疗方案，兼顾疗效与安全性。此外，姑息治疗与支持治疗应贯穿治疗全过程，以改善患者的生活质量。未来，随着新型靶向药物的研发与临床研究的深入，不可手术KRAS G12D突变肺腺癌患者的治疗选择将更加丰富，预后也将得到进一步改善。临床实践中，需结合患者的分子特征、临床分期、身体状况及药物可及性，制定个体化的治疗方案，同时鼓励患者参与临床研究，为获得更好的治疗效果提供可能。