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癌症，是悬在人类健康头顶的一把利剑，而KRAS作为人类肿瘤中突变频率最高的癌基因之一，长久以来更是癌症治疗领域公认的"硬骨头"。在过去近四十年里，全球药企与科研人员前赴后继开展药物研发，KRAS却始终被困在"不可成药靶点"的标签之下，无数晚期KRAS突变癌症患者陷入治疗僵局。 转机发生在近几年。随着KRAS（G12C）特异性抑制剂横空出世，索他拉西布、阿达格拉司布等新药相继获批上市，曾经束手无策的KRAS突变肿瘤终于迎来靶向治疗的曙光。今天，我们就结合前沿科研成果，深度解读KRAS基因的奥秘、突变与癌症的关联、靶向药物的研发历程、耐药难题以及联合治疗新策略，带大家全面看懂这场跨越数十年的抗癌攻坚战。 一、初识KRAS：掌控细胞命运的"分子开关" KRAS全称Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物，隶属于RAS基因家族，该家族还包含HRAS、NRAS两个亚型。1982年，科学家先后从人类膀胱癌细胞、肺癌细胞、神经母细胞瘤中分离出三大RAS亚型，正式揭开了RAS家族的研究序幕。 从基因结构来看，KRAS基因定位于12号染色体短臂，全长约30kb，包含四个外显子，可通过可变剪接编码KRAS-4A、KRAS-4B两种蛋白亚型，其中KRAS-4B在人体细胞中表达占绝对主导地位。KRAS蛋白整体由G结构域和高变区（HVR）两大核心区域构成：G结构域是催化核心，包含P环、开关I、开关II三大功能区，负责结合鸟嘌呤核苷酸；高变区携带CAAX基序，主要介导蛋白在细胞膜上的定位，这也是KRAS发挥功能的基础。 在正常生理状态下，KRAS是一个精密的GDP/GTP二元分子开关，严格调控细胞的生长、增殖、分化与凋亡。静息状态时，KRAS结合GDP，处于失活状态；当表皮生长因子（EGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）等外界信号刺激细胞膜受体后，鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF，如SOS1）会促使KRAS释放GDP、结合细胞内浓度更高的GTP，KRAS构象发生改变并被激活。 激活后的KRAS会启动多条下游信号通路，形成庞大的信号网络。其中最核心的两大通路为RAF-MEK-ERK通路与PI3K-AKT-mTOR通路：前者主导细胞增殖、迁移与分化，后者调控细胞存活、凋亡和物质代谢。除此之外，KRAS还能激活RAL、RAC、PLCε等多条旁路信号，参与细胞骨架构建、内吞、炎症反应等多种生命活动。 为了维持机体稳态，人体内还存在GTP酶激活蛋白（GAPs，如NF1），它能够增强KRAS自身的GTP酶活性，将结合的GTP水解为GDP，让KRAS重回失活状态。一"开"一"关"之间，细胞的生命活动被精准管控。可一旦KRAS基因发生突变，这个平衡就会彻底崩塌。 二、KRAS突变：催生恶性肿瘤的"元凶" （一）突变特征：高发、多样且具有器官特异性 KRAS是人类癌症中突变率最高的驱动癌基因，98%的KRAS突变为单碱基错义突变，且突变位点高度集中在第12位、13位、61位密码子，其中第12位密码子突变占比最高。结合全球肿瘤样本数据，不同癌症的KRAS突变率、主流突变亚型存在显著差异，呈现出鲜明的器官特异性。 