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Cancer Cell · 论文解读 患者来源类器官揭示干扰素信号抑制驱动胰腺癌KRASG12D靶向治疗原发耐药 Yehan Zhang, Shijie Tang, Yi Zhang, et al. Cancer Cell, 2026, 44: 1–19.通讯作者：吴中君、王林、金刚、高栋（中国科学院分子细胞科学卓越创新中心 / 上海交通大学医学院附属第一人民医院 / 海军军医大学第一附属医院）DOI: 10.1016/j.ccell.2026.10.003 图文摘要：类器官药敏分层 → 干扰素信号缺失 → MYC–IFN 轴 → 联合治疗策略 ■ 推荐阅读 这项研究以242例胰腺癌患者来源类器官为切入点，回答了KRASG12D抑制剂疗效受限的关键问题：原发耐药从何而来。研究发现，一部分KRASG12D肿瘤并无显著的基因组差异，却在转录与表观层面持续压制干扰素信号，因而对MRTX1133、HRS-4642、RMC-6236呈现交叉耐药；在敏感模型中敲低IFNAR1或STAT1/STAT2即可复制耐药表型，在耐药模型中补充IFN-β则恢复敏感性并产生明确协同。研究进一步把这一状态追溯到未被有效抑制的MYC活性。它把耐药从"基因突变问题"拓展为"可干预的转录程序问题"，为IFN-β联合方案的临床试验设计提供了直接依据。 ■ 摘要（原文对照翻译） KRASG12D是胰腺癌的主要驱动因素，但KRASG12D靶向治疗原发性耐药的机制基础仍不清楚。通过对242例患者来源类器官（patient-derived organoids，PDOs）及配对肿瘤组织进行基因组学、转录组学和蛋白质组学整合分析，我们发现了一个对KRASG12D靶向药物存在原发性耐药的KRASG12D突变亚群，其特征是固有免疫信号通路显著下调。功能验证表明，在敏感模型中抑制干扰素信号可诱导耐药，而激活干扰素信号，尤其是干扰素β（interferon beta，IFN-β），可提高耐药模型的敏感性。将IFN-β与KRAS抑制剂（MRTX1133、HRS-4642和RMC-6236）联用，在原发性耐药的胰腺癌中表现出协同抗肿瘤效应。机制上，持续的MYC活性与对KRAS抑制的敏感性减弱相关，并与受抑制的干扰素信号相关，提示其可能在促进原发性耐药中发挥作用。上述结果将干扰素信号确定为KRAS靶向治疗反应的候选决定因素，并支持以干扰素为基础的联合方案作为原发性耐药胰腺癌的潜在治疗策略。 关键词：胰腺导管腺癌；KRASG12D；患者来源类器官；干扰素信号；原发耐药；MYC 一、研究背景：一个被反复绕过的问题 胰腺癌是消化系统恶性程度最高的肿瘤之一。全球肿瘤负担统计显示，其5年生存率约为13%，发病率仍在持续上升。胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）占胰腺恶性肿瘤的90%以上，其中约90%的病例携带KRAS原癌基因突变；KRASG12D是最常见的突变亚型，约占胰腺癌的40%。实验研究表明，基因层面清除KRAS可使肿瘤细胞发生细胞周期阻滞与凋亡，并伴随免疫活化；而 oncogenic KRAS 信号还通过招募和极化髓系抑制细胞、调节性T细胞等，塑造出高度免疫抑制的微环境。正因如此，KRAS在近四十年里始终被视为PDAC最核心、也最诱人的治疗靶点。 转折出现在2021年。KRASG12C抑制剂sotorasib获批上市，第一次证明了直接药理学抑制KRAS的可行性，也直接推动了针对其他突变亚型的药物开发。针对G12D的非共价抑制剂MRTX1133在多种KRASG12D驱动的模型中显示了令人振奋的临床前活性，部分通过免疫调节实现显著的肿瘤退缩；国产的HRS-4642、pan-RAS(ON)抑制剂RMC-6236也相继进入研究视野。然而，临床数据并不如临床前数据那样乐观：MRTX1133的早期试验仅观察到部分缓解和有限的客观缓解率（objective response rate，ORR），ASP3082、JDQ443等新一代药物同样报告了较低的缓解率。临床前与临床之间的这道落差，正是耐药问题。 耐药可分为获得性耐药（acquired resistance）与原发性耐药（intrinsic resistance，亦称内在耐药）。前者研究相对充分：在KRASG12C抑制剂治疗后的进展病灶中，已鉴定出KRAS二次突变、NRAS/BRAF/MAP2K1获得性改变、MET扩增、以及组织学转化等多种机制；在胰腺癌中，MAPK、PI3K-AKT与YAP通路的代偿性再激活被认为是主要的旁路途径，针对这些通路的联合策略在临床前模型中显示叠加效应。相比之下，原发性耐药的图景要模糊得多。临床上常见这样的现象：同样携带KRASG12D、肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB）相近、分子分型也相似的患者，对同一抑制剂的反应却可能相差数倍。这种差异难以用"是否存在耐药克隆"来解释，因为原发耐药在治疗开始前就已存在，且往往不伴随明显的基因组改变。它究竟是一种可定义、可检测、可干预的肿瘤细胞内在状态，还是仅仅反映了肿瘤异质性的随机涨落？这个问题长期缺乏系统性的实验证据，原因之一是缺少合适的模型体系。 传统的肿瘤研究模型各有短板。二维细胞系在长期培养中丢失了组织结构与分化谱系，难以反映上皮肿瘤的真实转录状态；基因工程小鼠模型（genetically engineered mouse model，GEMM）虽保留了免疫微环境，但物种差异限制了药物反应向人体的外推；患者来源异种移植（patient-derived xenograft，PDX）模型保留了基因组特征，却受建成周期长、成功率低、通量有限的制约，难以支撑数百例规模的药敏谱绘制。患者来源类器官（PDO）在此背景下成为关键工具：它由患者肿瘤组织在基质胶中自组织形成三维上皮结构，保留原发肿瘤的组织架构、细胞谱系与基因组背景，可在数周内建成并支持384孔板规模的高通量药敏检测。其局限同样明确——缺少免疫细胞与间质成分，无法单独评估微环境的作用。这意味着，任何基于类器官的机制发现，都需要回到患者组织与体内模型中加以校验。 干扰素（interferon，IFN）系统是连接肿瘤细胞内在状态与免疫微环境的核心枢纽。根据受体不同，干扰素分为I型（IFN-α、IFN-β，结合由IFNAR1与IFNAR2组成的异二聚体受体）、II型（IFN-γ，结合IFNGR1/IFNGR2）与III型（IFN-λ）。I型干扰素与受体结合后激活JAK1与TYK2，进而磷酸化STAT1与STAT2，与IRF9组装成ISGF3复合物进入细胞核，启动数百个干扰素刺激基因（interferon-stimulated genes，ISGs）的转录。胞质内的核酸感受器cGAS-STING、RIG-I/MDA5，以及细胞表面与内体的Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）等模式识别受体（pattern recognition receptors，PRRs），则是I型干扰素产生的主要上游驱动力。干扰素在肿瘤中的作用具有两面性：一方面促进抗原提呈、增强CD8+T细胞的识别与杀伤；另一方面，持续的低剂量暴露可诱导PD-L1等免疫抑制配体、招募抑制性细胞，甚至直接促进治疗抵抗。这种剂量与情境依赖性，使"干扰素信号是保护因素还是抵抗因素"成为一个必须放到具体治疗背景下回答的问题。 在PDAC中，这条通路的抑制定性已有若干线索。KRAS可通过上调IRF2等机制下调ISGs，削弱肿瘤细胞的自主防御；抑制KRAS则可重塑微环境，增加T细胞浸润、减少抑制性髓系细胞、增强抗原提呈与IFN-γ信号。但历史上，干扰素作为单一药物用于胰腺癌的临床尝试效果有限，毒性与药代动力学问题掩盖了潜在的生物学效应，也使得"干扰素通路是否决定靶向治疗反应"这一命题长期悬置。与此同时，MYC作为一个难以直接成药的转录放大因子，被反复证明可抑制干扰素相关基因的表达、推动免疫逃逸；而KRAS信号本身又可调控MYC的稳定性与扩增。三者之间的逻辑关系，恰好构成一个值得检验的假说：KRAS抑制后若MYC活性未被充分压制，干扰素通路将持续处于关闭状态，肿瘤细胞因而对KRAS抑制剂"不敏感"。 由此，本研究需要回答三个递进的问题：第一，KRASG12D胰腺癌的原发性耐药，是否具有可被多组学刻画的共同分子特征？第二，该特征究竟是耐药的伴随现象，还是功能性决定因素？第三，如果是后者，它能否被药理学手段逆转，并在体内转化为治疗获益？回答这些问题，需要一个规模足够大、注释足够完整的类器官队列作为发现平台，需要患者肿瘤单核转录组作为在体印证，还需要PDX模型完成因果链的体内闭环。这正是该研究的整体设计逻辑。 二、关键实验技术与方法 该研究的技术路线可以概括为"建库—分层—多组学归因—功能验证—体内确证"五步：先以大规模类器官队列完成药敏表型分层，再用多组学在同一批样本上寻找差异，随后用遗传学与药理学手段做双向验证（抑制致耐药、激活复敏），最后在PDX与同种移植模型中检验联合方案。类器官技术贯穿始终，是整项工作的基础，因此先行展开。 （一）胰腺癌类器官的建立、培养与药敏检测 标本来自海军军医大学第一附属医院（长海医院）接受手术切除或超声内镜引导细针穿刺（endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration，EUS-FNA）的胰腺癌患者，经病理复核确认为恶性肿瘤或正常组织，研究经医院伦理委员会批准（CHEC2018-111）并完成人类遗传资源审批（2021BAT1264）。手术标本先经机械剪碎，再转入含2.5 mg/mL II型胶原酶与10 μM Y-27632的基础培养基中，37℃轻柔震荡消化约1小时。这里两个试剂的作用值得说明：II型胶原酶活性温和，适合从富含间质与纤维组织的胰腺标本中释放上皮细胞团，避免过度消化损伤细胞表面受体；Y-27632是ROCK通路抑制剂，用于抑制消化与单细胞化过程中由失巢凋亡引发的细胞死亡，是类器官建系成功率的关键变量之一。EUS-FNA活检标本因组织量少、细胞已呈游离状态，直接接种而不做酶消化。 消化后的细胞团与Matrigel混合，接种于基质胶预包的悬浮培养板。基础培养基为Advanced DMEM/F12，添加10 mM HEPES、1× GlutaMAX-I、100 μg/mL Primocin与1×青霉素/链霉素；完全培养基在此基础上补充500 nM A83-01、10 μM Y-27632、1.56 mM N-乙酰半胱氨酸、10 mM烟酰胺、10 ng/mL FGF10、1× B27、10 μM佛司可林、30% Wnt3A条件培养基、2% R-spondin条件培养基与4% Noggin条件培养基。正常胰腺类器官使用同一配方并额外添加50 ng/mL EGF，以支持正常导管细胞的长期扩增。这套配方的设计逻辑是模拟胰腺导管干细胞的微环境：Wnt3A与R-spondin维持Wnt/β-catenin驱动的干性程序，Noggin中和BMP信号以阻止分化，A83-01抑制ALK4/5/7从而阻断TGF-β通路的生长抑制效应，佛司可林提升胞内cAMP，烟酰胺与N-乙酰半胱氨酸分别支持代谢与抗氧化防御。建系成功后按90%培养基加10%二甲基亚砜冻存，常规进行支原体检测。 药敏检测采用384孔高通量格式：白色透明底板预先以10 μL胶原溶液包被并室温孵育至少1小时，类器官经TrypLE消化为近单细胞悬液后按每孔3,000个细胞接种，贴附24小时后以D300e数字分液仪加入药物，每种条件设3至4个技术复孔。MRTX1133的浓度梯度为100、60、20、2.5、0.3125、0.03906、0.00488 μM，覆盖约四个数量级；RMC-6236、HRS-4642、5-氟尿嘧啶（5-FU）与吉西他滨（gemcitabine，GEM）各设独立梯度。