The goal of this phase II clinical trial is to evaluate the intracranial efficacy of JDQ443, a KRAS G12C inhibitor in patients with KRAS G12C+ NSCLC and brain metastases (cohort A: asymptomatic, untreated brain metastases, cohort B: asymptomatic, treated brain metastases). The main question it aims to answer is to evaluate the intracranial efficacy, according to RANO-BM criteria, in patients with asymptomatic and untreated brain metastases.
Participants will receive JDQ443 200 mg BID until unacceptable toxicity or disease progression.

开始日期2024-04-15

申办/合作机构

Maastricht UMC+

[+1]

NCT05714891 / Recruiting临床2期IIT

Neoadjuvant Platform Trial in Patients With Surgically Resectable Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)

This study is being done to answer the following question: What are the effects of new treatments on non-small cell lung cancer before surgery?

开始日期2023-09-15

申办/合作机构

Canadian Cancer Trials Group

[+1]

CTR20223005 / Active, not recruiting临床3期

一项在既往接受过治疗的局部晚期或转移性KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）受试者中比较JDQ443与多西他赛的疗效和安全性的随机、对照、开放性、III期研究

比较JDQ443与多西他赛治疗局部晚期或转移性KRAS G12C突变非小细胞肺癌受试者的疗效和安全性

开始日期2023-07-24

申办/合作机构

诺华（中国）生物医学研究有限公司

[+2]

100 项与 Opnurasib 相关的临床结果

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100 项与 Opnurasib 相关的转化医学

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100 项与 Opnurasib 相关的专利（医药）

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项与 Opnurasib 相关的文献（医药）

2024-09-01·Clinical Lung Cancer

A Phase II Study of Neoadjuvant Opnurasib KRAS G12C Inhibitor in Patients With Surgically Resectable Non-Small Cell Lung Cancer (CCTG IND.242A): A Substudy of the IND.242 Platform Master Protocol

Article

作者: Jensen, K. ; Shieh, B. ; Labbe, C. ; Owen, S. ; Spicer, J ; Tsao, M-S ; Blais, N ; Chu, Q. ; Kidane, B ; Labbe, C ; Spicer, J. ; Tsao, M.-S. ; Juergens, R. ; Cottrell, T.R. ; Cottrell, T R ; Sederias, J ; Blais, N. ; Owen, S ; Robinson, A.G. ; Bradbury, P A ; Shieh, B ; Jensen, K ; Tu, W ; Gaudreau, P-O ; Farago, A F ; Juergens, R ; Farago, A.F. ; Sederias, J. ; Tu, W. ; Kidane, B. ; Robinson, A G ; Bradbury, P.A. ; Brown-Walker, P ; Chu, Q ; Brown-Walker, P. ; Laurie, S ; Gaudreau, P.-O. ; Laurie, S.

Molecularly targeted agents are increasingly being studied in the treatment of early-stage non-small cell lung cancer (NSCLC) to try and improve cure. However, phase 3 data on neoadjuvant therapy have largely been conducted in a biomarker agnostic manner with inconsistent exclusion of EGFR and ALK alterations. Our objective was to develop IND.242 as a large-scale neoadjuvant platform trial to introduce novel agents into the preoperative window for molecularly-defined NSCLC patient populations. Given that KRAS G12C mutations are common in the overall NSCLC patient population, ranging from 9.4% to 13% of cases across different cohorts, and may be associated to worse prognosis, the initial IND.242A Substudy was designed to test neoadjuvant JDQ443 (opnurasib), a selective KRAS G12C inhibitor. This current trial report describes the multicenter, Canadian Cancer Trials Group (CCTG)-led IND.242 neoadjuvant phase 2 platform master protocol and its first Substudy (IND.242A) of neoadjuvant opnurasib KRAS G12C inhibitor for patients with surgically resectable NSCLC (AJCC 8th edition stage IA2 to IIIA). In IND.242A, a maximum of 27 patients will be accrued in participating Canadian sites. The primary objective is the rate of major pathological response (MPR) following neoadjuvant opnurasib. Secondary objectives include safety and tolerability of the treatment regimen, objective response rate (ORR) by RECIST 1.1 for the neoadjuvant treatment period, pathological complete response (pCR) rate, event-free survival (EFS) at 2 years, and surgical outcomes. Exploratory objectives are to explore patient related outcomes (PROs) and identify potential predictive biomarkers of response and mechanisms of resistance on tissue and peripheral blood samples.

2024-06-01·BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY

ABCB1 attenuates brain exposure to the KRASG12C inhibitor opnurasib whereas binding to mouse carboxylesterase 1c influences its plasma exposure

Article

作者: Bui, Viët ; Arguedas, Davinia ; Rijmers, Jamie ; Sparidans, Rolf W ; Schinkel, Alfred H ; Retmana, Irene A ; Beijnen, Jos H ; Lebre, Maria C

Opnurasib (JDQ443) is a newly developed oral KRAS^G12C inhibitor, with a binding mechanism distinct from the registered KRAS^G12C inhibitors sotorasib and adagrasib. Phase I and II clinical trials for opnurasib in NSCLC are ongoing. We evaluated the pharmacokinetic roles of the ABCB1 (P-gp/MDR1) and ABCG2 (BCRP) efflux and OATP1 influx transporters, and of the metabolizing enzymes CYP3A and CES1 in plasma and tissue disposition of oral opnurasib, using genetically modified cell lines and mouse models. In vitro, opnurasib was potently transported by human (h)ABCB1 and slightly by mouse (m)Abcg2. In Abcb1a/b- and Abcb1a/b;Abcg2-deficient mice, a significant ∼100-fold increase in brain-to-plasma ratios was observed. Brain penetration was unchanged in Abcg2^-/- mice. ABCB1 activity in the blood-brain barrier may therefore potentially limit the efficacy of opnurasib against brain metastases. The Abcb1a/b transporter activity could be almost completely reversed by co-administration of elacridar, a dual ABCB1/ABCG2 inhibitor, increasing the brain penetration without any behavioral or postural signs of acute CNS-related toxicity. No significant pharmacokinetic roles of the OATP1 transporters were observed. Transgenic human CYP3A4 did not substantially affect the plasma exposure of opnurasib, indicating that opnurasib is likely not a sensitive CYP3A4 substrate. Interestingly, Ces1^-/- mice showed a 4-fold lower opnurasib plasma exposure compared to wild-type mice, whereas no strong effect was seen on the tissue distribution. Plasma Ces1c therefore likely binds opnurasib, increasing its retention in plasma. The obtained pharmacokinetic insights may be useful for further optimization of the clinical efficacy and safety of opnurasib, and might reveal potential drug-drug interaction risks.