胰腺导管腺癌是KRAS突变发生率最高的肿瘤，突变率达到67.61%，主流突变亚型为G12D；其次是结直肠腺癌，突变率35.77%，同样以G12D为主；非小细胞肺癌（NSCLC）KRAS突变率为20.42%，G12C是其最主要的突变亚型，占比高达8.38%。除此之外，胆管癌、子宫内膜癌、睾丸生殖细胞癌、宫颈癌等肿瘤中也均检出KRAS突变，只是突变频率相对较低。 流行病学研究还发现，吸烟是影响KRAS突变的重要外界因素：肺癌患者中，吸烟者KRAS突变率可达25%~35%，而非吸烟者仅为5%。同时突变亚型也和吸烟状态挂钩，G12C突变几乎集中在重度吸烟患者体内，而G12D突变更多出现在非吸烟人群中。 （二）突变的生化异质性：不同亚型，恶性表型天差地别 KRAS突变之所以难治，核心原因之一是突变亚型存在极强的生化异质性。正常KRAS在GAPs作用下可快速水解GTP、终止信号传导，而突变后的KRAS蛋白会出现GTP酶活性受损，无法及时关闭信号开关，持续处于"永久激活"状态，驱动细胞无限增殖、恶变。 但不同突变亚型的功能缺陷并不相同：G12、Q61位点突变的KRAS几乎完全抵抗NF1等GAPs的水解作用，持续高强度激活下游通路；G13位点突变则对GAPs存在部分敏感性，恶性程度相对缓和。在下游信号激活偏好上，差异也十分明显：携带G12C、G12V突变的细胞，RAL通路活性升高、AKT磷酸化水平降低；而G12D突变细胞的AKT通路会异常高表达。 这种异质性直接影响肿瘤的转移特性与药物敏感性。临床数据显示，KRAS突变患者更易出现肺、脑转移；G12V突变易引发胸膜心包转移，G12C、G12D突变则高发骨转移。同时，不同突变对化疗、靶向药的响应截然不同，这也决定了"一刀切"的治疗方案完全不适用于KRAS突变癌症。 （三）共突变与肿瘤微环境：双重加剧治疗难度 KRAS突变很少单独存在，在肿瘤细胞中往往伴随其他基因共突变，进一步重塑肿瘤的生物学行为。针对1078例KRAS突变非小细胞肺癌样本分析发现，TP53是最常见的共突变基因，突变率达39.4%，其次还有STK11、KEAP1、ATM等基因突变。 共突变会彻底改变肿瘤微环境（TME）与患者预后：KRAS+STK11共突变的肿瘤，肿瘤微环境免疫抑制极强，CD8+杀伤性T细胞浸润稀少，调节性T细胞大量聚集，患者对免疫治疗几乎无响应；而KRAS+TP53共突变的肿瘤，微环境中免疫细胞丰富，接受免疫检查点抑制剂治疗能获得显著临床获益。 与此同时，KRAS突变会主动构建炎症型、免疫抑制型肿瘤微环境，助力肿瘤实现免疫逃逸。突变KRAS持续激活IL-6、IL-8、IL-1α等炎症因子通路，招募巨噬细胞、中性粒细胞、髓系抑制细胞（MDSC）等免疫抑制细胞，形成慢性炎症微环境。在免疫逃逸层面，KRAS突变可通过多种通路上调肿瘤细胞PD-L1表达、下调MHC I类分子，一方面让肿瘤细胞躲过T细胞的识别杀伤，另一方面诱导CD4+T细胞向免疫抑制性调节T细胞转化，层层筑起"免疫屏障"，让常规免疫治疗收效甚微。 四十年来，正是因为KRAS突变频率高、亚型复杂、存在共突变、微环境高度抑制，再加上蛋白本身的结构特点，让它稳稳坐上"不可成药靶点"的宝座。 三、四十年探索：从间接靶向到直接攻坚，打破"不可成药"魔咒 （一）早期困境：间接靶向策略全线折戟 早在明确KRAS的致癌作用后，全球科研人员就开启了靶向药物研发。但KRAS蛋白体积小、表面光滑，除了天然的鸟嘌呤核苷酸结合口袋外，几乎没有可供小分子药物结合的疏水口袋；且细胞内GTP浓度极高，与KRAS结合力达到皮摩尔级别，直接竞争核苷酸结合口袋的思路从一开始就被证实行不通。