药物作用5天后加入CellCounting-Lite 2.0发光法细胞活力试剂，Envision酶标仪读取发光信号。选择5天而非48小时，是因为类器官作为三维结构，药物渗透与增殖抑制的显现需要更长时间，这一时间窗也与临床给药周期更为接近。 数据处理上有两个细节决定了后续分层的可靠性。其一，所有剂量-反应曲线以四参数log-logistic（4PL）模型单独拟合，再将各样本的曲线下面积（area under the curve，AUC）除以该药物的最大AUC完成归一化，从而消除批次与板间差异；其二，AUC与半数抑制浓度（half maximal inhibitory concentration，IC50）的Spearman相关系数达0.924，说明AUC可作为稳健的反应性指标。归一化AUC呈明显双峰分布，两峰之间的局部极小值为3.28504，研究以此为界，将KRASG12D类器官划分为相对敏感与相对耐药两组，耐药亚群占19%。 （二）支撑结论的五项核心技术 多组学整合分析。对同一批KRASG12D类器官同步开展全基因组测序（whole-genome sequencing，WGS；血液样本中位深度30×，类器官50×，150 bp双端）、bulk RNA测序、ATAC测序（assay for transposase-accessible chromatin with sequencing）、ChIP测序（chromatin immunoprecipitation sequencing）、蛋白质组与磷酸化蛋白质组。多组学并行的价值在于区分"相关"与"因果"的层次：转录本下调而蛋白同步下降，提示转录调控；转录本与蛋白不一致，则提示翻译后调控。该研究确实观察到只有少数基因的RNA与蛋白变化一致，说明转录后调控在耐药表型中占有一席之地。 单核与单细胞转录组测序。患者肿瘤组织采用冰冷条件下提取细胞核的策略：以含Tricine、CaCl2、MgCl2的STc缓冲液配合Nonidet P40裂解细胞膜，40 μm滤网过滤，500×g离心，全程4℃并加入RNA酶抑制剂。这一流程的关键是"去细胞质、留完整细胞核"，从而规避胰腺组织富含RNA酶、消化后细胞活力低的问题。23例肿瘤（10例耐药、13例敏感）共获得170,309个高质量细胞核，平均每个核1,812个RNA特征；文库以DNBelab C系列试剂盒构建，DNBSEQ-T7RS平台测序。PDX来源样本则改用胶原酶II加TrypLE两步消化获取活细胞，用于单细胞转录组。 慢病毒介导的基因功能获得与缺失。过表达实验以psPAX2与pMD2.G为包装质粒，shRNA敲低实验以gag/pol与pCI-VSVG为包装质粒，共转染293T细胞，48小时收集上清，0.45 μm滤膜过滤后27,000 rpm超速离心2小时浓缩。类器官需先消化为单细胞，在8 μg/mL polybrene存在下与病毒共孵育，并以500×g离心55分钟（spinoculation）提高感染效率，24小时后换液，以4 μg/mL嘌呤霉素筛选后再做药敏。这里离心感染是类器官转导的要点：三维结构的沉降与病毒颗粒的共定位直接影响感染率，单纯静置孵育往往不足。研究以三种独立shRNA敲低IFNAR1，以两种shRNA分别敲低STAT1与STAT2，均要求转录本下降超过50%方进入后续实验，以避免脱靶造成的假阳性。 染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）。取约1×107个类器官细胞，1%甲醛室温交联10分钟，125 mM甘氨酸终止；裂解后以Covaris S220超声打断染色质（占空比5、峰值功率140、每脉冲200循环、7分钟），取上清以蛋白G磁珠预清除非特异结合，加入8 μL抗MYC抗体过夜孵育，次日以磁珠捕获复合物，经低盐、高盐、LiCl缓冲液各洗两次后洗脱、蛋白酶K消化、纯化建库。该实验的目的是回答一个定位问题：MYC是否直接结合在干扰素、JAK-STAT与PRR通路基因的启动子区域。需要指出，ChIP-seq给出的是结合证据而非功能证据，因此研究同时用MYC过表达与敲低做了表达层面的验证。 体内模型与联合效应定量。PDX模型将类器官以2×106个细胞悬于50% Matrigel中皮下接种SCID小鼠，待平均瘤体积约150 mm3时随机分组，MRTX1133按5 mg/kg每日两次腹腔给药，IFN-β与IFN-γ各按10,000 U每周三次给药，疗程中每3至4天测量瘤体积（V = 0.5×长×宽2）。联合效应的判定不依赖单一模型：以Bliss独立模型计算预期效应（E = E1×E2），以ΔAUC = AUCBliss − AUC实测量化协同程度（ΔAUC大于0提示协同），并用SynergyFinder的Bliss、ZIP、HSA、Loewe四种模型交叉验证。四种模型的数学假设不同，结论一致时才可排除模型依赖造成的假协同。 此外，研究通过全外显子测序比较MRTX1133处理5天前后的突变谱与癌症细胞分数（cancer cell fraction，CCF），用于排除"耐药源于预先存在的耐药克隆被筛选"这一替代解释；通过RT-qPCR（ACTB为内参，2−ΔΔCt法）与蛋白免疫印迹（MYC 1:1000、β-actin 1:5000）验证表达变化；通过2 μm石蜡切片、pH 6.0枸橼酸缓冲液蒸汽修复20分钟的免疫荧光检测MYC、Ki-67、cleaved caspase-3（CC3）与IRF9的定位与阳性率。 （三）几个需要展开的概念 类器官是什么。类器官不是细胞系，也不是器官芯片。它是从患者组织中分离的干细胞或祖细胞，在模拟体内微环境的条件下自组织形成的三维细胞团，能够重现来源组织的上皮结构、细胞类型组成与部分功能。与细胞系相比，它保留了患者特异的基因组与转录程序；与PDX相比，它建成快、成本低、可高通量。其代价是缺少免疫细胞、血管与神经，因此更适合回答"肿瘤细胞自身"的问题，而不适合单独回答"微环境"的问题。理解这一边界，才能理解该研究为何必须用患者组织snRNA-seq与小鼠体内模型做补充。 为什么必须用基质胶。Matrigel是Engelbreth-Holm-Swarm小鼠肉瘤提取的基底膜基质，主要成分是层粘连蛋白、IV型胶原与巢蛋白。它提供的不只是物理支撑，更是整合素介导的生存信号——上皮细胞脱离细胞外基质会发生失巢凋亡。类器官在液态培养基中无法维持极性生长，只有在基质胶中才能形成腔面朝内的囊状或簇状结构。 AUC与IC50为何都重要。IC50只描述曲线上的一个点，当药物在最高浓度仍未达到50%抑制时无法可靠计算；AUC则对整个浓度区间的反应做积分，更能反映"整体敏感性"。两者在本研究中高度相关（r = 0.924），但AUC在耐药样本中区分度更好，因此被选为分层指标。 Bliss协同是什么意思。Bliss独立模型假设两种药物作用于互不干扰的靶点，其联合效应应等于各自效应的乘积。若实测效应强于该预期（ΔAUC大于0），则判定为协同。它的前提是"独立作用"，因此当两种药物存在通路交叉或毒性叠加时可能高估协同。这正是研究同时采用ZIP、HSA、Loewe三种模型的原因——四种模型结论一致，协同判断才更可靠。 三、主要研究结果 （一）在242例类器官中，原发耐药是一个可被界定的表型 研究要回答的第一个问题是：KRASG12D胰腺癌对KRASG12D抑制剂的反应差异，究竟是连续渐变的量变，还是存在可分割的亚群？研究团队整合此前建立的类器官库，纳入215例PDAC、12例腺鳞癌、5例神经内分泌癌、3例腺样囊性癌与7例导管内乳头状黏液性肿瘤，共242株类器官，覆盖11种KRAS突变类型，其中G12D占47.93%（116株）、G12V占29.34%、G12R占7.02%。以MRTX1133做全库药敏，反应强弱依次为G12D、Q61H、G12C、G12V、野生型、G12R，与药物的选择性设计基本吻合（图1C、1D）。 真正的发现在G12D内部。116株G12D类器官的归一化AUC呈双峰分布，两峰之间存在明确的低谷；以非G12D样本为参照划界后，约19%的KRASG12D类器官对MRTX1133表现出显著的原发性耐药，层次聚类进一步分出22株相对耐药、34株高敏感与60株中等敏感三个亚群（图1E、1F、1H）。这一结果说明，突变类型只能解释群体平均反应，无法解释个体差异。 图 1 胰腺癌类器官中KRASG12D靶向治疗反应的刻画。(A) 胰腺癌类器官生物样本库的构建示意图，展示标本来源、组织学亚型与测序数据构成。(B) 242株胰腺癌类器官中KRAS突变类型的比例。(C) 携带10种KRAS突变类型及野生型KRAS的类器官库对MRTX1133的中位剂量-反应曲线。(D) 按KRAS突变类型分组的MRTX1133反应归一化AUC分布（G12D，n = 116；G12V，n = 71；G12R，n = 17；野生型，n = 13；Q61H，n = 9；G12C，n = 8）。图中以四分位距除以中位数表示离散程度。(E、F) 全部类器官（E，n = 242）或KRASG12D突变类器官（F，n = 116）MRTX1133反应归一化AUC的密度分布图。红色代表耐药样本，蓝色代表敏感样本。(G) 242株类器官归一化AUC与IC50的Spearman相关性分析，采用Spearman秩相关检验，p值为双侧。(H) 116株KRASG12D突变类器官在递增浓度MRTX1133处理下的细胞活力热图。行代表药物浓度，列代表单株类器官；颜色由红至蓝表示细胞活力由高到低。数据来源于人体样本。另见附图S1。 耐药是否只针对MRTX1133？研究选取约70株类器官，测试了KRASG12D选择性抑制剂HRS-4642与pan-RAS(ON)抑制剂RMC-6236。MRTX1133耐药的类器官对两者同样耐药，且这种交叉耐药是双向的；分层结果的重叠率分别为68.75%与68.42%。这说明耐药并非针对某一分子的药理学特性，而是肿瘤细胞的一种状态，能够抵御作用机制不同的多类RAS抑制剂。 那么，这种状态是否由基因剂量或分子分型决定？研究逐一排除了几个常见解释：耐药组与敏感组的中位KRAS变异等位基因频率（variant allele frequency，VAF）均超过50%，且AUC与VAF无显著相关；两组的TMB无显著差异；按Collisson、Moffitt、Puleo等多套转录组分型框架标注，两组均未富集于特定亚型。这些阴性结果本身具有信息量——它把矛头从"基因序列差异"转向了"基因表达状态"。 （二）多组学把差异收敛到固有免疫信号 沿着上述线索，研究对KRASG12D队列开展WGS、bulk RNA-seq、ATAC-seq、蛋白质组、磷酸化蛋白质组与snRNA-seq的整合分析。在基因组层面，KRAS、TP53、CDKN2A、SMAD4等主要驱动基因的改变频率在两组间相当，ARID1A、MYC、APOBEC3B亦无显著差异；差异出现在KRAS下游通路相关基因上——耐药组相对富集MAPK通路改变（FGFR3、RASA4、RAF1、MAP2K1、MAPK1），敏感组则富集PI3K-AKT与RALA-RALB轴基因（RALBP1、ARF6、EXOC2、RAC3）。此外，MHC I类分子与S100钙结合蛋白家族等固有免疫相关基因的扩增在耐药组中频率更低（图2B）。 为排除"耐药来自耐药克隆的选择"，研究对3株耐药类器官给予MRTX1133处理5天（与药敏实验时长一致），比较处理前后的全外显子测序结果。高频突变与VAF保持稳定，CCF分析未检出新生克隆。这一阴性结果排除了遗传学克隆选择，把机制指向转录与表观层面。 转录组层面，基因集富集分析（gene set enrichment analysis，GSEA）显示耐药组上调KRAS信号下调基因集（KRAS Signaling Dn）、上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）与异源物质代谢通路，下调的则集中在固有免疫：IFN-α反应、IFN-γ反应、经NF-κB介导的TNF-α信号与炎症反应（图2C、2D）。