2024-01-01·Journal of chromatography. B, Analytical technologies in the biomedical and life sciences

Development and validation of an LC-MS/MS method for the quantification of KRASG12C inhibitor opnurasib in several mouse matrices and its application in a pharmacokinetic mouse study

Article

作者: Beijnen, Jos H ; Schinkel, Alfred H ; Sparidans, Rolf W ; Retmana, Irene A ; Çelebi, Nefise ; Rijmers, Jamie

Opnurasib (JDQ-443) is a highly potent and promising KRAS^G12C inhibitor that is currently under clinical investigation. Results of the ongoing clinical research demonstrated the acceptable safety profile and clinical activity of this drug candidate as a single agent for patients with NSCLC harboring KRAS^G12C mutations. In this early stage of development, a deeper insight into pharmacokinetic properties in both preclinical and clinical investigations of this drug is very important. Thus, a reliable quantification method is required. To date, no quantitative bioanalytical assay of opnurasib was publicly available. In this study we present a validated assay to quantify opnurasib in mouse plasma and eight mouse tissue-related matrices utilizing liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Erlotinib was used as internal standard and acetonitrile was utilized to treat 10 µl of the sample with protein precipitation in a 96-well plate format. Separation and detection were achieved using a BEH C18 column under basic chromatographic conditions and a triple quadrupole mass spectrometer, respectively. We have fully validated this assay for mouse plasma and partially for eight mouse tissue-related matrices over the range of 2-2000 ng/ml. The accuracy and precision of the assay fulfilled international guidelines (EMA & U.S. FDA) over the validated range. The method was proven selective and sensitive to quantify opnurasib down to 2 ng/ml in all investigated matrices. The recoveries of both analyte and internal standard in mouse plasma were ∼100 % with no significant matrix effect in any of the matrices. Opnurasib in mouse plasma was stable up to 12 h at room temperature, and up to 8 h at room temperature in tissue homogenates (except for kidney up to 4 h). This presented method has been successfully applied to quantify opnurasib in preclinical samples from a mouse study and demonstrated its usability to support preclinical pharmacokinetic studies.