无奈之下，学界将方向转向间接靶向策略，先后尝试多条技术路线，却均以失败告终： 1. 阻断膜定位：KRAS只有结合细胞膜才能激活信号，研究人员研发法尼基转移酶抑制剂（FTIs），试图阻断KRAS的膜修饰与定位。但肿瘤细胞会启动代偿通路，通过香叶基香叶基转移酶完成KRAS修饰，该类药物在临床试验中未展现抗肿瘤效果； 2. 下调KRAS表达：利用RNA干扰、反义寡核苷酸（ASO）技术沉默KRAS基因，代表药物AZD4785在动物实验中有效，但进入人体临床试验后，无法有效降低肿瘤内KRAS表达； 3. 抑制上下游信号通路：靶向上游SHP2、SOS1，或下游RAF、MEK、PI3K等分子。但KRAS信号网络存在大量通路串扰，单一靶点抑制会触发旁路代偿，不仅疗效有限，还会因通路广泛表达带来严重全身毒性； 4. 合成致死策略：寻找与KRAS突变存在合成致死关系的基因，联合用药杀伤肿瘤细胞。虽然全基因组筛选找到了部分潜在靶点，但受限于靶点特异性、药物递送等问题，至今未有药物落地临床。 近四十年的间接靶向探索，让行业意识到：想要真正攻克KRAS，必须找到直接靶向突变KRAS本身的全新思路。 （二）重大突破：KRAS（G12C）变构口袋的发现 转机出现在2013年。科研团队在研究KRAS（G12C）突变体时，意外发现了一个全新的变构口袋——开关II口袋（S-IIP）。这个口袋仅在KRAS（G12C）结合GDP的失活状态下暴露，在野生型KRAS、其他KRAS突变亚型中均不存在，具备极佳的靶点特异性。 KRAS（G12C）是第12位甘氨酸突变为半胱氨酸，半胱氨酸上的巯基具有强亲核性，可与含亲电基团的小分子发生不可逆共价结合。基于这两大特点，全新一代共价抑制剂的研发逻辑正式成型：小分子药物结合开关II口袋，同时与12位半胱氨酸共价连接，将KRAS（G12C）永久锁定在失活的GDP结合状态，彻底切断下游致癌信号。 依托这一理论，第一代候选化合物ARS-853、ARS-1620相继诞生。其中ARS-1620是首个在动物模型中验证疗效的分子，正式证明了直接靶向KRAS（G12C）的可行性，也为后续临床药物的研发奠定了基础。 （三）临床落地：两款标杆药物改写治疗格局 依托变构共价结合技术，多款KRAS（G12C）抑制剂快速推进至临床试验，其中索他拉西布（AMG510）和阿达格拉司布（MRTX849）成为两大标杆。 1. 索他拉西布（AMG510） 作为全球首款获批的KRAS靶向药，索他拉西布的诞生具有里程碑意义。2021年5月，美国FDA正式批准其用于既往接受过至少一线全身治疗的KRAS（G12C）突变晚期非小细胞肺癌患者，宣告"KRAS不可成药"时代终结。 临床试验数据显示：在II期试验中，126例入组患者客观缓解率（ORR）达37.1%，疾病控制率（DCR）80.6%，中位缓解持续时间10个月，中位无进展生存期6.8个月。药物安全性表现优异，仅19.8%的患者出现3级不良反应，仅1例4级不良反应，无治疗相关死亡事件。目前，索他拉西布还在开展联合化疗、免疫治疗、靶向治疗的多项临床试验，拓展适用范围。 2. 阿达格拉司布（MRTX849） 紧随其后的阿达格拉司布，也是高选择性KRAS（G12C）共价抑制剂。早期临床数据显示，该药物对非小细胞肺癌、结直肠癌等多种KRAS（G12C）突变实体瘤均有效，患者耐受性良好，主要不良反应为轻度腹泻、恶心。目前其单药及联合用药试验正在全球多地开展，是临床中另一款核心选择。 