蛋白质组基本印证了这一格局，唯TNF-α/NF-κB信号在蛋白层面未达显著。ATAC-seq显示上调基因的染色质可及性增高、下调基因降低，提示这种表达格局有表观基础；磷酸化蛋白质组中，CD47、TGFB1I1、SIGIRR等免疫相关磷酸化蛋白水平下降（图2D）。 图 2 KRASG12D靶向治疗耐药组与敏感组的多组学特征。(A) 116例KRASG12D突变样本的临床特征与多组学测序数据概览。临床特征包括肿瘤分期、性别与病理类型（见颜色标识）；图中以黑色表示存在、灰色表示缺失多组学数据（DNA、RNA、ATAC、蛋白质组、磷酸化蛋白质组与snRNA-seq）。样本按MRTX1133反应的AUC值排序。(B) 106例KRASG12D肿瘤中固有免疫信号通路基因的扩增模式，柱状图显示耐药组与敏感组中发生扩增样本的比例。(C) 基于类器官RNA-seq数据的Hallmark通路富集分析，展示22株耐药与86株敏感类器官之间的差异通路富集情况。(D) 免疫相关通路（炎症反应、IFN-α反应、IFN-γ反应、经NF-κB介导的TNF-α信号）在RNA（左）与蛋白（右）水平上耐药组与敏感组的富集曲线。p值由fgsea计算并经Benjamini-Hochberg校正（C、D）。数据来源于人体样本。另见附图S2、S3及表S1。 （三）患者肿瘤单核转录组印证了同一格局 类器官缺少微环境，其发现能否在真实肿瘤中成立，需要独立验证。研究对23例患者肿瘤（10例耐药、13例敏感）做snRNA-seq，获得170,309个细胞核，注释为恶性细胞、导管细胞、腺泡细胞、内皮细胞、内分泌细胞、施万细胞、周细胞、癌症相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）、肥大细胞、浆细胞、B细胞、T细胞与髓系细胞共13类（图3A、3B）。 细胞组成上，耐药肿瘤的恶性细胞与CAFs比例较低，腺泡细胞与T细胞比例较高（图3C）。但更有意义的是恶性细胞内部的信号状态：无监督聚类无法将耐药与敏感的恶性细胞分成独立簇，10种胰腺癌标志物的表达也仅识别出KRT19高表达或MUC1升高的亚群，说明总体转录状态相近；然而GSEA显示，耐药肿瘤的恶性细胞富集KRAS Signaling Dn，且IFN-α与IFN-γ反应通路显著降低（图3D、3E）。值得注意的是，耐药组中几乎所有细胞类型（包括缺乏KRAS突变与MYC失调的非恶性细胞）都呈现较低的干扰素活性，提示低干扰素状态可能通过旁分泌或微环境重塑扩散至整个组织，而不局限于肿瘤细胞自身。 图 3 单核RNA测序揭示原发耐药肿瘤中干扰素信号通路受抑。(A) 23例胰腺肿瘤组织snRNA-seq所鉴定细胞类型的均匀流形近似与投影（UMAP）可视化。(B) 代表13种主要细胞类型的经典标志基因。(C) 耐药与敏感肿瘤组织中13种主要细胞类型的相对比例。(D) 10例耐药与13例敏感样本之间Hallmark基因集的GSEA比较。p值由fgsea计算并经Benjamini-Hochberg校正。(E) 耐药组与敏感组中四条不同干扰素信号通路ssGSEA评分的柱状图。数据来源于人体样本。另见附图S4。 （四）干扰素信号与KRAS抑制之间存在特异性协同 相关性不等于因果性。研究由此转入功能验证，思路是"双向扰动"：在敏感模型中把干扰素信号压下去，看是否产生耐药；在耐药模型中把它提上来，看是否恢复敏感。对PRR及下游通路的单样本GSEA显示，耐药类器官普遍下调IFN-α、IFN-γ与cGAS-STING信号（图4A）；耐药株的TLR2、CGAS、IL17RB表达较低，而干扰素受体本身的表达无显著差异——这提示缺陷发生在信号输入与转导环节，而非受体缺失。 在22株敏感类器官中，MRTX1133联合依那西普（etanercept，TNF抑制剂）或sifalimumab（抗IFN-α单克隆抗体）并不单独影响活力，却显著削弱了MRTX1133的疗效；抑制cGAS-STING（RU.521）或NF-κB（BAY-11-7082）则无明显影响（图4B）。反向实验中，21株耐药类器官对IFN-α/β、IFN-γ或TNF-α的刺激表现出中度细胞毒活性，并部分恢复对MRTX1133的敏感性，而cGAS-STING激动剂MSA-2、poly(I:C)与LPS的作用有限（图4C–4G）。IFN-β的协同效应最强，协同比例为76.19%，IFN-γ为71.43%，且经Bliss、ZIP、HSA、Loewe四种模型一致验证（图4H–4S）。 协同是否具有选择性？研究把IFN-β与另外两种KRAS抑制剂及两种化疗药分别组合。IFN-β与HRS-4642、RMC-6236呈中度协同，与5-FU或吉西他滨几乎无协同。这一对比很关键：它说明IFN-β并非通过一般性的细胞毒增敏起作用，而是特异性地补足了KRAS抑制所依赖的那条通路。 图 4 激活干扰素信号可提高对KRASG12D靶向治疗的药物敏感性。(A) 耐药组（n = 22）与敏感组（n = 86）固有免疫信号通路的ssGSEA评分。箱线图显示中位数、四分位距，以及延伸至1.5倍四分位距的须线。(B) 22株敏感类器官中，各联合方案相对MRTX1133单药的AUC变化。(C) 21株耐药类器官中各联合方案相对MRTX1133单药的AUC变化。(D、E) 21株耐药类器官中MRTX1133单药及联合IFN-β（D）或IFN-γ（E）的剂量-反应曲线，每株类器官设3个技术复孔。(F、G) 21株耐药类器官中MRTX1133单药与联合IFN-β（F）或IFN-γ（G）的AUC配对连线图。(H、I) 21株耐药类器官在IFN-β（H）或IFN-γ（I）联合处理下ΔAUC的密度分布。(J、K) 类器官DAC-81接受MRTX1133联合IFN-β（J）或IFN-γ（K）处理的Bliss预测曲线与实际反应曲线，显著性在2.5 μM处计算。(L–S) 以SynergyFinder的Bliss独立模型（L、M）、ZIP模型（N、O）、HSA模型（P、Q）与Loewe模型（R、S）计算的MRTX1133与IFN-β联合协同评分，按每株耐药类器官（n = 21）或各剂量浓度展示。柱状图数据以平均值±标准差表示。(B–E、J、K)数据以平均值±标准误表示；(J、K) n = 3个技术复孔。统计学显著性采用非配对双尾Student t检验（A、J、K）或配对Student t检验（B、C、F、G）。p值标示为*p < 0.05、**p < 0.01、***p < 0.001或****p < 0.0001。另见附图S5与S6。 （五）IFNAR1–JAK–STAT轴是耐药的功能性节点 如果干扰素信号只是伴随现象，那么阻断它不应改变药敏。研究用遗传学手段检验了这一点。在6株类器官中以三种独立shRNA敲低IFNAR1，IFN-β处理后RSAD2与ISG15等ISGs无法被诱导，联合用药的增敏效应随之消失（图5E–5G）。体内实验中，DAC-154 PDX的IFNAR1敲低本身不影响肿瘤生长，Ki-67与CC3阳性率也无变化，但显著削弱了IFN-β联合MRTX1133的疗效——这排除了"敲低IFNAR1本身抑制增殖"这一混杂解释，说明增敏效应确实依赖完整的干扰素受体信号。 下游节点的验证同样清晰。JAK-STAT抑制剂ruxolitinib单药对耐药类器官影响甚微，却进一步降低了MRTX1133的疗效（图5H、5I）；在4株耐药类器官中分别敲低STAT1或STAT2（转录本下降均超过50%），两种敲低都使细胞对MRTX1133更加耐受（图5J–5M）。至此，一条从受体到转录因子的通路被完整地证明为耐药的功能性节点。 图 5 MRTX1133与IFN-β联合可提高耐药类器官的敏感性。(A–D) 耐药组中IFN-β与MRTX1133联合协同效应的分析。图示2株耐药胰腺癌类器官在给药或不给药条件下培养5天后的明场图像与碘化丙啶（PI）染色及定量结果。统计学显著性采用四组方差分析加Tukey事后检验；***p < 0.001，****p < 0.0001。标尺为500 μm。(E、F) 4株耐药胰腺癌类器官在IFN-β处理6小时、伴或不伴IFNAR1敲低条件下RSAD2（E）与ISG15（F）表达的RT-qPCR分析。(G) 耐药胰腺癌类器官中，伴或不伴IFNAR1敲低时MRTX1133单药、Bliss预测的相加反应与MRTX1133联合IFN-β实测反应的剂量-反应曲线，显著性在2.5 μM处计算。(H) 20株耐药胰腺癌类器官中MRTX1133单药或联合10 μM ruxolitinib的剂量-反应曲线，每株类器官设3个技术复孔。(I) 20株耐药类器官中MRTX1133单药与联合ruxolitinib的AUC配对连线图（双尾配对Student t检验，***p < 0.001）。(J、K) 4株耐药胰腺癌类器官在伴或不伴STAT1（J）或STAT2（K）敲低条件下相应基因表达的RT-qPCR分析。(L、M) 耐药胰腺癌类器官中，伴或不伴STAT1（L）或STAT2（M）敲低时MRTX1133单药的剂量-反应曲线，显著性在2.5 μM处计算。p值由双尾非配对Student t检验确定（E–G、J–M）；*p < 0.05、**p < 0.01、***p < 0.001、****p < 0.0001。数据以平均值±标准误表示（A–G、J、K）。n = 3个技术复孔（A–G、J–M）。另见附图S7、S8、S9、S10及表S2。 （六）MYC的持续活化把KRAS抑制与干扰素沉默连在一起 机制链条还缺上游一环：是什么让耐药细胞的干扰素通路持续关闭？研究比较了13株类器官（6株耐药、7株敏感）在MRTX1133处理2天后的转录反应。两组都出现KRAS Signaling Dn、IFN-α与IFN-γ通路上调，说明药物确实在起作用；差别在于幅度——耐药组的干扰素通路上调更弱，而MYC靶基因V1/V2与MYC活性通路显著富集（图6A、6B）。蛋白与免疫荧光显示耐药株的MYC表达与核内定位更高；ChIP-seq显示耐药株的MYC结合峰更强、更丰富，且在干扰素、JAK-STAT与PRR通路基因（如IFNAR1、IRF2、STAT3、IFNGR1、IRF8、STAT5B）的启动子区域结合增强（图6E–6G）。 因果性由过表达与敲低实验给出。在耐药株DAC-144与敏感株DAC-224中过表达MYC，STAT1、IRF9、ISG15、RSAD2等ISGs表达下降；敲低MYC则相反。MYC过表达使敏感株DAC-224产生明显耐药，但在已耐药的DAC-144中不再进一步增加耐药；MYC敲低使DAC-144恢复敏感，对DAC-224却无明显影响。这种"单向饱和"的模式说明，MYC活性在耐药株中已接近饱和地压制了干扰素通路，进一步升高无增益，而降低则可解除压制（图6I–6N）。 图 6 持续的MYC活性促成干扰素信号受抑及对KRAS抑制的反应性降低。(A) MRTX1133处理2天后，6株耐药与7株敏感类器官差异特征的GSEA分析。(B) 处理2天后耐药组与敏感组之间MYC激活通路与MYC抑制通路差异的富集曲线。(C) 6株耐药与6株敏感类器官经MRTX1133处理2天后MYC蛋白水平的免疫印迹分析，灰度定量见附图S12C。(D) 2株耐药与2株敏感类器官经MRTX1133处理2天后MYC表达的免疫荧光图像，标尺为25 μm。(E) 处理2天后敏感与耐药类器官中转录起始位点（TSS）区域MYC ChIP-seq信号的平均分布曲线（上）与热图（下）。(F) 处理2天后敏感与耐药类器官中，与干扰素、JAK-STAT及PRR通路相关的启动子区域峰上MYC ChIP-seq信号的平均分布曲线（上）与热图（下）。