项与 Opnurasib 相关的新闻（医药）

2024-10-11

·医药魔方

SHP2成药之旅：破局、热潮、遇冷与希望

1992年，Masaaki Adachi等科学家首次发现了SHP2，这是一种新型的与Src同源结构域序列相似的蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase，PTP）。蛋白磷酸酶可以使蛋白质去磷酸化，与蛋白激酶的磷酸化作用刚好相反，二者共同调节生物体内各种蛋白质的磷酸化水平，在信号传递中发挥着重要的作用。SHP2是首个被报道的具有致癌作用的非受体PTP，Ras-Raf-MEK-ERK通路是受其调控的主要下游途径，另外还有研究表明，SHP2 是PD-1等免疫检查点的下游效应因子，参与了肿瘤免疫逃逸。因此，SHP2成为了肿瘤治疗的潜在靶点。 SHP在肿瘤中的作用机制然而，SHP2抑制剂的开发却不是一件容易的事情，高度同源的同家族成员（如SHP1和PTP1B）会使其缺乏选择性，而且SHP2结构中的PTP结构域往往带有正电荷，更倾向于结合带负电的分子，而带负电荷的小分子抑制剂本身在代谢和生物利用度方面处于弱势。这也一度使得SHP2成为“不可成药”靶点。 SHP2的抑制和活性构象及3个结构域示意图破局：诺华开启SHP2研发新篇章 2016年，诺华在Nature上报道了一款SHP2变构抑制剂SHP099，它能结合到SHP2蛋白的3个结构域之间，使SHP2稳定在抑制状态，从而抑制SHP2的活性。这一变构抑制剂的突破性发现开启了SHP2药物研发的新篇章。诺华SHP2变构抑制剂SHP099 在SHP099结构基础上，诺华不断优化，得到了4个SHP2变构抑制剂的临床前候选化合物（SHP244、SHP389、SHP394和TNO155）。之后不到一年的时间内，诺华就将最优的候选化合物TNO155推进至临床研究阶段。2017年4月，TNO155成为了全球首个开展人体临床试验的SHP2抑制剂。诺华在SHP2靶点上的突破激发了行业对这一赛道的广泛关注，中国企业加科思以及制药巨头赛诺菲也看中了SHP2的潜力，开始积极进行布局。 2018年1月，加科思的一代SHP2变构抑制剂JAB-3068首次提交IND，同年启动多项I期临床项目。一年之后，加科思又推出了二代SHP2变构抑制剂JAB-3312。2019年7月，JAB-3312首次提交IND，加科思在攻克SHP2成药之路上迈出了新的一步。这两款SHP2抑制剂也一度引起了艾伯维的关注。2020年6月，艾伯维以4500万美元首付款，8.1亿美元里程碑付款和一定比例销售分成将JAB-3068和JAB-3312的海外权益收入囊中（目前已退回）。 2018年7月，赛诺菲以5000万美元预付款+超5亿美元开发和注册里程碑付款与Revolution Medicines达成合作，获得了还处于临床前研究阶段的SHP2变构抑制剂RMC-4630（vociprotafib）。1个月后，RMC-4630首个I期临床研究（NCT03634982）启动，随后赛诺菲/Revolution陆续开展了RMC-4630联用上下游KRAS G12C抑制剂（sotorasib/adagrasib）、ERK抑制剂（LY3214996）或MEK抑制剂（cobimetinib）及PD-1抑制剂（K药）在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）、胰腺导管腺癌（PDAC）等实体瘤中的临床研究。 SHP2研发热潮：巨头收购，中国企业密集入场 2020-2021年间，针对SHP2的新药研发进入爆发时期，11款SHP2抑制剂相继进入临床开发阶段，其中7款来自中国公司。同时，艾伯维、罗氏等公司纷纷收购SHP2抑制剂，引发重磅交易，而此前进行的SHP2抑制剂的初步临床研究也披露出积极数据，这无疑让人们对这一靶点更有信心。 AACR 2020大会上，赛诺菲的RMC-4630+ cobimetinib（MEK抑制剂）组合已在KRAS突变CRC患者中观察到初步的抗肿瘤活性；AACR 2021大会上，RMC-4630单药在KRAS G12C突变的NSCLC患者中的疾病控制率（DCR）达75%（12/16）。 ASCO 2021大会上，诺华TNO155单药治疗晚期实体瘤患者的首个I期临床研究结果公布，TNO155表现出良好的药代动力学特性，且具有较好安全性和耐受性，22%的患者疾病稳定（SD），SD的中位持续时间为5.6个月。并且该药可以阻断下游Ras-Raf-MEK-ERK通路，减少免疫微环境中的免疫抑制信号，这再次验证了SHP2抑制剂的作用机制，为其与KRAS抑制剂或PD-1抑制剂的联用提供了更多证据支持。诺华随即开启了TNO155组合疗法的探索，对自家的KRAS G12C抑制剂（JDQ443）、PD-1抑制剂（spartalizumab）、BRAF抑制剂（达拉非尼）、CDK4/6抑制剂（瑞波西利）分别做出尝试，希望增强疗效或减少耐药。彼时SHP2大热，罗氏手握KRAS G12C抑制剂GDC-6036（divarasib），也十分看好KRAS G12C+SHP2组合未来的潜力，2020年12月，罗氏旗下基因泰克以7500万美元首付款、2500万美元近期付款以及6.95亿美元里程碑付款获得了Relay Therapeutics公司SHP2变构抑制剂RLY-1971（GDC-1971，migoprotafib）的全球开发和商业化权益。随后罗氏还开启了GDC-1971联合阿替利珠单抗、奥希替尼或西妥昔单抗的多项早期临床研究。 2020年8月，BridgeBio开发的SHP2抑制剂BBP-398也进入了I期临床。BBP-398最初由BridgeBio与MD Anderson Cancer Center（德州大学安德森癌症中心）合作开发，2022年5月，BMS以9000万美元的预付款，高达8.15亿美元的里程碑付款及分级特许权使用费获得了该药的独家开发和商业化许可协议，BMS显然也是为自己的O药和KRAS G12C抑制剂adagrasib寻找理想搭档。 BBP-398在中国大陆和其他亚洲市场的权益则归联拓生物所有。临床前研究证明了该SHP2抑制剂可以克服奥希替尼的耐药。联拓生物将BBP-398与奥希替尼联用，评估该组合治疗NSCLC患者的疗效和安全性。 BBP-398（图中IACS-13909）克服奥希替尼耐药机制示意图 2020年12月，又一款SHP2变构抑制剂ERAS-601进入IND，而不到一个月内，Erasca就迅速将其买下，紧接着开启了ERAS-601与EGFR、ERK、KRAS等靶点药物的联合用药探索。 2021年3月，辉瑞的SHP2变构抑制剂PF-07284892进入I期临床，采用联合治疗策略，将PF-07284892分别与ALK/ROS1抑制剂洛拉替尼、BRAF抑制剂恩考芬尼+EGFR抑制剂西妥昔单抗或MEK抑制剂binimetinib联用，在不同的晚期实体瘤患者中，评估其疗效和安全性。 2020和2021年也是中国企业扎堆进入SHP2赛道的爆发期，圣和药业、青峰医药、奕拓医药、凌达生物、翰森制药、勤浩医药、贝达药业相继提交各自的国产SHP2抑制剂的IND申请。不过国内企业并未开展多项SHP2抑制剂与其他药物联用的临床研究，除了勤浩医药与青峰医药外，大多数企业仅启动SHP2抑制剂单药治疗实体瘤的早期临床研究。风云突变：制药巨头“退货”给SHP2热潮降温好景不长，SHP2研发投资的热潮伴随着制药巨头“退货”动作的出现戛然而止。 2022年12月，赛诺菲退还RMC-4630的所有权益，尽管早期临床研究证据表明，RMC-4630单药或联合上下游KRAS G12C/MEK抑制剂可能带来临床获益，却依然被退回，这不免令人对其成药前景生疑。虽然赛诺菲未明确披露退货理由，但我们或许可以从同年8月公布的RMC-4630联合sotorasib（KRAS G12C抑制剂）治疗晚期KRAS G12C突变的NSCLC的Ib期研究数据中窥见端倪。该研究结果显示在所有接受联合治疗的患者（n=11）中，3例出现部分缓解（PR，27%），4例病情稳定（SD，36%），疾病控制率（DCR）为64%（n=7）。