除此之外，LY3499446、D-1553、JDQ443、GDC-6036等多款国产、进口KRAS（G12C）抑制剂也进入临床阶段，部分新一代药物在临床前研究中展现出远超初代药物的抑制活性，未来将形成多元化的治疗格局。 （四）前沿探索：蛋白降解技术，下一代研发方向 在共价抑制剂之外，PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）技术成为KRAS靶向治疗的新热点。不同于传统抑制剂"占据靶点、抑制功能"的模式，PROTAC分子可同时结合KRAS（G12C）与细胞内E3泛素连接酶，给KRAS蛋白标记泛素标签，引导蛋白酶体将其彻底降解，从根源上清除致癌蛋白。 目前首款内源性KRAS（G12C）降解剂LC-2已完成临床前验证，可持续降解突变KRAS、强效抑制下游ERK通路。虽然该类分子还存在共价结合导致的催化循环受限、体内递送效率不足等问题，但凭借"降解优于抑制"的理论优势，PROTAC被公认为下一代KRAS药物的核心研发方向。 四、挑战依旧：KRAS（G12C）抑制剂的耐药难题 新药获批带来希望的同时，获得性耐药成为横在治疗面前的又一道难关。临床观察发现，绝大多数患者在接受KRAS（G12C）抑制剂单药治疗一段时间后，会出现肿瘤进展，耐药机制复杂且呈现多克隆异质性，主要分为三大类： （一）靶内耐药：KRAS基因发生二次突变 这是最直接的耐药类型。药物长期作用下，KRAS（G12C）会发生二次突变，破坏开关II口袋结构或改变半胱氨酸位点，让共价抑制剂无法结合。目前已发现12种以上二次突变亚型，且不同突变对药物的耐药性存在差异：G13D、R68M等突变对索他拉西布耐药，但仍对阿达格拉司布敏感；Q99L突变则恰好相反。其中Y96D突变影响开关II口袋核心结构，可导致患者对所有现役KRAS（G12C）抑制剂普遍耐药，也是目前最难攻克的靶内耐药类型。除此之外，KRAS（G12C）等位基因扩增，也会导致药物剂量不足以抑制过度表达的突变蛋白，引发耐药。 （二）旁路激活：信号通路代偿性重启 KRAS通路被抑制后，肿瘤细胞会激活其他旁路信号，绕过KRAS继续驱动增殖，这也是最普遍的耐药机制。 1. 受体酪氨酸激酶（RTK）反馈激活：EGFR、FGFR、MET等RTK异常扩增或激活，通过SOS1、SHP2等中间分子重新激活RAS信号，其中结直肠癌患者因基础EGFR活性更高，相比肺癌患者更易出现此类耐药； 2. 其他RAS亚型激活：NRAS、HRAS发生突变或扩增，替代KRAS发挥致癌作用； 3. 下游通路突变：BRAF、MAP2K1等KRAS下游基因突变，直接持续激活ERK通路；PTEN缺失则会导致PI3K-AKT通路失控； 4. 上皮间质转化（EMT）：肿瘤细胞发生表型转化，IGFR、FGFR通路异常激活，维持细胞存活与侵袭能力。 （三）表观与微环境耐药 肿瘤微环境的改变也会介导耐药。KRAS突变肿瘤原本存在大量免疫抑制细胞，药物治疗后微环境重塑不完全，MDSC、调节性T细胞持续存在，不仅削弱免疫协同作用，还会分泌细胞因子刺激肿瘤细胞增殖。同时，极光激酶A（AURKA）等细胞周期相关分子异常活化，会稳定KRAS-RAF复合物，规避药物的抑制作用。 值得警惕的是，临床中单一耐药机制十分罕见，多数患者会同时出现多种耐药突变与通路激活，形成"多机制复合耐药"，这也让单药治疗的天花板清晰可见。在此背景下，联合治疗成为突破耐药、提升疗效的核心策略。 五、联合治疗：多维度组合，打造全周期治疗方案 基于KRAS信号网络、耐药机制、肿瘤微环境的特点，目前全球临床探索的联合方案主要分为五大方向，覆盖化疗、放疗、靶向、免疫、代谢治疗五大领域，形成全方位的治疗体系。 （一）联合放化疗：经典疗法与靶向药协同增效 化疗是晚期实体瘤的基础治疗手段，研究证实KRAS（G12C）突变肿瘤对紫杉烷、培美曲塞等化疗药物敏感。KRAS（G12C）抑制剂联合卡铂、多西他赛等化疗药，可产生协同抗肿瘤效果，一方面靶向药阻断核心致癌通路，化疗药物直接杀伤增殖期肿瘤细胞；另一方面联合方案未显著增加毒副作用，患者耐受性良好。目前索他拉西布、阿达格拉司布联合多西他赛的III期临床试验正在推进，有望成为晚期肺癌的一线联合方案。 在放疗方面，KRAS突变肿瘤普遍存在辐射抵抗，而KRAS抑制剂可逆转这一特性。同时放疗能够损伤肿瘤细胞DNA、释放肿瘤抗原，与免疫治疗、靶向治疗形成联动，目前放+靶、放+免+靶的三联方案也在临床前及早期临床阶段开展探索。 （二）联合上下游靶向药：切断反馈，阻断旁路 针对RTK、SHP2、SOS1等上游分子，以及MEK、PI3K、CDK4/6等下游分子的联合方案，是目前研究最火热的方向，核心目的是切断反馈激活、阻断代偿旁路。 1. 联合SHP2抑制剂：SHP2是多条RTK通路的共同下游节点，也是KRAS（G12C）反馈激活的关键分子。临床前数据显示，KRAS（G12C）抑制剂联合SHP2抑制剂（如TNO155、RMC-4550），可显著抑制肿瘤生长，逆转适应性耐药，多款组合已进入I/II期临床； 2. 联合SOS1抑制剂：SOS1是KRAS的激活因子，二者联用可双重阻断KRAS的激活循环； 3. 联合下游通路抑制剂：联合MEK、PI3K、mTOR抑制剂，阻断KRAS下游多条致癌通路；联合CDK4/6抑制剂，阻滞肿瘤细胞周期，增强杀伤效果。该类组合在耐药肿瘤模型中展现出突出疗效。 （三）联合免疫治疗：重塑微环境，唤醒抗肿瘤免疫 这是最具临床潜力的组合之一。研究证实，KRAS（G12C）抑制剂本身就具备免疫调节作用：药物抑制突变KRAS后，肿瘤细胞PD-L1表达下调，炎症因子分泌减少，肿瘤微环境中CD8+T细胞、树突状细胞等免疫效应细胞浸润增加，免疫抑制细胞减少，将"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"。 在此基础上，联合PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂，可双重解除免疫抑制，激活机体自身免疫系统杀伤肿瘤。目前索他拉西布联合帕博利珠单抗、阿替利珠单抗，阿达格拉司布联合免疫药物的多项II期试验正在进行，初步数据喜人。但该方案也存在人群差异，合并STK11突变的患者，即便联合免疫治疗，疗效依旧不佳，需要伴随诊断精准筛选获益人群。 （四）联合代谢治疗：直击肿瘤代谢弱点 KRAS突变会彻底重编程肿瘤细胞代谢，疯狂摄取葡萄糖、谷氨酰胺，依赖糖酵解、谷氨酰胺分解、自噬等通路维持生存。针对肿瘤特异性代谢弱点，将KRAS（G12C）抑制剂与谷氨酰胺酶抑制剂、自噬抑制剂、mTOR代谢相关抑制剂联用，可切断肿瘤的营养供给，实现协同杀伤。该方向目前以临床前研究为主，是长期探索的重要赛道。 （五）合成致死联合：挖掘肿瘤专属弱点 依托全基因组筛选，科研人员找到了一批与KRAS突变存在合成致死关系的基因（如SHOC2、CRAF等）。当KRAS功能被抑制后，再阻断这类基因的表达，会特异性诱导肿瘤细胞死亡，而对正常细胞无明显影响。合成致死策略有望实现"精准狙击"，目前相关靶点的药物研发与组合试验正在稳步推进。 