(G) 处理2天后耐药组（DAC-144与DAC-223）与敏感组（DAC-224与DAC-270）中，与干扰素、JAK-STAT及PRR通路相关的启动子区域峰上MYC结合信号的Z评分归一化热图。(H) 6株耐药与7株敏感类器官经MRTX1133处理2天后固有免疫信号相关差异表达基因的热图。(I) 耐药株DAC-144与敏感株DAC-224在伴或不伴MYC过表达条件下MYC mRNA表达的RT-qPCR分析。(J) 上述两株类器官在伴或不伴MYC敲低条件下MYC mRNA表达的RT-qPCR分析。(K、L) MYC过表达（K）或敲低（L）后STAT1、IRF9、ISG15与RSAD2表达的RT-qPCR分析。(M、N) MYC过表达（M）或敲低（N）细胞系与对照类器官在20 μM MRTX1133处理后的相对细胞活力热图。p值由fgsea计算并经Benjamini-Hochberg校正（A、B），或由双尾非配对Student t检验计算（H–N）。*p < 0.05、**p < 0.01、***p < 0.001、****p < 0.0001。数据以平均值±标准误表示（I–L）。n = 3个技术复孔（I–N）。另见附图S11、S12及表S2。 （七）体内验证与获得性耐药的汇聚 体外结论需要在体内成立。研究选取3株KRASG12D耐药、3株KRASG12D敏感与2株KRASG12V的PDX模型，比较溶剂、IFN-β、MRTX1133与联合四组。IFN-β单药对耐药PDX的生长几乎无影响，MRTX1133在敏感PDX中效果更好；而联合治疗显著缩小了耐药PDX的终点瘤体积（图7A–7C）。在DAC-178模型中进一步加入IFN-γ与MRTX1133联合组，两种干扰素与MRTX1133联用均有效抑制肿瘤生长（图7D）。 终点组织的免疫荧光提供了机制层面的在体验证：IFN-β（单用或联用）使肿瘤细胞核内IRF9阳性率升高，证实通路被重新激活；所有治疗组Ki-67阳性率均下降，联合组最低；CC3阳性率在三个治疗组均显著升高（图7E–7H）。DAC-137移植瘤的单细胞转录组显示，只有联合组相对溶剂或MRTX1133单药显著上调KRAS Signaling Dn特征（附图S13）。 图 7 IFN-β与MRTX1133联合在体内产生更强的肿瘤生长抑制。(A–C) MRTX1133耐药KRASG12D类器官来源移植瘤（A）、MRTX1133敏感KRASG12D类器官来源移植瘤（B）及KRASG12V类器官来源移植瘤（C）在四种治疗方案下的肿瘤生长曲线。各组样本量为：(A) DAC-137分别为4、3、4、4；DAC-144每组4；DAC-223分别为4、4、3、4；(B) DAC-84分别为3、3、6、4；DAC-151每组4；DAC-223每组4；(C) DAC-4每组4；DAC-6分别为3、4、4、3（依次为溶剂、IFN-β、MRTX1133、MRTX1133+IFN-β）。(D) DAC-178（MRTX1133耐药组）移植瘤在六种治疗方案下的肿瘤生长曲线，溶剂、IFN-β、IFN-γ、MRTX1133、MRTX1133+IFN-β、MRTX1133+IFN-γ组肿瘤数分别为6、6、6、5、8、6。(E–G) 四种治疗条件下DAC-144移植瘤中IRF9+（E）、Ki-67+（F）与CC3+（G）肿瘤细胞（KRT19+）的免疫荧光染色。白色箭头指示代表性的CC3阳性肿瘤细胞，标尺为25 μm。(H) IRF9+、Ki-67+与CC3+肿瘤细胞百分比的定量。箱线图以四分位距除以中位数表示。n = 10（IRF9）或20（Ki-67与CC3）个技术复孔。p值由终点时间点的双尾非配对Student t检验确定（*p < 0.05、**p < 0.01、***p < 0.001、****p < 0.0001）；数据以平均值±标准误表示（A–D、H）。另见附图S13。 临床上更常见的是获得性耐药。研究用两条独立路径追问：原发与继发耐药是否共享机制？体外，DAC-67类器官经53天逐步提升MRTX1133浓度获得稳定耐药，耐药衍生株同样出现I型与II型干扰素反应、TNF-α/NF-κB信号及IL-6-JAK-STAT3信号下调，MYC活性通路上调、MYC抑制通路上调受抑；体内，C57BL/6小鼠KPC同种移植瘤在持续给药后于2周（响应期）与1.5个月（再生期）取材做单细胞测序，肿瘤细胞分为三个亚群，其中在耐药过程中扩张的亚群富集MYC相关通路，另一亚群则富集包括干扰素反应在内的固有免疫通路（图8）。 尽管时间尺度与细胞背景不同，两条路径都收敛到干扰素通路的抑制与MYC活性的维持。这提示原发与继发耐药可能共享部分免疫逃逸机制，也为"以干扰素为支点"的联合策略提供了跨越治疗阶段的依据。 图 8 适应性耐药表现出干扰素信号活性降低。(A) 胰腺癌类器官DAC-67经逐步提升MRTX1133剂量诱导体外耐药的示意图。(B) DAC-67获得耐药前后Hallmark基因集的GSEA分析，p值由fgsea计算并经Benjamini-Hochberg校正。数据来源于人体样本。(C) KPC同种移植瘤在体内持续接受MRTX1133治疗或不予治疗的肿瘤生长曲线，数据以平均值±标准误表示，溶剂组n = 4、MRTX1133组n = 6。(D) KPC同种移植瘤中肿瘤细胞亚群的UMAP图，数据来源于小鼠。(E) 各样本中肿瘤亚群的相对比例，数据来源于小鼠。(F–H) 基于簇0（F）、簇1（G）、簇2（H）差异表达基因的信号通路富集分析，p值由Fisher精确检验计算，数据来源于小鼠。另见附图S14。 把上述结果串起来，可以得到一条完整的逻辑链：KRASG12D抑制后，敏感细胞的MYC活性下降，干扰素通路随之开放，药物得以充分发挥作用；耐药细胞的MYC活性未被有效压制，持续抑制干扰素与JAK-STAT通路基因的转录，使肿瘤细胞处于"免疫沉默"状态，对KRAS抑制不敏感；外源补充IFN-β可绕过这一节点，重建下游信号，从而恢复药敏。这一模型解释了为何耐药与KRAS VAF、TMB、分子分型均无关，却与一个可被药物调节的转录状态紧密相连。 四、特色与创新 第一，把"原发耐药"从临床现象转化为可测量的分子表型。此前关于KRAS抑制剂耐药的研究多集中于获得性耐药，机制以二次突变与旁路激活为主；原发耐药因缺乏规模化的表型数据，长期停留在描述层面。该研究以242株类器官、116株KRASG12D的规模完成药敏谱绘制，并用双峰分布给出客观的划界依据，使"耐药亚群"成为一个可重复定义的实体，而非研究者主观判断的产物。 第二，证明耐药是"状态"而非"克隆"。研究用处理前后全外显子测序与CCF分析排除了克隆选择，又用KRAS VAF、TMB、分子分型的阴性结果排除了基因剂量与转录亚型解释，最终把机制定位到染色质可及性与转录调控层面。这一转向具有普遍意义：它提示耐药表型可以在不改变基因组的前提下被建立，也就可以被逆转。 第三，以双向扰动建立因果链，而非停留于相关性。研究同时做了"抑制致耐药"（sifalimumab、ruxolitinib、IFNAR1/STAT1/STAT2敲低）与"激活复敏"（IFN-α/β、IFN-γ、TNF-α）两个方向的实验，并在体内用IFNAR1敲低验证了效应的通路依赖性。这种设计使"干扰素信号是决定因素"这一结论具备了干预层面的证据，而不只是表达谱上的差异。 第四，识别出MYC–IFN轴这一可操作的上游节点。MYC长期被视为不可成药靶点，但该研究并未把MYC当作药物靶点，而是把它作为解释耐药状态来源的机制变量。MYC过表达与敲低的"单向饱和"效应，为理解耐药株与敏感株的差异提供了一个简洁的定量解释，也提示联合策略不必直接抑制MYC，而可以绕过其下游后果。 第五，跨药物、跨模型、跨治疗阶段的一致性验证。交叉耐药在MRTX1133、HRS-4642、RMC-6236三种机制不同的RAS抑制剂间成立；结论在类器官、患者肿瘤snRNA-seq、PDX与小鼠同种移植四类模型中重复；原发与获得性耐药收敛到相似的转录特征。这种多层一致性显著降低了单一模型带来的偶然性。 五、不足与改进建议 其一，MYC与干扰素基因之间的调控关系仍属相关性证据。作者本人亦指出，研究未能证明MYC在內源位点上直接转录抑制干扰素相关基因。MYC通常被视为转录放大因子，其免疫抑制效应可能通过微环境重塑或非经典的RNA结合功能实现。改进方向是补充MYC敲低后的启动子占位与染色质状态动态数据（如ChIP-seq联合ATAC-seq的时间序列），并结合CRISPRi定点沉默MYC结合峰，检验结合与功能的一一对应关系。 其二，机制研究集中于恶性细胞，微环境的作用未被直接检验。snRNA-seq显示耐药肿瘤中非恶性细胞（导管、腺泡、间质）的干扰素活性同样偏低，但研究未追踪造成这一现象的胞外信号。建议补充空间转录组或配体-受体互作分析，明确低干扰素状态是肿瘤细胞自主建立并外溢，还是由微环境反向塑造；也可用类器官-免疫细胞共培养或类器官-成纤维细胞共培养体系，检验旁分泌环路的方向性。 其三，获得性耐药部分证据尚属初步。体外仅用DAC-67一株类器官、体内仅用KPC一个同种移植模型，样本量有限，且未做敲低或回补实验确认干扰素通路在继发耐药中的功能地位。建议扩展至多株类器官与多模型，并在获得性耐药细胞中测试IFN-β能否复敏，从而判断两类耐药是否真的共享可干预节点。 其四，缺乏临床样本的直接验证。研究所用类器官与PDX虽能模拟诸多特征，但耐药分层的判据（AUC界值3.28504）来自体外体系，尚未在真实接受KRASG12D抑制剂治疗的患者队列中检验其预测效力。可行的做法是开展回顾性研究，对已接受治疗的患者基线活检样本做干扰素通路评分（如ISG表达panel或IRF9免疫组化），与疗效做关联分析；这类研究成本可控，且能直接回答"生物标志物是否可用"。 其五，联合方案的给药窗口与安全性尚未评估。IFN-β在临床上半衰期短、全身给药毒性与流感样症状明显，10,000 U每周三次腹腔给药的小鼠方案难以直接外推至人体。建议在临床前阶段比较不同给药时序（同步、序贯、间歇）对协同效应的影响，并探索肿瘤局部递送或长效干扰素制剂，以在维持瘤内浓度的同时降低全身暴露。 六、价值与意义 这项工作的价值不在于发现新的耐药基因，而在于把KRASG12D抑制剂的原发耐药重新定义为一种可检测、可干预的免疫转录状态。类器官队列划出了耐药亚群的边界，多组学把差异收敛到干扰素信号，双向扰动建立了因果关系，体内实验则证实IFN-β联合可使耐药肿瘤重获治疗反应。对临床而言，这意味着用药前以干扰素通路活性筛选患者、对低干扰素者联合IFN-β，是一条逻辑自洽且可操作的路径；对领域而言，它提示靶向治疗的疗效上限不仅取决于靶点被抑制的程度，也取决于肿瘤固有的免疫程序是否允许这种抑制转化为杀伤。 本文依据 Zhang Y, Tang S, Zhang Y, et al. KRASG12D-targeted therapy sensitivity depends on interferon signaling activation in pancreatic cancer. Cancer Cell 2026;44:1–19 编译整理，图片版权归原作者及Elsevier所有，仅供学术交流。 类器官培养操作指南系列 SCIENTIFIC ▲ 人类正常类器官 ▲ 癌症类器官 ▲ 疾病类器官 ▲ 小鼠类器官 ▲ 家畜类器官 ▲ 类器官工程化 ▲ IPSC类器官 ▲ 类器官芯片 行业报告  中国类器官培养基与试剂产品市场调研报告   ► 点击阅读 中国类器官仪器设备制造与检测服务市场调研报告  ► 点击阅读  中国类器官近五年市场需求分析报告   ► 点击阅读 中国类器官与器官芯片行业发展报告（2023—2026）   ► 点击阅读  /  科学技术普及新媒体矩阵  肠道类器官（Organoid Bulletin） 本公众号由AI智能体ORGANOID AGENT驱动赋能，您可以直接与公众号对话，获得最专业的类器官知识指导与信息。      