尽管是早期研究的疗效数据，但27%的ORR或许还不足以满足赛诺菲对两药联合的疗效期待。虽然Revolution会继续开发该药物，但是Revolution的研发重点在于3款RAS抑制剂（RMC-6236、RMC-6291、RMC-9805），对于RMC-4630的定位是“RAS伴侣（RAS Companion Inhibitors）”，后续研发取决于项目组合优先级决策。 2023年7月，艾伯维基于资产组合与战略决策原因终止了与加科思的SHP2抑制剂的所有合作，这再次释放出一个危险信号。在此之前公布的I期临床结果显示，接受JAB-3068单药治疗的晚期实体瘤患者有39.1%（9/23）达到SD，虽然在全人群中疗效有限，但加科思发现了“JAB-3068在PD-(L)1耐药背景下的疗效信号令人鼓舞”，在接受过PD-(L)1治疗的患者中有62.5%（5/8）达到SD，之后该公司开启了JAB-3068与特瑞普利单抗联用的临床研究。然而今年8月份，加科思宣布终止了JAB-3068的临床开发，加科思第一代SHP2抑制剂的开发就此落幕。今年7月，罗氏无理由终止了与Relay的合作，退还了该公司的SHP2抑制剂GDC-1971，后者在一个月后公布的Q2财报中表示不会再继续开发GDC-1971。关于该药的多项I期临床研究，两家公司尚未披露任何结果，就这样这场不到4年的合作无疾而终，虽然其中的原由和隐秘不为外人知晓，但这一举动更加引发了行业对SHP2药物成药的担忧。同样是在今年7月份，SHP2领域的“先驱”—诺华在2024Q2财报中披露终止TNO155的II期临床研究，TNO155在其管线中消失，诺华大概率也不会再继续开发该药。从现有披露的临床数据来看，或许疗效才是TNO155被放弃的关键原因。 TNO155联合spartalizumab（PD-1抑制剂）或瑞波西利治疗晚期实体瘤的I期研究（NCT03114319）结果显示，57例患者接受TNO155+spartalizumab治疗，其中1例PR，13例SD，28例PD，剩下15例不可评估（NE）；46例患者接受TNO155+瑞波西利治疗，其中6例SD，31例PD，9例NE，两组联合药物治疗组合的ORR均未超过25%。另一项TNO155+JDQ443（KRAS G12C抑制剂）在晚期KRAS G12C突变的实体瘤中的Ib/II期临床研究（NCT04699188）结果显示，50例患者接受了JDQ443+TNO155的剂量递增治疗，在12例既往接受过 KRAS G12C抑制剂治疗的且反应可评估的NSCLC患者中，ORR为33.3%（4/12），DCR为66.7%（8/12），显示出初步的抗肿瘤活性。不仅如此，其他两家开发SHP2抑制剂的公司BMS和Erasca也终止了多项临床研究。进入临床研究阶段的SHP2抑制剂（红色为退回权益的公司）新希望：加科思SHP2 +KRAS G12C组合带来转机制药巨头一系列退货、离场的负面消息给SHP2抑制剂的开发泼了一盆冷水，但加科思一项JAB-3312+戈来雷塞（KRAS G12C抑制剂）的I/IIa期临床研究的（NCT05288205）积极结果又让业界看到了新的希望。针对KRAS p.G12C突变实体瘤患者的I/IIa期研究（NCT05288205）结果表明，在所有剂量组的晚期NSCLC患者中，该组合一线治疗的ORR（客观缓解率）是65.5%（38/58），DCR（疾病控制率）是 100% 。其中在800mg戈来雷塞（每日给药一次）及2mg JAB-3312（给药1周间歇1周）联用的剂量组中，ORR为86.7%（13/15），DCR为 100%。 ASCO 2024更新的随访数据显示，一线NSCLC患者共入组102例，分布在7个剂量组，确认客观缓解率（cORR）为64.7%（66/102），疾病控制率（DCR）为93.1%（95/102）,中位无进展生存期（mPFS）为12.2个月。最优剂量组为800mg戈来雷塞与2mg JAB-3312联用（JAB-3312给药一周，停药一周），cORR为77.4%（24/31），54.8%（17/31）的患者肿瘤缩小超过50%，达到深度缓解，mPFS尚未成熟，且安全性可控。基于此，加科思还在在今年5月启动了JAB-3312+戈来雷塞对比替雷利珠单抗联合培美曲塞+卡铂一线治疗KRAS p.G12C突变的晚期非鳞状非小细胞肺癌的随机、阳性对照、开放标签、多中心的注册性III期临床研究，8月份该研究已完成首例患者给药。JAB-3312成为全球首个进入III期临床研究的SHP2抑制剂，若JAB-3312+戈来雷塞组合能在后续的III期临床中优于现有的标准疗法（免疫疗法联合化疗），SHP2抑制剂将有望获得批准上市。今年8月底，艾力斯向加科思支付1.5亿元首付款，最高达7.0亿元的开发及销售里程碑付款，以及两位数比例的销售提成，获得在中国研究、开发、生产、注册以及商业化戈来雷塞和JAB-3312的独占许可，这无疑是看到了SHP2抑制剂的潜在价值。从现有数据来看，目前SHP2抑制剂单药疗效有限，联合疗法可能是未来的大势所趋，包括KRAS G12C、PD-1、EGFR抑制剂等。加科思的SHP2+KRAS组合已表现出显著的疗效结果，后续III期临床也已启动，JAB-3312未来可期。2022年5月，BMS开启了SHP2抑制剂BBP-398联合O药治疗KRAS突变的晚期NSCLC的I期临床研究；2023年5月，默沙东也展开其SHP2抑制剂MK-0472与K药联用治疗晚期或转移性实体瘤的I期临床。SHP2抑制剂与PD-1组合能否再次有所突破？答案将随着时间的流逝而揭晓。除加科思外，仍有许多企业在继续探索SHP2抑制剂的开发，包括辉瑞、默沙东、BMS、勤浩、和黄、贝达和诺诚健华等，这些企业的SHP2抑制剂都处于临床研究阶段，而据医药魔方数据库统计，处于临床前研究的SHP2抑制剂数量也有48个。结语任何一个新靶点的成药之路都充满了希望，但也不乏挑战和起伏，例如SHP2下游靶点KRAS，也一度被认为是“不可成药”靶点，但是科学的进步和研发人员的努力，使KRAS G12C抑制剂得以成功上市，为患者带来了新的治疗希望。 SHP2从发现到“难以成药”，再到后来变构抑制剂的出现打破僵局，经历了业界药企的“追捧”和“遇冷”，直至现在步入III期临床，其成药之旅也是一波三折，但正是医药研发人员迎难而上和坚持不懈地对该靶点的持续探索，为药物的成功开发点燃了希望之光。我们满怀期待，盼望着这些努力能够在未来开花结果，迎来首款药物成功上市的辉煌时刻。 - 上下滑动查看参考资料 - [1]Grossmann KS, Rosário M, Birchmeier C, Birchmeier W. 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Discovery of JAB-3312, a Potent SHP2 Allosteric Inhibitor for Cancer Treatment.J Med Chem. 2024;67(16):13534-13549. doi:10.1021/acs.jmedchem.4c00360 [8]Sun Y, Meyers BA, Czako B, et al. Allosteric SHP2 Inhibitor, IACS-13909, Overcomes EGFR-Dependent and EGFR-Independent Resistance Mechanisms toward Osimertinib.Cancer Res. 2020;80(21):4840-4853. doi:10.1158/0008-5472.CAN-20-1634 [9]孔娇, 龙亚秋. 蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2及其抑制剂的研究进展[J]. 药学进展, 2019, 43(7): 517-526.蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2及其抑制剂的研究进展 Copyright © 2023 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