六、总结与展望：前路漫漫，未来可期 从1982年KRAS基因被发现，到2021年首款KRAS（G12C）抑制剂获批上市，人类用了近四十年时间，终于撕掉了KRAS"不可成药靶点"的标签。索他拉西布、阿达格拉司布等药物的落地，为无数KRAS（G12C）突变的非小细胞肺癌、结直肠癌患者带来了全新的治疗选择，这是肿瘤精准治疗领域的一座里程碑。 但我们必须清醒地认识到，这场攻坚战远未结束。首先，目前获批药物仅针对G12C单一突变亚型，占比同样很高的G12D、G12V等突变，依旧没有有效的直接靶向药物，相关多肽抑制剂、非共价小分子、PROTAC分子仍处于临床前阶段；其次，获得性耐药、复合耐药机制仍是临床最大痛点，多机制耐药暂无成熟解决方案；最后，联合治疗方案繁多，但最佳组合、用药顺序、适用人群、剂量搭配都需要大量临床数据去验证，伴随诊断体系也需要进一步完善。 放眼未来，KRAS领域的研发已经进入多元化时代：新一代高选择性、低耐药的KRAS（G12C）抑制剂持续迭代；针对G12D、G12V等热门突变的靶向药加速研发；PROTAC、双抗、多肽药物等新技术不断突破；"靶向+免疫+化疗"的多联方案逐步走向临床标准化。同时，基于患者基因突变、肿瘤微环境、代谢特征的个体化精准治疗，将成为未来的核心发展方向。 癌症的攻克从来不是一蹴而就的，KRAS的突围之路，是全球肿瘤科研人员持之以恒、不断突破的缩影。曾经的"不治之症"一步步转为"可治之症"，曾经的"不可成药靶点"逐一被攻克。相信在不久的将来，随着技术的持续进步，全亚型KRAS突变癌症都能迎来专属的靶向药物，让更多患者走出治疗困境，拥抱更长的生存期与更高的生活质量。 而对于普通大众而言，了解KRAS突变的相关知识，也能让我们更清晰地认识肿瘤精准检测的价值——对于晚期实体瘤患者，完善基因检测、明确KRAS突变状态，才能第一时间匹配最有效的治疗方案，不错过每一个求生的希望。 KRAS的结构与功能。根据同源性，该基因由188/189个氨基酸组成，可划分为三个部分：第一部分为前85个氨基酸残基，属高度保守区域；第二部分为中间（或后）80个氨基酸残基，任何人RAS基因之间的同源性约为85%；第三部分为高度可变区，同源性仅为8%。KRAS形成两个主要结构域：催化结构域（G结构域）和高变区（HVR）。G结构域包含三个功能区；HVR则由含CAAX基序的膜靶向结构域组成，其中C为半胱氨酸，A为任意脂肪族氨基酸，X为任意氨基酸。该基序通过法尼基或香叶基香叶基修饰获得脂质，从而介导膜定位。KRAS的正常功能依赖于其转录后修饰所决定的膜定位，这一过程由一系列酶介导。KRAS作为鸟苷二磷酸（GDP）/三磷酸（GTP）二元开关，控制着从活化膜受体到胞内分子的关键信号转导。该二元开关主要由两类调节蛋白决定：鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEFs）和GTP酶激活蛋白（GAP）。涉及的酶包括：法尼基转移酶（FTase）、香叶基香叶基转移酶（GGTase）、RAS转换酶1（RCE1）、异戊二烯半胱氨酸羧基甲基转移酶（ICMT）以及磷酸二酯酶δ（PDEδ）。KRAS突变：从癌症中的不可药物治疗到可药物治疗（Huang等人）。PI3K催化4,5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）转化为3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇（PIP3）48。