我们致力于发布本领域优质资讯与评述，推送国内外类器官及干细胞相关领域最新研究论文、综述与技术进展。发布科普文章、专家观点评论、行业分析、招聘信息和会议通知。您可以在微信、小红书、百家号、企鹅号、今日头条、知乎和Bilibili关注我们。秉承类器官创新计划组织愿景，我们积极传播科学知识，促进同行交流，推动产业发展，服务国家战略，积极为类器官与干细胞技术发展提供助力。欢迎各位关注、分享、转载、投稿！原创内容欢迎转载，直接私信即可，完全免费授权。内容多来自学术论文或网络公开资源，如有侵权还请联系删除。 编辑部联系邮箱：zj@organoid.ac.cn 关注更多微信公众号 2026年度合作品牌       类器官科学与技术创新联盟（Organoid Science and Technology Innovation Alliance，简称 OSTIA），是由中国科学院、北京大学、清华大学、浙江大学、复旦大学等科研院所和高校相关研究团队共同发起的民间公益性学术交流与技术合作平台。  联盟成员主要包括类器官领域的科研人员、企业管理者、技术负责人及高级研究者，致力于推动类器官相关研究、技术开发与产业协同发展。联盟坚持开放、共享、协作、公益的原则，围绕类器官研究与应用中的关键问题，持续促进资源互通、经验交流、方法优化与跨界合作。      加入 OSTIA 后，成员可在较低合作成本下参与类器官资源、研究经验和技术方法的交流共享，并依托肠道类器官及 OSTIA 相关学术传播平台，获得来自行业内不同方向的专业支持与实践参考。联盟鼓励围绕类器官标准化制备、质量评价、检测分析、模型构建及应用转化等关键环节开展协作交流，助力研究工作的规范化、高效化推进。为加强成员之间的互动与协同，联盟已建立“技术研发”“开源公益”“产品服务”等多个专题交流社群，方便成员围绕类器官培养、品系互换、干细胞研究工具、技术优化及实际应用等问题开展及时讨论，促进资源对接与经验共享，并为技术难点提供协同支持。目前，OSTIA 已汇聚来自全国多家科研机构、高校和企业的众多注册成员。联盟持续推动类器官领域的开放合作与生态建设，希望通过跨机构、跨学科、跨产业联动，进一步促进类器官技术创新与行业发展。      此外，OSTIA 还发起了 AI 知识问答、开源类器官分析工具等公益项目，为相关研究提供辅助支持，努力构建开放、共享、包容的类器官创新生态。面向未来，联盟将继续坚持前沿探索与协同创新，积极推动更优技术方案与更高标准体系的形成，为类器官科学研究与产业发展持续贡献力量。 官方网站：www.organoid.ac.cn 联系邮箱：info@isco.ac.cn   组织愿景 1. 共建开放协作的类器官创新生态 搭建面向科研机构、医疗机构与企业的开放共享平台，促进资源互通、技术协作与经验交流，持续降低类器官研究与应用门槛，推动形成开放、包容、共建共享的领域生态。 2. 推动类器官标准与规范建设 推动类器官培养、检测、评价、存储及应用等关键环节的标准化建设，促进相关团体规范、行业共识与技术准则的形成和落地，提升类器官研究与应用的规范性、可重复性和可推广性。 3. 打造具有广泛影响力的学术与资源枢纽 推动建设高质量、可持续连接的类器官资源库、知识库与交流平台，汇聚前沿学术成果、关键技术路线和产业实践经验，提升我国类器官领域的学术影响力与资源整合能力。 4. 驱动多学科融合与关键技术创新 促进类器官与生物材料、智能装备、微流控、人工智能及高端制造等工程技术深度融合，突破规模化制备、功能重建、质量控制与场景适配等关键瓶颈，提升类器官技术创新能力与工程化水平。 5. 强化核心技术自主能力与产业支撑能力 推动国产试剂、仪器设备、分析工具和技术体系的研发与应用，增强类器官研发链条的自主能力，夯实产业基础，提升关键技术领域的支撑能力与发展韧性。 6. 加速类器官技术应用转化与场景落地 面向精准医学、药物研发、毒理评价、再生医学和个体化诊疗等方向，推动类器官技术从实验室研究走向临床前研究与产业应用，促进创新成果转化，提升类器官技术的实际应用价值与社会效益。 加入交流       本联盟面向类器官全领域同行提供交流平台和会员身份认证服务，可以加入“技术研发”、“开源公益”、“产品服务”和“专属领域”等多个类型的交流群，涵盖科学研究技术、开源工具和公益、销售产品与服务、细分领域如类器官芯片、生物材料等专属群等平台，参与讨论。高级研究员或独立PI可以申请成为荣誉发起人，成为类器官创新计划贡献者与受益者。本联盟目前已有10000+会员，期待您加入讨论分享，让我们共同促进类器官产业发展。      现在，您只需添加发起人微信，备注自己的真实姓名与单位和必要信息，例如“张三-中国科学院大学”，说明申请加入类器官创新计划，提供有效身份证件如学生证、身份证、工作证或其他任何可以证明身份的真实性的证件，即可加入对应社群。而这一切都是公益的，免费的，不收取任何费用。 扫描添加微信以进群交流 加入知识星球 面向专业科研需求和企业级资源共享，现在扫描二维码加入“肠道类器官”知识星球，就能获得来自顶级研究机构分享的类器官培养基配方和方案，类器官创新计划组织发布的官方标准指南、AI类器官分析工具等更加专业的资料。与1000+位行业精英共同交换类器官技术资料和资源，向行业专家提问，免费参与国内领先的类器官品牌产品内测试用，获得类器官工程师认证等。全行业最专业的类器官知识社区和公益平台，让您的类器官研究少走弯路！ #为什么要加入知识星球？ 1.最新最专业的培养基配方和技术资料即时获取。 2.标准类器官培养方案和技术标准材料发布唯一渠道。 3.最强AI智能体和类器官分析软件和工具解析和下载。 4.类器官领域TOP专家一对一沟通，权威资料触手可及。 5.类器官企业新产品评测和免费试用特权通道。 6.定期发放免费会议入场券和资料，提供演讲机会。  更多福利，请移步知识星球内部了解。 扫二维码｜获取资源 标准类器官培养基配方 高级类器官AI分析软件 高水平类器官文章资料 ...... 注册正式会员 OSTIA注册会员是面向所有人的公益身份识别项目。如需以会员身份获取各种资源与免费福利。您只需访问www.organoid.ac.cn注册会员，并补充个人真实有效身份信息，经人工审核后，即可获得注册会员认证。通过“类器官科学与技术创新联盟”和“肠道类器官公众号”的“身份认证”菜单就能找到查询入口。也可以下载专属的身份二维码用于各种需要出示本组织身份的场合如学术会议、合作商提供的免费产品申请。加入“注册认证会员群”优先享受本组织提供的学术界与产业界资源。特别的，您所有的信息仅用于身份识别，不会被进行任何形式的商业用途，且对您的信息采用算法加密和安全防护。     欢迎监督举报（邮箱：zj@organoid.ac.cn）。未进行注册的，不被认为是我联盟正式会员，合作方有权拒绝提供任何服务和或产品。 扫码获取您的电子会员证 访问www.organoid.ac.cn注册会员， 填写必要信息，人工审核后获得会员证。 求点赞 求分享 求推荐

摘要：KRAS G12C曾是"不可成药"靶点，破局6年后全球双雄年合计仅5.7亿美元，远低于峰值预期。国产四款24个月内密集获批、三款火速进医保，把二线NSCLC从"全球10万美元年费"打成"国内医保后自付万元级"。但一代二线红利已近尾声——真正的战场在一线和pan-RAS。 免责声明：本文为生物医药研发行业科普，基于公开披露的临床数据、公司公告与监管机构官方材料撰写，不构成投资建议，不推荐任何股票。文中数据均标注来源，读者请以官方披露为准。 评论区问得最集中的就是这几个：KRAS 不是"不可成药"的靶点吗，怎么破局之后反而卖不动了？sotorasib 全球第一，增速为什么一度掉到个位数、2026 年又重新抬头？adagrasib 一年才卖 2 亿美元？国产 24 个月批了 4 款、三款进医保，这赛道还有肉吃吗？那既然没肉吃，为什么礼来、罗氏还在吭哧吭哧做 III 期？先说结论 KRAS G12C 是一个"科学上赢了、商业上还没赢"的靶点。全球双雄（安进 sotorasib、BMS adagrasib）用 6 年时间证明 KRAS 可成药，2025 年合计收入约 5.7 亿美元，远低于当年"不可成药靶点解锁"的峰值预期（曾普遍预期单一药物峰值 30-50 亿美元）。国产四强（氟泽雷塞/格索雷塞/戈来雷塞/索西美雷塞）在24 个月内密集获批、三款火速进医保，把二线 NSCLC 从"全球 10 万美元级年费"打成"国内医保后年自付万元级"。 但判断要分两层说：一代 G12C 的二线商业化红利已经进入尾声；G12C 这个靶点的空间并没有消失——罗氏、礼来、诺华的 III 期在证明另一件事：二代分子抢一代的池子，同时把战场从二线搬到一线和辅助。而真正的变局在于 pan-RAS——因为它同样覆盖了 G12C 的适应症。一、全球双雄：先发者的 6 年，验证了什么1.1 两个"全球第一"的时间差 Sotorasib（Lumakras/Lumykras，安进）：2021 年 5 月美国 FDA 加速批准，全球首个 KRAS G12C 抑制剂（来源：Amgen 官方披露）。 Adagrasib（Krazati，BMS/Mirati）：2022 年 12 月美国 FDA 加速批准（来源：BMS 官方披露）。 sotorasib 领先 adagrasib 整整 19 个月——这个时间差决定了后面所有的故事。1.2 疗效横比（带尺子） 两个药都靠单臂 II 期 ORR拿到加速批准，再用随机 III 期做确证。疗效数据如下（全部带来源）： 读这张表的正确姿势：两个药互相之间不直接比，但都跟同一把尺子——多西他赛二线化疗——比。两场确证 III 期都是 PFS 阳性，说明 KRAS G12C 抑制剂确实优于化疗。但注意两件事： HR 0.58-0.66 是"中等获益"，不是"惊艳获益"。对比 EGFR 三代 TKI 一线 HR 0.40 级别的数据，G12C 抑制剂二线的获益幅度明显小一档。 sotorasib 的确证试验有争议：2023 年 10 月 FDA ODAC 以 10:2 投票认为 CodeBreaK 200 不能作为确证性试验（交叉率高、OS 未显著、随访不足）（来源：FDA ODAC 会议纪要，2023-10-05）。FDA 最终保留加速批准，但这一票给"全球第一"的商业化蒙上了长期阴影。 注意一个规律：两个药的III 期 ORR 都比注册 II 期低一截（sotorasib 37.1%→28.1%、adagrasib 43%→31.9%）。原因不是药变差了，而是单臂 II 期入组更"干净"（筛选严、体能更好、治疗线数更可控），随机 III 期更接近真实世界、基线更差，且 III 期多走独立审查（BICR）判定更严——两个药同向，说明是系统性规律，不是单个试验的噪声。这正是"单臂 II 期 ≠ 确证 III 期"的具体数据体现，后面看国产数据（同样是单臂 II 期）时，也要带着这个折扣看。1.3 三期安全性对比：口服靶向药比化疗药毒性低吗？——数据不支持 比完疗效，再看安全性。新药开发的基本预期是"口服靶向药应该比化疗更安全"，这两个药做到了吗？三期数据如下（全部带来源）： 关键解读（这才是读者该看懂的）： 先看 ≥3 级治疗相关 AE（药物本身毒性）：sotorasib 33% vs 化疗 40%，确实更低；但 adagrasib 47.0% vs 45.7%，反而略高——只有 sotorasib 优于化疗，adagrasib 并不占优，"两个 G12C 都比化疗安全"不成立。 再看 ≥3 级全部 AE（患者整体负担）：sotorasib 71.6% vs 化疗 60.3%，反而更高（adagrasib 该项未披露）——sotorasib 治疗相关毒性虽低于化疗，但患者整体 ≥3 级 AE 负担反而更高，且它自身治疗相关 ≥3 级也有 33%，并不算低。 