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·精准药物

【Cell】通过Switch II 口袋靶向小G 蛋白酶家族 Ras、Rho 和 Rab

除K-Ras 以外的许多小 GTP 酶均存在已成药 Switch II 口袋，但具体的药物开发却研究有限。哈佛医学院研究人员通过 X 射线或 HDX-MS 对配体结合的H-Ras、RalA 和 Rab1A 进行表征。在体外和细胞中证实了Switch II 口袋抑制剂对多种 GTP 酶功能的抑制。Switch II 口袋抑制剂类似物还显示出对 Ras、Rho 和 Rab GTP 酶的抑制。详细分析了关键残基的组成和保守性的显著差异为这个以前无法成药的家族的许多成员开发优化的抑制剂提供了潜力。 1. 背景介绍 GTP 酶与其调节因子和效应子一起，充当控制许多基本细胞过程的分子开关。这些蛋白质中的大多数属于小 GTP 酶的 Ras 超家族，其中包括 Ras、Rho、Rab、Arf 和 Ran GTP酶。Ras GTP 酶参与增殖和迁移，其异常调节与癌症和发育疾病有关，称为 RASopathies。Rho GTP 酶，包括 RhoA、Rac1 和 Cdc42，控制细胞骨架组织和细胞运动基础肌动蛋白动力学的许多方面。Rab GTP 酶是最大的亚家族，协调囊泡运输。Arf GTP 酶也严重参与运输途径，Ran GTP 酶专门协调核运输。然而，此类分子成药的例子非常有限，并且与 ATP 结合蛋白不同，GTP 酶仍然被广泛认为是“不可成药”的靶标。这是由于与激酶相比，GTP 酶中核苷酸的超强结合亲和力，并且 apo 蛋白中没有明显的变构位点。直到在 K-Ras 中发现的隐蔽变构口袋(Switch II，[SII]口袋)挑战了这种范式，并使靶向 K-Ras（G12C）抑制剂得以快速开发,包括FDA 批准的药物 LUMAKRAS (sotorasib)和Krazati(adagrasib)用于治疗非小细胞肺癌还有正在进行临床试验的抑制剂 GDC6036(divarasib)。然而，到目前为止，K-Ras 仍然是一个独特的案例，目前尚不清楚其他 GTP 酶是否可以以类似的方式靶向。在此，研究人员系统地绘制了各种 GTP 酶家族成员的 SII 口袋，并基于此设计出靶向小 G 蛋白酶的抑制剂。 2.K-Ras抑制剂可靶向H-Ras和 N-Ras 自从在 K-Ras 的 SII 区发现变构隐蔽口袋以来，几种 SII 口袋抑制剂已被优化以靶向 K-Ras（G12C）。SII 口袋不存在于 apo 结构中，并且在合适的配体存在下向外移动生成灵活的 SII 区域。除了 SII 环外，在 α3 螺旋上还发现了几个与 SII 口袋配体结合的关键残基，包括 H95、Y96 和 Q99（图 1A）。这些残基可能对形成 SII 口袋做出了相当大的贡献。然而，它们在小 GTP 酶中的保守性较差，这可能对靶向 K-Ras 以外的其他 GTP 酶构成重大挑战。图 1K-Ras（G12C）、H-Ras（G12C）和 N-Ras（G12C）的 SII 口袋共价抑制作用为了研究其他小 GTP 酶是否也表现出可靶向的 SII 口袋，首先转向 K-Ras 旁系同源物 H-Ras 和 N-Ras，它们在 SII 口袋中表现出序列同源性，但在位置 95 上不同（H-Ras 中的 Q95 和 N-Ras 中的 L95）。探索了十种不同的 SII 口袋抑制剂，这些抑制剂已优化为靶向 K-Ras（G12C）（图 1B-1E）。结果发现一些抑制剂对 K-Ras（G12C）的选择性高于 H-Ras（G12C）和 N-Ras（G12C）（例如，ARS1620 或 adagrasib），而其他抑制剂对每个 Ras 旁系同源物表现出非常有效的抑制，在 5 分钟内完全被共价修饰（例如，sotorasib、JDQ443、ASP2453）。图 1K-Ras（G12C）、H-Ras（G12C）和 N-Ras（G12C）的 SII 口袋共价抑制作用为了研究残基 L95 的差异如何影响 SII 口袋抑制剂的结合姿势，解析了 sotorasib 结合的 H-Ras（G12C）的晶体结构（图 1F）。Q95 残基位于 sotorasib 结合口袋附近，这导致结合姿势在更接近 SII 环时发生轻微变化（图 1G）。这表明 SII 环在 SII 配体存在下保持柔韧性，与 α3 环上的残基相比，SII 环对口袋形状和配体调节可能不太重要。图 1K-Ras（G12C）、H-Ras（G12C）和 N-Ras（G12C）的 SII 口袋共价抑制作用 Sotorasib 抑制 SOS 介导的交换，并显著降低 N-Ras(G12C) 和 H-Ras(G12C) 中 EDTA 介导的交换速率。在 EDTA 存在下，未结合配体的 N-Ras(G12C) 表现出 BODIPY-GDP 荧光的快速增加，然后迅速降低。细胞内活性研究发现，sotorasib (2) 和 JDQ443 (7) 对 Ras 旁系同源物 K-Ras(G12C) 和 N-Ras(G12C) 的细胞抑制作用等效，而 MRTX1257 (4) 和 divarasib (8) 对 K-Ras(G12C) 的抑制作用比 N-Ras（G12C）的细胞效力更高(图 1I-K)。还表征了 pERK 的抑制作用，发现 sotorasib 对 N-Ras(G12C) 细胞中 pERK 的抑制效力高于 K-Ras(G12C) 细胞。这些数据表明，一些 K-Ras(G12C) 抑制剂可能也是治疗 N-Ras(G12C)驱动的肿瘤的合适候选分子。图 1K-Ras（G12C）、H-Ras（G12C）和 N-Ras（G12C）的 SII 口袋共价抑制作用 3. 抑制剂可靶向 Ras 家族 GTP 酶 Ras 超家族分为五个主要家族(Ras、Rho、Rab、Ran 和 Arf GTP 酶)，包括 150 多个成员（图 2A-B）。Ras 家族进一步分为六个亚家族（Ras、Ral、Rap、Rad、Rheb 和 Rit）。与 Ras 旁系同源基因不同，这些 GTP 酶的残基与 K-Ras(Y96) 相当。当测试 RalA(G23C) 与不同 SII 口袋抑制剂的共价结合时（图 2C），发现 12 小时后大多数抑制剂完全共价修饰。标记后的蛋白质质量对应于 RalA (G23C) 和相应的共价配体之间的加合物（图 2D ）。结合的动力学研究表明，RalA (G23C) 在与 MRTX1257 或 divarasib 完全结合几分钟后表现出特别快速的标记（图 2E）。与 Ras 旁系同源基因类似，发现共价标记的 RalA （G23C）的热稳定性显着增加（图 2F）。Rap1A （G12C）表现出相似的整体序列同源性，也表现出与所需共价加合物相对应的一系列配体的完全共价修饰。动力学测试显示（图 2G-H), 与 RalA、Rap1A (G12C) 、Rit1 (G47C) 、M-Ras (G22C)和Rheb (R15C) 均被标记。总之，MRTX1257 和 divarasib 可有效地共价标记 GDP 结合形式的RalA 和 Rap1A 的。图 2 共价靶向Ras 家族 GTP 酶为了验证MRTX1257与 K-Ras(G12C)相似地结合 RalA(G23C)，通过氢-氘交换液相色谱-MS(LC-MS) （HDX-MS）分析了共价加合物。该方法已广泛用于分析 K-Ras 中 SII 口袋接合的动力学分析。HDX-MS 分析酰胺氢的交换速率，酰胺氢是蛋白质中二级结构元件稳定性的替代物。形成 RalA(G23C)⋅GDP⋅ MRTX1257 加合物的大片区域氘掺入量显著降低（图 3A）。对应于 SII(68-74)、螺旋 α2(80-85)和螺旋 α3(102-112) 显示出显著的保护作用。通过将核苷酸交换测定适应 Rap1A GEF（RAPGEF5 来测试双突变体 Rap1A（G12C、L96F）的功能抑制（图 3B）。图 3Ras 家族 GTP 酶的细胞靶向接下来，使用过表达RalA(WT)和 RalA(G23C) 的 EGFP 标记（图 3C），并使用基于捕获活性 GTP 结合的 RalA G-LISA 测定测试它们的细胞活性（图 3D）。RalA （WT）的过表达增加了活性 RalA 的量，但发现对 MRTX1257浓度的增加不敏感。RalA (G23C) 的过表达进一步提高了活性 RalA 的量，这表明这种突变亚型是显性激活的。与 MRTX1257 孵育后，RalA （G23C）的活性以剂量依赖性方式降低，表明该 GTP 酶的细胞抑制。