PIP3促进磷酸肌醇依赖性激酶1（PDK1）在Thr308位点磷酸化AKT；mTOR复合物2进一步磷酸化AKT的Ser473位点，导致AKT完全激活49。活化的AKT进入细胞核，激活或抑制多条下游通路，从而调控细胞增殖、凋亡及代谢过程50。一方面，AKT可直接激活mTOR靶蛋白，该蛋白在细胞增殖、存活、代谢、蛋白质合成和转录中发挥重要作用；另一方面，AKT磷酸化并激活Bcl-XL/Bcl-2相关死亡启动子（BAD），促进BAD与伴护蛋白14-3-3而非Bcl-2/Bcl-XL的结合，从而抑制凋亡52。 图2 KRAS的激活与信号转导调控 KRAS激活的经典模式依赖于正确的膜定位及邻近膜受体的激活。在静息状态下，KRAS通常以失活形式与GDP结合。当细胞外生长因子（如EGF）向受体传递信号时，SOS（一种鸟嘌呤核苷酸交换因子，GEF）与KRAS-GDP复合物相互作用，促使GDP释放并被GTP取代。GTP与KRAS的结合诱导开关I和开关II区域发生构象变化，从而激活KRAS。与此相反，GTP酶激活蛋白（GAP）可增强KRAS自身固有的GTP酶活性，加速GTP水解为GDP的反应。KRAS作为一种精细调控的分子开关，控制着多条信号级联通路，包括调控细胞增殖的经典RAF-MEK-ERK通路、促进细胞存活的PI3K-AKT-mTOR通路，以及参与KRAS依赖性肿瘤生长、内吞和细胞骨架组织等其他信号通路。 癌症中的KRAS突变 a 不同肿瘤类型中KRAS突变的频率，包括常见位点的突变频率以及不同肿瘤类型中突变率最高的亚型。KRAS突变的特征为单碱基错义突变，其中98%发生于密码子12和密码子13。 b KRAS突变率最高的前三位癌症类型依次为胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌。 c KRAS突变细胞中共同发生畸变的频率。考虑到EGFR突变对非小细胞肺癌的重要影响，除EGFR突变外，仅显示突变流行率至少为3%的基因。缩写说明：TP53：肿瘤蛋白p53基因；DDR2：盘状结构域受体酪氨酸激酶2基因；MET：MNNG HOST转化基因；PIK3CA：磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基α基因；STK11：丝氨酸/苏氨酸激酶11基因；KEAP1：kelch样ECH相关蛋白1基因；ATM：ATM丝氨酸/苏氨酸激酶基因；PIK3CG：磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基γ基因；ERBB4：erb-b2受体酪氨酸激酶4基因；KDR：激酶插入结构域受体基因；KIT：KIT原癌基因受体酪氨酸激酶基因；NFE2L2：核因子红细胞2样2基因；PDGFR（PDGFRB）：血小板衍生生长因子受体β基因（原符号）。数据来源于癌症基因组图谱（泛癌种分析），经cBioPortal平台获取。 KRAS突变：从不可药物靶向到可药物靶向 图4 肿瘤微环境中KRAS介导的免疫逃逸 KRAS通过上调PD-L1表达、下调肿瘤细胞的MHC I类分子表达，并增强多种细胞因子和趋化因子的分泌，从而招募免疫抑制性免疫细胞，介导肿瘤微环境中的免疫逃逸。黑色箭头表示促进作用，红色箭头表示抑制作用。缩略词：MDSC：髓源性抑制细胞；Treg细胞：调节性T细胞；IL-10：白细胞介素-10；TGF-β：转化生长因子-β；GM-CSF：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子。