停药率：sotorasib 10% vs 11%，几乎持平（只低 1 个百分点）；adagrasib 7.7% vs 14.3%，才确实低一截。 真正的差别在毒性谱：G12C 是"肝+消化道"，化疗是"骨髓抑制+疲劳"。sotorasib 肝毒性 27%（≥3 级 16%）、adagrasib 肝毒性 37%（≥3 级 7%），在免疫治疗之后使用（基线肝功能受损人群）肝毒性风险被放大——这才是医生处方犹豫的点，不是"总毒性高"。 所以销售撑不起峰值预期的完整链条是：疗效增量小（OS 无法支撑"比化疗活得久"，削弱医生处方动力）→ 池子本来就小 → 贵+报销难 → 竞争加剧+迭代将至，毒性反而是次要矛盾。1.4 商业化：全球第一为什么也"卖不动"？——四层归因，不是单点 销售实况：sotorasib 2025 年全年约 3.63 亿美元（同比仅 +4%）（来源：Amgen 财报，2026-02-03），但 2026 年重新抬头——Q1 9400 万美元（+11%）、Q2 1.11 亿美元（+23%），2026 上半年约 2.05 亿美元（来源：Amgen 2026 Q1/Q2 财报，量增长驱动）；adagrasib 2026 上半年约 1.05 亿美元（Q2 5500 万美元、+14%；2025 全年 2.05 亿美元，来源：BMS 2026 Q2 财报、BMS Key Facts）。两药 2026 上半年合计约 3.1 亿美元。作为对照：全球 KRAS G12C 抑制剂市场 2023 年仅 3.19 亿美元，预计 2032 年才到 27.48 亿美元（CAGR 27%）（来源：弗若斯特沙利文，经益方生物问询函引用）。此预测为 2023 年口径，未反映后续 KRYSTAL-10 阴性、divarasib 头对头胜出、国产四强进医保等事件，实际市场格局可能已偏离。 增速回升是低基数上的量增长，不代表结构性瓶颈解除：sotorasib 年化体量也就 4 亿+美元，离当年"几十亿美元峰值"的叙事仍差一个数量级——"卖不动"不是说它不增长，而是说它撑不起大药的故事。四层原因，一层比一层硬： 第一层：疗效增量不够硬——OS 撑不起"比化疗活得久"的故事。CodeBreaK 200 对化疗只多了 1.1 个月 PFS（5.6 vs 4.5），总生存（OS）确证无差异（10.6 vs 11.3 个月，HR 1.01，95% CI 0.77-1.33）（来源：PMC11789721、CADTH 评审）；adagrasib 的 KRYSTAL-12 官方仅确认 PFS 阳性、OS 数据未披露（来源：Lancet 2025、BMS 官方新闻稿）——两个药目前都没有"比化疗活得久"的 OS 证据，这削弱了医生处方动力和支付方认可度（注：OS 与销售之间的因果链属合理推断，尚无以医生处方行为研究或医保文件直接支撑的实锤证据）。 第二层：患者池天花板低。G12C 在 NSCLC 约占 13%-15%（来源：Amgen/罗氏官方口径）、CRC 3%-4%，且获批的都是二线经治适应症，一线进展前根本用不到；叠加 KRAS 检测渗透率不如 EGFR/ALK 成熟，池子进一步缩水。 第三层：定价贵 + 美国以外报销难。sotorasib 美国年治疗费用超 17 万美元，adagrasib 上市定价 19,750 美元/瓶、按 600mg BID 用量年费约 23.7 万美元（来源：Reuters/TipRanks 2022-12、PMC 药物经济学分析），美国以外医保覆盖有限（来源：ymaho 行业分析），放量被支付环境压住。 第四层：竞争与迭代双面夹击。adagrasib 2023 年跟进分食；BMS 的结直肠癌组合确证 III 期（KRYSTAL-10：adagrasib+西妥昔单抗）2026 年 7 月读出阴性（PFS HR 0.89、OS HR 0.83，均未显著），FDA 2026 年 9 月撤回该组合的 CRC 加速批准适应症，让 58 亿美元收购的核心资产价值重估（来源：CancerNetwork 2026-09-08、FDA 处方信息更新、新浪财经 2026-05）；国产四款 2024-2026 低价进医保继续挤压进口药中国市场；罗氏 divarasib（二代 G12C）2026 年 7 月 III 期头对头击败一代（详见第五章）——一代产品正在被"前后夹击"。二、国产四强：24 个月，从"有靶无药"到"四款同台"2.1 获批时间线（全部 NMPA 附条件批准，二线 NSCLC） 24 个月内批 4 款——这个速度本身说明两件事：一是中国监管（附条件批准+优先审评）对新靶点破局的承接能力极强；二是国内同靶点立项扎堆的老毛病，在 KRAS 上又上演了一遍。2.2 疗效横比：国产的数据有没有"卷"出新高度？ 口径说明：氟泽雷塞 ORR/mPFS 为 IRRC（独立影像学评审委员会）评估，劲方医药 WCLC 2024 官方确认；格索雷塞官方披露未注明评估口径，标注"口径未披露"；戈来雷塞、索西美雷塞为 IRC（各公司披露）。不同口径数字不宜直接横向排名。与国产横比的全球双雄数据，均取各自的注册 II 期（单臂）数据（sotorasib CodeBreaK 100、adagrasib KRYSTAL-1）——与国产同为单臂 II 期维度，可比性成立；但一代在 III 期确证后 ORR 掉了 8-11 个百分点（sotorasib 37.1%→28.1%、adagrasib 42.9%→31.9%，见 1.2），国产的 III 期确证还未读出——II 期数字好看只是起点，不是终点。 横比结论很清楚（但不做"谁是冠军"的排名，因为非头对头）： II 期两大关键终点——ORR 与 mPFS——国产都比全球双雄的注册 II 期更高。ORR：国产四款 49%-52% vs sotorasib 37.1%、adagrasib 42.9%（双雄均为各自注册 II 期单臂数据）。 mPFS 的差距更明显：氟泽雷塞 9.7 个月、格索雷塞 9.1 个月 vs sotorasib 6.8 个月、adagrasib 6.5 个月——国产高出约 1.4-3.2 个月（不同试验、不同人群、不同统计时点，不能直接头对头解读，但"国产数据不弱"方向性成立）。 mOS 是最大亮点：格索雷塞 14.1 个月、戈来雷塞 13.6 个月——二线实体瘤单药里相当能打。 辩证段：也要泼一盆冷水。第一，国产数据全部来自单臂 II 期，附条件批准的"确证"义务还没完成，一旦确证 III 期不理想，同样面临全球双雄的"确证困境"（格索雷塞确证 III 期对比多西他赛正在进行中，来源：益方生物投资者关系记录 2026-04）。第二，II 期数据最好的氟泽雷塞（mPFS 9.7 个月），确证 III 期数据未读出。2.3 国产安全性：有官方数据背书，但不是"全面碾压" 疗效之外，国产还有一个被低估的卖点——安全性。这次不再只是定性描述，四款的关键安全性数据都已查到官方来源（说明书/期刊/公司公告）： 注：①各药数据口径不同（说明书汇总 vs 注册/关键 II 期，数据截止点不同），数字不宜直接横向比大小；②停药率口径差异很大——同一品种的不同来源可能差出几倍，如氟泽雷塞说明书（301 例汇总）停药 2.7%、国家医保局 2025 谈判材料口径 7.8%、第三方汇总 6.1%，比较时务必核对口径。 三个真实判断： 国产的毒性方向发生了变化：结构优化把胃肠道毒性压下去（氟泽雷塞、索西美雷塞无 ≥3 级胃肠道 AE），肝毒性相关事件与因 TRAE 停药率也确实更低（停药率 0%-5% vs 一代国外 6.9%-10%，格索雷塞 0% 最优）；但代价是血液学毒性抬上来了——≥3 级贫血 8.1%-10.5%，明显高于一代国外（sotorasib 0.5%-1%、adagrasib 5.2%），戈来雷塞任意级别贫血高达 66.9%。四款 ≥3 级 TRAE 在 38.7%-51.2% 之间，跟全球双雄（sotorasib 33%、adagrasib 47%）同一档——国产的差异化不在"总毒性更低"，而在毒性重心从"消化道"移向了"血液学"：停药更少、长期用药耐受更好，但贫血管理压力更大。 真正的差异在给药与毒性谱：医保局官方材料背书——氟泽雷塞"无 ≥3 级胃肠道不良反应、肝毒性显著低于同类品种（有统计学差异）"（来源：国家医保局 YPSW202500469 谈判材料）、格索雷塞"3 级及以上发生率低、无黑框警告、无导致永久停药和死亡的不良事件"（来源：国家医保局 YPSW202500373 谈判材料）；加上 QD 给药（索西美雷塞"一日一次"、戈来雷塞 QD）、消化道刺激小——这是医生愿意开的理由。 同靶点内部差异不小：格索雷塞 0% 因 TRAE 停药 vs 戈来雷塞 5.0%、氟泽雷塞 2.7%（说明书口径；医保局谈判材料口径 7.8%）、索西美雷塞 1.6%——同是 G12C，停药率差出几个点，联合方案（戈来雷塞+SHP2）时更值得盯。 追问一层：为什么国产的胃肠道毒性和停药率更低？——分子结构优化 先把前提钉死：国产四款都是普通口服片剂（氟泽雷塞片、格索雷塞片、戈来雷塞片、硫酸索西美雷塞片），没有肠溶、缓释这类特殊剂型——改进不在"包衣"，在分子本身。官方材料给出了具体到官能团的结构设计： 戈来雷塞（加科思）：官方披露在已有 G12C 分子骨架上做了 5 处结构优化——哌嗪环调整（船式→椅式，更稳定）、氰基取代增水溶性、胺基取代羟基减少肝毒性、苯环四氟取代封闭代谢、母环氯取代增活性；并称其为"对胃肠道几乎没有刺激的弱碱性分子"（来源：J Med Chem 2025、加科思官方管线页）。结直肠癌数据里胃肠道不良反应：恶心 7%、呕吐 7%、腹泻 11%，"明显低于已上市同类"（来源：Lancet Gastroenterol Hepatol 2025）。 氟泽雷塞（劲方/信达）：医保局谈判材料明确"国内首个且唯一刚性骨架结构"——哌嗪环右关环形成闭环结构增刚性、共价不可逆结合降低脱靶风险，≥3 级胃肠道不良反应为 0%（来源：国家医保局 YPSW202500469 谈判材料）。 格索雷塞（益方）：医保局材料指出其不含苯酚结构（苯酚类易致血液学毒性、过敏、皮疹、乏力、蛋白尿），并去掉轴对称手性（无手性反转风险）、对称取代嘧啶呈椅式构象更稳定（来源：国家医保局 YPSW202500373 谈判材料）。 索西美雷塞（济煜）：官方主打脑通透、无心脏毒性、无药物相互作用风险；医保局申报材料补充其"分子结构引入碱性基团，可提高肿瘤富集度且快速结合锁死蛋白"（来源：济煜官方、国家医保局 YPSW202600208 申报材料）。 数据上国产停药率确实更低（口径不完全一致但方向明确）：格索雷塞 0%、戈来雷塞 5.0%（说明书汇总 314 例为 3.5%）、氟泽雷塞 2.7%（说明书；医保局谈判材料口径 7.8%）、索西美雷塞 1.6%（医保局 2026 申报材料） vs 全球一代 sotorasib 10%、adagrasib 7.7%。 一句话判断：国产这一代的差异化不是"换了新靶点"，而是在老分子骨架上做减法（去苯酚、去手性、封代谢）和加法（增刚性、增水溶、增选择性），耐受性做出了一截实实在在的代差。但疗效是否同步更优，要等确证 III 期说话（见 2.4）。 这意味着什么：全球双雄被"肝毒性"锁在二线（详见 1.3），而国产头部品种的官方叙事是"肝毒性显著低于同类、无黑框警告"——"疗效略优 + 安全性可控 + 给药更便利"这个组合，是国产往一线走、往新适应症走的底气。这条线在第五章会展开。三、定价：全球天价 vs 国产医保价3.1 全球定价对比 Sotorasib 美国年治疗费用超 17 万美元（来源：安进披露/媒体公开报道）。 Adagrasib 上市定价 19,750 美元/瓶，年费约 23.7 万美元（来源：Reuters/TipRanks、PMC 药物经济学分析）。 