用 divarasib 处理细胞可有效抑制活性 Rap1A （G12C， L96F）（图 3E）。使用 RalA(WT)、Rap1A(WT) 和 RhoA(WT) 进行了表面等离子体共振(SPR)亲和力测定，发现divarasib 与 RalA(WT) 和 Rap1A(WT) 的可逆结合，但不能检测到与 RhoA(WT) 的结合，它与 K-Ras 的序列同源性较低，被用作阴性对照（图 S2F-S2H）。这些数据表明，开发 Ras 旁系同源物以外的 GTP 酶的可逆抑制剂可能是可行的。图 S2其他 Ras 家族 GTP 酶和 GTP 结合的 Ras 家族 GTP 酶的共价结合和可逆结合 4. Ras 家族 GTP 酶与 RMC-6291结合除了使用结构相关的 SII 口袋抑制剂（如化合物 1-10）靶向 K-Ras（G12C）外，最近还报道了一种替代策略，该策略基于化学配体 K-Ras（G12C）和免疫亲环蛋白 A （CypA）之间形成的三复合物来标记 K-Ras（G12C）。由于三复合物抑制剂策略依赖于 SIIP 结合剂的不同分子识别决定因素，包括识别与 GTP 状态的增强结合。那该策略是否可以扩展适用于引入半胱氨酸的 GTP 酶化学靶向的化学物质? 最近报道了配体 RMC-4998 的广泛表征，包括 K-Ras(G12C):RMC-4998:CypA(PDB:8G9P) 的晶体结构。发现对该三重复合物的形成最关键的 K-Ras 残基是 C12、G13、E31、D33、P34、I36、E37、A59 和 Y64。其中带负电荷的残基 E31 、 D33 和 E37 与 CypA 上的残基形成氢键，而其他残基被发现对促进配体结合很重要（图 4A）。值得注意的是，这些残基中的大多数与上面探讨的参与 SII 配体结合的残基正交，因此可以提供一种有吸引力的替代方法来靶向 Ras 家族 GTP 酶。作者试图测试在列出的残基中具有高序列同源性的 Ras 家族 GTP 酶的细胞参与机会，并鉴定了 M-Ras、R-Ras1 和 Rheb。M-Ras 和 R-Ras1 的 E31 和 Y64 等效残基不同，并且都在 31 位上是天冬氨酸，在 64 位为苯丙氨酸。Rheb 在 G13 和 E31 等效残基中有所不同，并且在两个位置都是丝氨酸（图 4B）。对于所有四种测试的 GTP 酶，发现在抑制剂存在下 G12C 突变体形式的带偏移，与凝胶迁移率降低的共价复合物的形成一致（图 4C-4F）。这表明三复合物抑制剂 RMC-6291 也能够靶向 K-Ras 以外的 GTP 酶，并且可能是其他 SII 口袋配体的有吸引力的替代品。而测试较低序列同源性的 Rab 和 Rho GTP 酶（Rac1(G12C) 和 Rab1A(S20C)）的突变体时，则无法检测到带转移。图 4Ras 家族 GTP 酶的细胞靶向 RMC6291 5. 靶向 Rho 家族和 Rab 家族 GTP 酶为了测试通过 SII 口袋参与靶向 Rho（RhoA 和 Rac1）和 Rab （Rab1A 和 Rab5C）家族 GTP 酶的潜力，作者重组表达了这些家族的几个广泛研究的成员。有趣的是，K-Ras(Y96) 和 K-Ras(Q99) 等效位置在 Rho 和 Rab GTP 酶中都是高度保守的，这表明在上述所选实例上的结果对于这些家族的其他成员可能具有代表性和可推广性。大多数 Rho 和 Rab GTP 酶在相当于 K-Ras（Y96）的位置上含有色氨酸，在相当于 K-Ras（Q99）的位置上含有谷氨酸。基于 MS 的药物筛选显示，Rac1 （G12C）和 RhoA （G14C）被 MRTX1257 和 divarasib有效共价标记(图 5A-C)。SII口袋中残基的排列显示，Y96 与 Rac1 SII 口袋的匹配性不如 W96，这表明所有三种芳香族氨基酸(Y、F[如,RalA] 和 W)在这个位置都具有良好的耐受性（图 5D）。将 Q100 引入 Rac1(G12C) 中产生双突变体 Rac1 (G12C，E100Q)，显著加速共价修饰。将 H96 引入 Rac1(G12C， K96H)，有更显著的效果，修饰活性与 Ras 家族 GTP 酶 RalA(G23C)、Rap1A(G12C， L96F) 和 M-Ras（G22C）相似。这一发现加强了这种残基作为选择性过滤器在 SII 口袋抑制剂设计中的重要性和潜力。最后，测试癌症激活突变之一的 Rac1 （G12C， P29S），发现这种突变对 SII 口袋标记影响很小（图 5D）。图 5靶向 Rho 家族和 Rab 家族 GTP 酶通过差示扫描荧光实验，发现了 Rac1(G12C)⋅GDP⋅divarasib与 Rac1(G12C)⋅GDP 相比没有表现出更高的温度稳定性(图 S3 A-E）。进一步发现载有 GTP 类似物 GTPγS 的 GTP 酶可以与 divarasib 进行共价标记，尽管它是不完整的。在无核苷酸状态下，divarasib 不能有效地标记 GTP 酶。图 S3.Rac1 靶向的进一步表征与测试的 Rho GTP 酶类似，MRTX1257 和 divarasib 也是 Rab GTP 酶 Rab1A（S20C）和 Rab5C（S30C）最有效的共价配体（图 5E -G）。最后,测试了 Rab1A（S20C，E108Q）以研究在 SII 口袋中引入第二个突变是否可以像 Rho GTP 酶一样增强结合。事实上，Rab1A （S20C，E108Q）表现出比 Rab1A （S20C）更快的标记动力学，并且 Rab1A （WT）没有进行标记（图 5H）。图 5靶向 Rho 家族和 Rab 家族 GTP 酶通过 HDX LC-MS （HDX-MS）分析了 Rab1A（S20C、E108Q）⋅GDP⋅MRTX1257 加合物，发现该化合物在 SII 口袋附近的残基 48 和 112 处诱导的交换增加（图 5I）。此外，可以引入二级突变以divarasib加速结合(图5J-K）。总之,结果表明，与 Ras 家族成员相比，现有的 K-Ras（G12C）抑制剂与靶向测试的 Rho 和 Rab GTP 酶的 SII 口袋的匹配性较差，需要进一步通过药物化学进行优化。。图 5靶向 Rho 家族和 Rab 家族 GTP 酶 6. 优化抑制剂支架的开发作者试图探索 Rac1 (G12C) 、Rab1A (S20C) 和 Rab5C(S30C 的新化学空间。为了解释 SII 口袋的高度动态性质，使用了分子动力学（MD）模拟来预测 MRTX1257 和 divarasib 的新型类似物的最佳结合姿势，并应用量子力学（QM）计算化学弹头的反应性（图 S5A-S5D）。作者设计了12个新的配体以最大限度地提高结合口袋内的相互作用，并预测了每个配体的最低能量构象（图 6A-C）。对所有的22个化合物进行共价标记的配体活性筛选（图 6D-F）。化合物 11 对 Rac1 （G12C）和 Rab1A （S20C）的标记速度更快，化合物 14 对 Rab5C （S30C）的标记速度更快。图 6Rab 和 Rho GTP 酶的配体优化结合计算建模和新类似物的测试，对 SII 口袋配体的结构-活性关系（SAR）有了更好的理解，这可以指导进一步优化:在Rac1(G12C)筛选中，化合物 8 和 11 表现出最快的标记速率（图 6D）。化合物 11 能够标记 Rac1 (G12C) 的速度比 divarasib 快约 2 倍（8)。对于 Rac 5C(S30 C)，甲基萘是最佳的 C7 取代基（4 和 14），导致最快的标记速率，可能是通过建模建议的更好的可逆结合亲和力（图 6F）。同时，观察到这三种 GTP 酶之间的 C2 位置存在非常不同的 SAR。首先，一个相对灵活的 C2 取代基（21）优于两个相对刚性的 C2 取代基（20 和 22）。其次，C2 位（ 6 和 19）位置的氢在 Rac1 （G12C）中相对耐受性良好，但在 Rac1A （G20C）和 Rac5C （S30C）中降低标记率。综上所述，这些结果表明 K-Ras（G12C）优化配体 divarasib 和 MRTX1257 的初始优化以靶向 Rab 和 Rho GTP 酶，并为选择性靶向这些蛋白的下一代优化配体提供了设计考虑。 7. 结束语本研究仍然偏向于针对 K-Ras（G12C）优化的化学空间。新的化学空间和发现其他 GTP 酶的新型可逆高亲和力骨架需要协调一致的药物化学运动。参考：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00908-5 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

上市批准

2024-07-26

·CPHI制药在线

KRAS抑制剂竞速赛：巨头诺华掉队，隐秘战线暗流涌动

关注并星标CPHI制药在线近日，KRAS赛道热闹非凡，作为早期最著名的不可成药靶点之一，近几年随着Sotorasib以及Adagrasib的获批上市，不仅打破了KRAS不可成药的魔咒，同时也迅速激发了这一赛道的研发热情。最近几天，KRAS又迎来了重大突破，7月15日Revolution Medicines公布泛KRAS抑制剂RMC-6236的1b期临床积极结果：RMC-6236单药二线治疗KRAS G12X突变PDAC（胰腺导管腺癌）患者，可使患者的中位无进展生存期（PFS）达8.1个月，疾病控制率（DCR）达近90%。据悉，Revolution Medicines已经在准备开展PDAC患者二线疗法的临床Ⅲ期试验，以比较每日一次的RMC-6236对比化疗在二线PDAC患者治疗的差异性。众所周知，胰腺癌是最难以解决的肿瘤类型，而随着RMC-6236的积极进展，KRAS抑制剂的价值又得到了进一步印证。与此同时，不仅在抗肿瘤适应症上全面开花，KRAS抑制剂在其他适应症上也有所斩获。近期《新英格兰医学杂志》（NEJM）发布的一项研究发现，除了癌症，KRAS靶向疗法还可成功被用以治疗一种称之为动静脉畸形（AVM）的疾病。接受治疗患者的症状显著缓解，其中一位患者不再需要住在重症监护室（ICU），另一位患者则在治疗后恢复受损的听力。KRAS抑制剂对不同疾病的巨大治疗潜力以及未充分竞争的蓝海市场，吸引了包括罗氏、诺华、BMS等多个巨头在内的竞争，在全球范围内迅速开启KRAS抑制剂军备竞赛。 01 01 巨头之争 Sotorasib和Adagrasib是目前仅有的两款已上市KRAS G12C抑制剂，分别于2021年5月和2022年12月上市，其中前者来自安进，后者来自Mirati Therapeutics（已被BMS收购），Sotorasib获批用于二线治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌，Adagrasib（MRTX849）也在同一适应症获批上市，并将KRAS抑制剂的应用扩展与西妥昔单抗联合用于KRAS G12C突变的结直肠癌。但这两款药物在上市后均遭遇了不同挫折，Sotorasib上市后的表现却不尽如人意，2021年、2022年以及2023年销售额分别仅有0.9亿美元、2.85亿美元、2.80亿美元，远低于市场预期且甚至在需要放量的时候遭遇了销售额下滑。祸不单行，2023年10月，FDA ODAC认为Sotorasib Ⅲ期试验主要研究终点盲态独立中心评估的无进展生存期（PFS）无法被可靠地解释，不能支持其疗效优势，意味着可能面临撤回加速批准或退市风险。Adagrasib也并非一帆风顺，在被欧盟拒绝附条件批准后跌跌撞撞半年后重新撞线，商业化表现自然也是一言难尽，去年前三季度仅仅拿下0.36亿美元的销售额，在被BMS全面接手商业化后，本年度第一季度也仅仅拿下2100万美元的销售额，也大大不如预期。背后原因不难理解，Sotorasib与Adagrasib的临床研究数据都不够理想：ORR均在40%左右，PFS中位数改善约5个月，且均显示一定肝毒性。不过Sotorasib和Adagrasib都将重头戏放在了一线治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌之上，但并没有将先发优势转化为商业化优势的两款药物，也将要面临后面仅仅追赶的多款药物的竞争，竞争者们就包括了罗氏、默沙东、诺华等多家巨头。罗氏已率先发难，近日clinicaltrials网站显示，罗氏启动了KRAS G12C抑制剂Divarasib（每日1次）对比Sotorasib（每日1次）或Adagrasib（每日2次）治疗经治KRASC G12C阳性的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的头对头III期研究。该研究是第一项直接比较不同KRAS G12C抑制剂疗效的III期临床试验。罗氏的策略也很明确，等Sotorasib或Adagrasib获得完全批准并成为标准疗法之后，再开始进行头对头试验，进可攻退可守。而礼来以及默沙东的策略稍微激进一些，和罗氏先从二线治疗非小细胞肺癌出发不同的是，默沙东以及礼来各自的候选药物MK-1084和Olomorasib甚至直接选择冲击一线疗法，不过最早也需要等到2026年底预计读取临床数据，在时间上并不具备优势。 2024年ASCO，礼来报告了其第二代KRAS抑制剂 Olomorasib（LY3537982）的1/2期研究LOXO-RAS-20001 中联合K药在NSCLC上的结果，其中Olomorasib的剂量为50mg BID或100mg BID。疗效上展现出积极信号。经治NSCLC的ORR 40%，DCR 81%; 一线NSCLC的ORR达到77%，DCR 88%。图1：目前KRAS抑制剂在非小细胞肺癌临床布局情况但令人遗憾的是，巨头中也已经有人悄悄掉队。就在近两个月，诺华放弃了其临床Ⅲ期的KRAS G12C抑制剂Opnurasib（JDQ443），从已公布的临床数据看来，Opnurasib展现的不错疗效数据。2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，诺华公布了Opnurasib单药治疗 KRAS G12C突变实体瘤的 Ib/II期研究数据。对于20名NSCLC患者，在所有剂量水平组的客观缓解率（ORR）为45.0%，接受推荐剂量200mg BID的NSCLC患者的ORR可达57.1%，疾病控制率（DCR）达92.9%。诺华放弃的原因目前尚未得知，不过可以猜测的是，大概率是诺华对于目前其肿瘤管线的战略调整，未来存在重新启动的可能性。 02 02 第二战场以Sotorasib为代表的第一代KRAS抑制剂首先在GTP酶口袋中形成较为松散的药物-蛋白相互作用，随后迅速形成不可逆的共价结合。首个获批的KRAS抑制剂sotorasib成功证明了抑制KRAS是可实现的，但是这种抑制剂仅对携带G12C突变的KRAS蛋白（约占20%）有效，而更多携带G12D和G12V突变的肿瘤患者不能从该药物中受益，故G12D和G12V突变的肿瘤目前存在巨大尚未满足的临床需求。图2：HRS-4642 I 期临床试验相关数据（数据来源：2023 ESMO）目前除了Mirati Therapeutics 研发的MRTX1133针对KRAS G12D之外，由恒瑞医药开发的HRS-4642是一种高度选择性的KRAS G12D抑制剂。在NCT05533463的I期研究中，18名携带KRAS G12D突变的晚期实体瘤患者（包括10名NSCLC患者）接受了治疗。初步结果显示，11名患者（61%）病情稳定，6名患者（33%）的靶病变缩小。随着上文中提到的Revolution Medicines开发的泛KRAS抑制剂RMC-6236在胰腺癌上取得的重大突破，将更多人的目光，也锁定在了泛KRAS（pan-KRAS）抑制剂上，RMC-6236可以将亲环蛋白A结合到所有形式的KRAS和相关的NRAS和H-RAS癌蛋白上。泛KRAS抑制剂优点明显，首先是更广泛的覆盖患者群体，其次还能被用于解决耐药性问题，如首先在KARS突变体中使用突变体选择性抑制剂，产生耐药性后再选用泛KRAS抑制剂，从而在后期获得额外的临床效益。不过目前除了RMC-6236之外，其他泛RAS抑制剂目前进度较慢，仍需等待临床验证。与此同时，分子胶药物、组合策略与RTK-MAPK通路抑制、免疫疗法及自噬抑制在治疗KRAS突变肿瘤方面显示出显著前景。分子胶药物通过将特定分子粘附在目标蛋白上，抑制其功能，目前有包括三复合抑制剂以及靶向蛋白降解剂分子胶药物正处于早期临床开发阶段。而作为如今癌症治疗的黄金疗法，KRAS抑制剂同免疫疗法的联合治疗同样也在全速推进状态，索Sotorasib与K药或阿替利珠单抗联合使用显示出协同效应。除了同免疫疗法的联合治疗之外，KRAS抑制剂同TCR-T细胞疗法以及mRNA疫苗的联用目前也还在临床前期，mRNA-5671 由Moderna开发，是一款针对 KRAS G12C，G12D，G12V 和 G13D 等多种突变体的癌症疫苗。mRNA-5671 能够在体内制造抗原，以启动 T 细胞寻找和破坏表达四种关键 KRAS 突变体（G12C、G12D、G12V 和 G13C）的细胞。在一项 I 期试验中，Moderna 和默沙东正在携带 KRAS 突变或转移性的非小细胞肺癌、结直肠癌或胰腺癌患者中测试 mRNA-5671 单药治疗和 mRNA-5671+K药联合治疗的潜力。 03 03 国产谁将首先冲线尽管Sotorasib以及Adagrasib已经在全球一些国家上市，但目前这两款药物仍未在国内获批，这就意味着，国内首款获批的KRAS抑制剂鹿死谁手还不一定，国产KRAS抑制剂仍有弯道超车的机会。目前，劲方医药的Fulzerasib为首款申报上市的国产KRAS G12C抑制剂。去年11月，信达生物/劲方医药递交了KRAS G12C抑制剂Fulzerasib单药的上市申请，作为晚期NSCLC患者的二线单药治疗方案。另外，益方生物/正大天晴的Garsorasib、加科思的Glecirasib分别于2023年12月和2024年5月提交了上市申请，但上述三款药物也均是针对KRAS G12C突变，同Sotorasib和Adagrasib保持一致。不过目前国内KRAS G12C的布局已经略显拥挤，一些企业开始将目光投向KRAS基因的其他突变位点，目前KRAS G12D、KRAS G13V、泛KRAS等的新药研发也在有序推进，除了上文中已经提及的恒瑞开发的KRAS G12D突变的靶向药物HRS-4642，目前加科思所研发的一款口服泛KRAS抑制剂JAB-23400，其目前在在体内和体外均具有较好的抗癌效果。JAB-23400能够同时抑制KRAS 激活与非激活状态，同时对HRAS、NRAS无抑制作用。劲方医药也在今年的AACR会议上公布了口服泛RAS（ON）抑制剂GFH547临床前研究数据。GFH547为机制独特的口服小分子泛RAS（ON）抑制剂，采用三复合物作用机制（GFH547-CypA-RAS），可抑制多数肿瘤中常见的KRAS突变型（G12C、G12D、G12V等）以及NRAS、HRAS亚型蛋白。总而言之，KRAS抑制剂目前还仍是一片蓝海市场，而谁能杀出重围，必须要看入局者的推进速度，从打破不可成药的魔咒，从0到1，KRAS花了40年的时间，这里面并没有中国企业去参与，而从1到10，绝对少不了中国创新力量的身影。参考资料： 1、Sotorasib for Vascular Malformations Associated with KRAS G12C Mutation. N Engl J Med. 2024 Jul 17. doi: 10.1056/NEJMoa2309160. Epub ahead of print. PMID: 39018528. 2、Roche declares KRAS war on Amgen and Bristol，from oncologypipeline； 3、Novartis drops out of KRAS，from oncologypipeline； 4、The next generation of KRAS targeting: reasons for excitement and concern，Mol Cancer Ther，doi:10.1158/1535-7163.MCT-22-0356 5、Asher Mullard. The KRAS crowd targets its next cancer mutations. Nature Reviews Drug Discovery. 2023. 6、The next-generation KRAS inhibitors…What comes after sotorasib and adagrasib? DOI:10.1016/j.lungcan.2024.107886 END 【智药研习社抗体系列直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