Pan-RAS 抑制剂 daraxonrasib（Revolution Medicines）2026 年 8 月美国获批，定价每月 3.98 万美元、年费用约 46.8 万美元（约 322 万元人民币）（来源：Revolution 高管披露，新浪财经 2026-08-27）——RAS 赛道新一代定价天花板还在往上走。 3.2 国产医保价格：把"全球 10 万美元级"打成"年自付万元级" 氟泽雷塞：医保谈判后每盒从18,600 元降至 5,790.4 元，降幅约 69%；上海、北京等地患者报销比例约 85%（来源：人民网 2026-03-24）。说明书推荐剂量 600mg 每日两次【按规格换算月费用约为医保价×每月用量，具体以说明书与各地报销为准】。 格索雷塞、戈来雷塞：同批纳入2025 年版国家医保目录（2026-01-01 起执行）（来源：艾力斯 2025-12-08 上交所公告确认戈来雷塞首次进医保）。 索西美雷塞：2026-02-28 获批，暂未纳入医保，已申报 2026 年目录调整（来源：国家医保局 YPSW202600208 公示）。 这条价格链的意义：国产四款+三款进医保，意味着 KRAS G12C 二线治疗在中国的可及性已和国际市场形成代差。但"以价换量"能不能换来量，取决于分母有多大——而且分母正在变化：二代把战场往一线搬，空间测算必须分两个口径，详见第五章 5.4。四、后续梯队：窗口还没关死，但只剩差异化一条路 已上市四款之外，国内还有谁在排队？ 时间窗口判断（关键）：华健未来 2026-08 已读出关键 IIb 数据（119 例：cORR 48.7%、mOS 19.8 个月、≥3 级 TRAE 仅 19.9%）——单药疗效与安全性数字都不弱，≥3 级 TRAE 显著低于已上市同类（33%-50%）；但纯二线单药叙事仍弱（届时四家已上市 2-4 年且全在医保内）。它的机会真正押在"一线联合免疫"这条差异化路径上（Ib 期 PD-L1≥50% cORR 92.9%、12 个月 OS 率 85.7%），III 期 2026H2 才启动、2029H2 完成——数据链完整但远水不解近渴。泽璟、首药进度更靠后，若无差异化，商业价值有限。结论：窗口未完全关闭，但只剩"一线联合"一条窄门，me-too 二线已经没有入场价值。五、真正的对手不是国产同行：MNC 二代与 pan-RAS 降维 国产四强真正的远期威胁，从来不是排队中的国产 me-too，而是MNC的二代： 三代同台：一张总表看懂 G12C 的迭代（含最新贫血核验） 把已上市/在研的主要 G12C 分子放在同一张表里看（二线 NSCLC 单药数据为主；完全非头对头，各试验期别/入组/评估口径/数据截止点都不同，只能看方向、不能排名）： 注：①完全非头对头——各药试验期别、入组人群、疗效评估口径（IRC/IRRC/研究者）、数据截止点均不同，只能看方向不能排名；②疗效列优先取二线单药注册数据；divarasib/olomorasib/opnurasib 为 I/II 期小样本，国产为注册/关键 II 期单臂；③贫血口径混杂（不良事件报告 vs 实验室异常恶化，如 sotorasib 贫血 14% vs 血红蛋白降低 43%），比较时务必核对来源口径；④格索雷塞贫血 ≥3 级、divarasib/olomorasib 贫血具体值未单独披露，标【待核/未读出】。 这张表读出三个方向性事实（也正是销售分化的底层）： 疗效：国外二代是唯一"赢了头对头"的。divarasib III 期对一代 PFS+OS 双显著——这是三代里唯一把"我比你强"做成随机对照证据的分子；国产 ORR/mPFS 数字虽比一代国外高（49%-52% vs 37%-43%），但全是单臂 II 期，确证 III 期还没完成（见 2.4）。 毒性：代际差在"谱"不在"总量"。≥3 级 TRAE 三代都在 7%-51% 区间分布，但毒性重心完全不同——国产把胃肠压下去了（三款无 ≥3 级胃肠道 AE），代价是血液学毒性抬上来了：≥3 级贫血 8.1%-10.5%，明显高于一代国外（0.5%-5.2%），戈来雷塞任意级别贫血高达 66.9%；而二代国外把肝毒（ALT ≥3 级 1%-3%）和胃肠（≥3 级 1%-4%）都做低、贫血也未列入常见——论"全面低毒"，二代国外比国产更干净。 停药率：二代与国产都比一代低（1%-5% vs 7%-10%），但国产内部差异大（格索雷塞 0% vs 戈来雷塞 5.0%）——"国产更安全"只在胃肠维度成立，不是全面结论。 5.1 二代 G12C：同一池子里，头对头优于一代 二代分子结构上改了什么？——三条技术路线，都不是"参考国产" 时间线先说死：divarasib 2020 年入临床（NCT04449874）、olomorasib 2021 年（NCT04956640）、opnurasib 2020 年（NCT04699188），国产四款 2024-2026 年才获批——国外二代的优化对象是一代（sotorasib/adagrasib）的疗效天花板、耐药突变和毒性，不可能是"参考国产"（国产是后来者）。官方披露的结构设计是三条不同路线： divarasib（罗氏）——"填口袋+锁构象"：J Med Chem 2026 官方论文给出 4 处关键改动——后口袋吡啶甲基→三氟甲基→四取代（把背袋填满）、喹唑啉 C8 位氟（引入轴手性、限制扭转）、哌嗪环甲基（船式→椅式、让共价弹头对准 Cys12）、C2 脯氨醇（与 Glu62 形成盐桥）；生化亲和 Kd 2.4 pM、细胞 IC50 0.21 nM，比一代强 5-20 倍、选择性高至 50 倍（>18000 倍 vs 野生型），并优化出脑穿透能力。 olomorasib（礼来）——"低剂量高占用"：设计目标是低血药暴露下达成 >90% 靶点占用，便于单药和联合用药；初代分子（LY3499446）因毒性终止，olomorasib 是换代分子。 opnurasib（诺华）——"绕开 H95"：5-甲基吡唑核心+螺氮杂环丁烷连接子+3 位取代吲唑，与一代不同的结合模式、不依赖 His95 残基——针对一代耐药的 H95 突变有理论优势。 对比国产的优化（见 2.3：去苯酚、去手性、封代谢、增刚性，主打"减毒性"），方向明显不同：国产做减法（减肝毒、减胃肠刺激），国外二代做加法+绕行（增效价、绕耐药位点）。有趣的是格索雷塞的"去轴对称手性"和 divarasib 的"锁定轴手性"是两条相反的技术路线——一个规避手性反转风险、一个固定活性异构体，各有依据。 MNC 的打法可以概括为：把 G12C 从"二线末线小池子"搬到"一线+辅助大池子"，池子直接翻 2-3 倍。全球 G12C 突变率约 14%（罗氏口径），中国只有 3%-4.6%——大药企打的是全球池子（约中国的 3-5 倍），且有全球定价权。5.2 国产跟进度：跟了一半——跟了"一线"，没跟"二代分子"和"辅助" 国产并没有躺平，跟进了"一线"，但方式不同： 没跟的部分（关键差距）：二代分子刚起步、更早治疗线仍缺席——已上市四款全是第一代共价 OFF 态抑制剂；国产二代 G12C 目前只有德昇济 D3S-001（ASCO 定性 next-generation GDP-bound G12C，不受 EGF/HGF 诱导核苷酸交换影响、具 CNS 渗透潜力）获 CDE 突破性疗法认定、处于 I/II 期；翰森 HS-10370（机制仍属一代 OFF 态共价）+阿得贝利单抗+化疗一线 I 期数据入选 2026 WCLC 口头报告、拟推进 III 期（2026-09-14 翰森公告）——与 MNC 二代（divarasib 已打完 III 期头对头）的差距是 3-4 年进度差，不是"有没有"的差。 海外新机制同样在抢位：Revolutionelironrasib（RMC-6291，RAS(ON) G12C 三复合物，I/II 期：KRAS(OFF) G12Ci 经治 NSCLC cORR 42%、一线+免疫+化疗数据 2026-08 报告）、BridgeBioBBO-8520（ON/OFF 双态共价，I 期 ONKORAS-101：+pembrolizumab 疗效数据、肝毒性谱差异化、FDA 快速通道 2025-01）——一代 OFF 态分子的生命周期，正被"更早治疗线 + 新机制"两头挤压。无围手术期/辅助试验；无全球注册级的"无化疗+免疫"III 期（国产的"双靶"联用主要是口服小分子组合，如戈来雷塞+SHP2（JAB-3312/AST24082），属国产特色但体量小）。 结论：国产跟的是"一线联合"这一条路，方向对、有差异化探索，但二代分子刚起步、更早治疗线缺席——已上市的第一代分子只能靠联合策略延长生命周期。5.3 pan-RAS：真正覆盖 G12C 患者的那个药来了（先落一笔，深挖留后续） 到这里要特别强调一个多数人不注意的事实：在初治患者层面，G12C 突变和 G12D 突变是互斥的——一个初治患者要么 G12C、要么 G12D，所以 G12D 药不会抢初治 G12C 药的患者；但 G12C 抑制剂耐药后，肿瘤可能出现 G12D/G12V 等靶点内二次突变克隆，同一患者身上可以同时存在 G12C 与 G12D；真正会把 G12C 患者一并吃掉的，是 pan-RAS/pan-KRAS 药。 daraxonrasib（RMC-6236）2026-08-26 获 FDA 批准，用于经治转移性胰腺癌：OS 6.7 →13.2 个月，HR 0.40；ORR 11.2% → 31.6%（来源：FDA 批准新闻、医药魔方 2026-08-27 引 RASolute 302 III 期数据）。CHMP 阳性意见 2026-10。 它一个药覆盖 G12C/G12D/G12V/G12R 乃至部分野生型 RAS——对 G12C 单靶点药物意味着什么：如果 daraxonrasib 在 NSCLC III 期（RASolve 301）读出阳性、且安全性在更广泛人群中可接受，未来 KRAS 患者才可能跳过"先测 G12C 再用 G12C 药"、直接上 pan-RAS（daraxonrasib 目前仅在经治 mPDAC 获批）。届时 G12C 单靶点药物的价值会被重新定价。 一个必须校准的问题：pan-RAS 对二代 G12C 还"吊打"吗？——疗效不输，安全性反而不如 daraxonrasib 在 NSCLC 的 I/II 期数据（NEJM 2026-09-02 发表，RMC-6236-001，136 例二线+ RAS 突变 NSCLC；38 例 docetaxel-naïve 亚组、160-220mg 剂量组）：cORR 42%、mPFS 8.3 个月、mOS 16.0 个月、≥3 级 TRAE 25%（最常见皮疹 8%、腹泻 3%，无 4/5 级）。拿它跟二代 G12C 的 I/II 期数据摆一起看（非头对头，同为小样本）： 三个判断： 疗效：pan-RAS 不碾压二代——divarasib I 期 mPFS 13.1 个月高于 daraxonrasib 的 8.3 个月，olomorasib 与它相当；二代单药在 G12C 人群里的数字并不难看。 安全性：二代反而更干净——daraxonrasib 的 ≥3 级 TRAE（25%）比二代三款（7%-12%）高一截，且皮疹/口腔炎/腹泻的日常管理负担重（说明书要求预防性外用激素+防晒+口服抗生素）。"pan-RAS 更安全"不成立。 daraxonrasib 真正的武器是"覆盖"，不是"单药最优"：它的 III 期硬证据在胰腺癌（OS 13.2 vs 6.7、HR 0.40）；NSCLC 数据主要来自非 G12C 突变（G12D/G12V/G12R 等——RMC-6236-001 最初就排除 G12C 患者，NEJM 2026 论文 136 例均为 RAS 非 G12C），它在 G12C 人群里的疗效证据其实有限。所以更准确的说法是：pan-RAS 对一代的"吊打"发生在适应症/商业层面（把 G12C 之外的 RAS 池子全吃掉、单靶点价值被重新定价），而不是"同一个 G12C 患者身上药效更优"。