临床3期加速审批临床2期申请上市临床1期

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
KRAS G12C突变非小细胞肺癌	临床3期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2022-06-15
KRAS G12C突变非小细胞肺癌	临床3期	中国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2022-06-15
KRAS G12C突变非小细胞肺癌	临床3期	阿根廷	Novartis Pharma AG	2022-06-15
KRAS G12C突变非小细胞肺癌	临床3期	阿根廷	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2022-06-15
KRAS G12C突变非小细胞肺癌	临床3期	澳大利亚	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2022-06-15
KRAS G12C突变非小细胞肺癌	临床3期	巴西	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2022-06-15
KRAS G12C突变非小细胞肺癌	临床3期	保加利亚	Novartis Pharma AG	2022-06-15
KRAS G12C突变非小细胞肺癌	临床3期	保加利亚	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2022-06-15
KRAS G12C突变非小细胞肺癌	临床3期	加拿大	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2022-06-15
KRAS G12C突变非小细胞肺癌	临床3期	智利	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2022-06-15

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04699188 (KontRASt-01, WCLC2023) 人工标引	临床2期	KRAS G12C突变的实体瘤 KRAS G12C	50	JDQ443+TNO155	窪獵憲淵衊壓齋選簾製(鹹鹽遞壓糧憲壓選鹹衊) = 鬱遞願願簾襯夢網築鹽積願鬱糧艱築憲醖獵襯 (選夢鹽淵廠繭鑰壓遞憲 ) 更多	积极	2023-09-10
NCT04699188 (KontRASt-01, WCLC2023) 人工标引	临床2期	KRAS G12C突变的实体瘤 KRAS G12C	50	JDQ443+TNO155 (patients with NSCLC who had received a prior KRASG12C inhibitor)	糧夢積願窪範憲壓觸鑰(製膚顧鹽壓觸憲憲廠願) = 簾齋鹹醖衊衊窪夢繭鑰夢醖獵鑰窪願願窪壓襯 (淵蓋積齋築鑰蓋餘膚鑰 ) 更多	积极	2023-09-10
NCT04699188 (KontRASt-01, ASCO2023) 人工标引	临床1/2期	KRAS突变肿瘤 KRAS G12C	38	JDQ443	鏇憲襯壓鏇製蓋製鹽願(遞廠淵積願襯選鬱憲繭) = Among pts treated at 200 mg BID,4 (7.1%). 鹽願積廠膚鹽製觸製鑰 (範艱襯膚窪願製艱壓觸 ) 更多	积极	2023-05-26
NCT04699188 (KontRASt-01, AACR2022) 人工标引	临床1/2期	KRAS G12C突变的实体瘤 KRAS G12C Mutation	39	JDQ443	齋獵繭齋醖構窪範選觸(積蓋衊觸膚顧鹹遞艱鬱) = 壓艱繭襯憲廠簾製顧願簾網觸願鹽襯構憲壓獵 (壓鏇蓋衊繭築蓋餘艱鹹 ) 更多	积极	2022-06-15