RASolve 301（NSCLC III 期 vs docetaxel）预计 2027 读出，届时才有第一份 pan-RAS 在 NSCLC 的随机证据。 一个反向信：连 Revolution 自己都在做 G12C 选择性的 RAS(ON) 抑制剂 elironrasib（RMC-6291）+化疗+免疫一线 G12C NSCLC ORR 85%（39 例，2026-08 财报；RASolve 307 III 期计划 2026Q4 启动）——做 pan-RAS 的公司也认为 G12C 单靶点值得单独做，从侧面说明"G12C 靶点本身没死，死的是单靶点二线单药的商业故事"。 国产侧：百济神州 2026-08-10 与 Revolution Medicines 达成合作，获得 RMC 系列四款临床阶段 RAS(ON) 抑制剂（含 G12C/G12D/G12V/泛突变）部分亚洲市场独家权益（不含日韩）（来源：百济/Revolution 公告）——国际一线分子正在逼近国产腹地；加科思 pan-KRAS JAB-23E73 授权阿斯利康（总额 20.15 亿美元、首付款 1 亿美元）（来源：加科思/阿斯利康公告 2025-12）；正大天晴 TQB3205、先声 SIM0532、和誉 ABSK211、中科院上海药物所 HZ-V055 均已进入 pan-RAS 临床/IND 阶段（来源：各公司公告、医药魔方 2026-08 盘点）。 这一节先落一笔：G12C 单靶点的终局叙事，不是输给国产同行，而是被 pan-RAS 重新定价。详细的"pan-RAS 怎么打、国产怎么接"留到后续专题展开（见下期预告）。5.4 空间重算：二线口径 vs 一线口径——先分清你在哪个时代 到这里必须把空间测算算清楚，而且必须分两个口径：现在市场还在算的，是"二线时代"的账；二代把战场搬到一线之后，是另一本账。拿二线的天花板去框一线的战场，是这篇文章最容易被带偏的地方。 口径一：二线时代（一代的现状账） 中国池子：NSCLC 每年新增 G12C 约2.7 万（中国科技网 2026-01-28 官方口径）+ CRC 约1.5-2.6 万【按 KRAS 突变谱估算】= 每年约4-5 万。人种差异是实锤：中国 NSCLC 的 G12C 突变率3%-4.6%vs 西方10-15%（欧洲队列 10.5%），池子比西方小约 2/3（来源：PMC9558689、PMC12167388）。 渗透率【预估，官方未披露，口径待核】：Amgen/BMS 从不披露渗透率，公开数据无法精确反推全球用药人数（各市场价格差异大、人均净价无统一口径）——方向性判断成立：获批四五年，渗透率仍处低位（sotorasib 年化约 4 亿+美元、adagrasib 约 2 亿美元量级 vs 美国可治疗池年新增约 3 万例，量级对比即可见渗透远未饱和）。具体百分比口径待官方披露或券商模型确认。 天花板：中国池子小、单价只有进口约 1/5（氟泽雷塞医保价 5790 元/盒），渗透率做到极致，单品种年收入天花板也就十几亿人民币级别——这就是"国产 G12C 赚不了大钱"的底层原因。 池子不是静止的（动态因素）：以上是当前发病率×突变率×检测渗透率的静态测算。中国肺癌年新发约 106 万例且总体仍在上升（老龄化+高危因素，来源：国家卫健委肺癌筛查与早诊早治方案 2024 年版）、结直肠癌年新发约 51.7 万例（来源：国家癌症中心），KRAS 检测渗透率也在提升——实际可及池有上行空间；但 G12C 突变率（中国 3%-4.6%）是人种硬约束，不会向西方 10-15% 看齐。动态因素让分母没那么悲观，但在四款同台+医保压价+二代/pan-RAS 分流的挤压下，"单品种天花板十几亿人民币级"的判断不变。 口径二：一线时代（二代在打开的账） 池子直接翻倍：一线可治人群 ≈ 每年新增 G12C NSCLC 的全部（不再等"进展到二线"），中国 NSCLC 池从"约 1.5-2 万进入二线"扩大到"每年新增约 2.7 万全部可及"；美国同理从约 1.5-2 万扩大到约 3 万。MNC 打的是全球池子：G12C 突变率 14%（罗氏口径），是中国的 3-5 倍，且有全球定价权（年费 17-46.8 万美元级别）。 用药时长变长：一线 PFS 显著长于二线，单患者累计治疗费用更高——一线时代的总盘子，不是二线翻倍，是结构性放大。 门槛变高：进一线必须 III 期正面对决免疫+化疗（G12C 人群恰是免疫优势人群，对手很强）；且二代分子（divarasib 式更强效+脑穿透）头对头已赢一代——一线时代的入场券不是"有 G12C 药"，是"有二代分子 + 有 III 期证据"。 两个口径合起来的判断：二线时代的账，国产四强已经在分（且分不大）；一线时代的账，国产目前只有戈来雷塞+SHP2 一个注册性 III 期在打，二代分子刚起步（国产唯一二代德昇济 D3S-001 还在 I/II 期）——谁先把一线账做出来，谁才吃到结构性放大；只守二线账的公司，天花板就摆在眼前。六、终局判断：一代的账算完了，这盘棋还剩什么6.1 三句话判断 一代 G12C 单药二线的"甜点期"已经结束。全球双雄增速一度见顶（2025 年 +4%）、2026 年在低基数上回升（sotorasib Q2 +23%），但绝对体量仍小；国产四强同台+医保压价、后续 me-too 无入场价值——单药二线的差异化空间被快速抹平。 增量在"前移和联合"，节奏要分清：一线（戈来雷塞+JAB-3312 III 期、氟泽雷塞 KROCUS）是近期现实路径，空间测算也分两个口径——二线时代的账（天花板十几亿人民币级）和一线时代的账（池子翻倍、结构性放大），详见 5.4；"进一线"必须 III 期正面对决免疫+化疗，而 G12C 人群恰是免疫优势人群，对手很强，是硬仗；辅助/围手术期国产全线缺席。 终局是 pan-RAS，G12C 单靶点价值会被重新定价。daraxonrasib 已获批、百济拿到 RMC 亚洲权益——对已上市 G12C 四家：患者端短期无冲击，资源端（医生认知/检测/医保额度/资本叙事）长期被分流。 6.2 行业规律观察：以 G12C 为样本，看创新药"窗口期"之变 BMS、安进这两个药增速一度见顶（2025 年 sotorasib 仅 +4%）、2026 年在低基数上重新抬头，但年化体量仍只有 2-4 亿美元级——以 G12C 为观察样本，一代 2021 年上市、2026 年二代头对头就赢，商业化窗口确实在缩短。需要说明的是：这只是一个靶点的样本（样本量只有 1），不宜直接外推成全行业规律；但它和 EGFR TKI 一代→三代的迭代路径方向一致，可以作为"小分子靶向药窗口期变短"的方向性观察（来源：Amgen/BMS 2026 财报、Roche 2026-07 公告、EGFR TKI 迭代公开资料）。 顺着这个样本看，估值逻辑在变：创新药的"特许权"变薄了，估值逻辑从"一药定终身"变成"持续迭代者胜"—— 最受伤：押注单产品长周期的公司/投资者，单产品公司估值逻辑被打破； 受益：卖铲人（CXO/CDMO，如药明系）——迭代越快外包需求越大（但受制于下游融资景气）；管线型平台（恒瑞、百济这类管线厚的，以及本身就是平台的大药企）——一个药被迭代掉，后面还有十个等着； 这也解释了 BD/license-out 越来越热：没有时间的公司买时间，有平台的卖迭代（加科思 pan-KRAS 授权阿斯利康 20.15 亿美元就是例子）。 6.3 投资者提示（避坑五条·G12C 版） 单臂 II 期 ≠ 确证 III 期：国产四款的 ORR/mPFS 都是单臂 II 期，确证 III 期未读出前，疗效叙事打八折。 看对照组强度（尺子）：两个全球药确证试验的"尺子"是多西他赛二线（mPFS 3.8-4.5 个月）——相对弱的尺子。未来一线头对头（vs 免疫+化疗），尺子大幅变长，赢面未必还在。 商业化 ≠ 临床数据：sotorasib 临床数据不差，2025 年增速一度掉到个位数、2026 Q2 回升到 +23%，但年化体量仍只有 4 亿+美元——市场兑现看的是患者池、检测渗透率、支付环境，不是单看 ORR。 医保双刃剑：进医保放量但降价 69% 吃掉利润弹性；未进医保的（索西美雷塞）要熬过放量空窗。 管线厚度 > 单品，分子代际 > 一切：G12C 单药是"入场券"；二代分子、pan-RAS 布局、海外权益才是终局分层的依据——尤其警惕"只有一代分子、没有迭代/下一代布局"的公司（国产已上市四家里，迭代管线薄弱的更危险；德昇济虽只有二代分子但还未上市，属于另一类风险）。 下期预告：全球都在抢的"更难版本"来了——G12D 为什么难做十倍？HRS-4642、GFH375、TSN1611 全球竞速，国产到底有没有先发窗口？下一篇《G12D 竞速》。 评论区互动：你认为 KRAS G12C 国产四强里，最可能跑出商业化赢家的是哪一款？靠的是数据、渠道还是组合策略？以及：如果 pan-RAS 真来了，G12C 单靶点药的估值应该怎么折？欢迎评论区聊聊。 风险提示：本文所有数据来自公开披露，临床试验数据存在不确定性，医保谈判与商业化结果受多因素影响；渗透率与池子测算部分为基于公开数据的推算【预估】，投资者需独立判断、自担风险。 数据来源：Amgen 财报（2024/2025/2026 Q1-Q2，sotorasib 销售口径）、BMS 财报及 Key Facts（2026 Q2，adagrasib 销售口径）、Roche 官方公告（Krascendo 1，2026-07-02）、FDA ODAC 会议纪要（2023-10）、FDA 处方信息更新（adagrasib+西妥昔 CRC 撤回，2026-09）、CancerNetwork（2026-09-08，KRYSTAL-10 阴性）、NMPA 官网公告、CDE 突破性治疗品种公示、国家医保局 2025/2026 年目录调整申报材料（YPSW202500373/YPSW202500469/YPSW202600208），益方生物问询函及投资者关系记录（上交所）、加科思/艾力斯/信达/劲方/济煜医药/德昇济医药官方新闻稿、翰森制药公告（2026-09-14，HS-10370 联合一线 I 期 WCLC 口头报告）、Revolution Medicines 财报与新闻稿（elironrasib/RMC-6291，2026-08）、BridgeBio Oncology SEC 文件与新闻稿（BBO-8520 ONKORAS-101，2026-01/2026-05/2026-09）、氟泽雷塞片说明书（信达生物官网，301 例汇总安全性）、Lancet Respir Med 2024（格索雷塞 II 期）、Nat Med 2025（戈来雷塞 2b 期）、WCLC 2024（氟泽雷塞 IRRC 口径/格索雷塞更新）、ESMO Asia 2023（氟泽雷塞 II 期安全性）、国家卫健委肺癌筛查与早诊早治方案（2024）、国家癌症中心统计数据、钛媒体/新浪财经/医药魔方/上海证券报（2026-08/2025-12）、人民网/新华网/中国科技网、PMC（9558689/12167388/11868181/11789721/12591320/12529572）、CADTH 评审（sotorasib 确证 III 期 OS）、NCBI Clinical Review、LUMAKRAS/KRAZATI 处方信息、ASCO 2024/2025 摘要、Lancet 2024/2025（KRYSTAL-12）、NEJM 2021/2022。 回复关键词「G12C」，领取本篇《KRAS G12C 商业化终局战》完整数据底稿PDF（含全部表格、数据来源标注、口径冲突说明）。底稿仅含公开数据整理，不涉及任何投资建议，不构成个股推荐。 作者：唐珊博士管线观察 | 每周一、周三更新 深度长文，每周四更新| 把复杂的药物研发，讲成人人能读懂的逻辑。