2022年9月Cell期刊精华

2022-09-29

微生物疗法免疫疗法疫苗细胞疗法信使RNA

2022年9月份即将结束，9月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

1.Cell：破迷长达50年的谜团，新研究揭示了细菌是如何移动的

doi:10.1016/j.cell.2022.08.009

在一项新的研究中，来自美国弗吉尼亚大学医学院的研究人员和他们的合作者解决了一个数十年来关于大肠杆菌和其他细菌如何能够移动的谜团。相关研究结果发表在2022年9月15日的Cell期刊上，论文标题为“Convergent evolution in the supercoiling of prokaryotic flagellar filaments”。

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来源: 生物谷

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.08.009。

在这项新的研究中，在弗吉尼亚大学医学院生物化学与分子遗传学系的Edward H. Egelman博士的领导下，这些作者破解了这个谜题。他们使用低温电镜和先进的计算机建模，揭示了传统光学显微镜无法看到的东西：这些螺旋桨在单个原子层面上的奇怪结构。

Egelman说，“虽然50年来人们提出了许多关于这些鞭毛丝如何形成如此规则的螺旋形状的模型，但是我们如今在原子分辨率上确定了这些鞭毛丝的结构。我们可以证明这些模型是错误的，我们的新认识将有助于为开发基于这些微型推进器的技术铺平道路。”

2.Cell：新研究揭示了为何威廉姆斯-伯伦综合征患者通常具有优异的听觉能力

doi:10.1016/j.cell.2022.08.022

威廉姆斯-伯伦综合征（Williams-Beuren syndrome, WBS）是一种罕见的疾病，会导致神经认知和发育方面的缺陷。然而，音乐和听觉能力在WBS患者身上得到了保留，甚至增强。在一项新的研究中，来自美国圣犹大儿童研究医院的研究人员在这种疾病的模型中发现了这种能力的机制。相关研究结果于2022年9月23日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Innate frequency-discrimination hyperacuity in Williams-Beuren syndrome mice”。

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来源: 生物谷

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.08.022。

了解是什么导致了WBS患者的卓越听觉能力，除了帮助推进对声音分辨能力的研究外，还可能为治疗该疾病提供一种靶标。WBS提供了对增强听觉能力的机制的深入了解。例如，一些WBS患者拥有完美的音调，也就是在没有参考指南的情况下区分音符或音频的能力。

论文通讯作者、圣犹大儿童研究医院发育神经生物学系的Stanislav Zakharenko博士说，“WBS之所以在神经发育障碍中更为人所关注，是因为患有这种疾病的儿童，尽管有严重的学习障碍，但与普通人群中的儿童相比，他们中有更多的人具有优越的音乐和语言能力。我们对此很感兴趣，想知道更多关于一种由27个基因缺失引起的疾病如何可能帮助患者获得比正常人更好的听觉处理能力。”

3.Cell：靶向线粒体凋亡可提高NK细胞疗法的抗肿瘤疗效

doi:10.1016/j.cell.2022.03.030

自然杀伤细胞（NK细胞）近来已成为开发新的免疫疗法的一个研究热点。人们对利用NK细胞进行癌症免疫治疗的兴趣正在迅速增长。然而，在大多数试验中，基于NK细胞的免疫疗法的疗效仍然有限。因此非常需要增强NK细胞的杀伤力的策略。

在一项新的研究中，来自美国丹娜法伯癌症研究院和哈佛医学院的研究人员报告了一种潜在的新方法来提高NK细胞疗法的疗效。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“Augmenting NK cell-based immunotherapy by targeting mitochondrial apoptosis”。论文通讯作者为Anthony Letai和Rongqing Pan。

这些作者描述的这种新策略建立在他们发现NK细胞诱导的癌细胞凋亡是通过一种涉及线粒体的信号通路发生的。他们发现线粒体凋亡（mitochondrial apoptosis, mtApoptosis）途径对于有效的NK细胞杀伤是必不可少的，特别是处于生理上相关的效应细胞与目标细胞的比例下。这种线粒体凋亡机制取决于线粒体中促凋亡蛋白（pro-apoptotic protein）和抗凋亡蛋白（anti-apoptotic protein）的平衡。细胞是否自我毁灭取决于这种平衡的倾斜程度。他们表明，NK细胞的靶向作用使这种平衡倾向于促凋亡蛋白，因而为癌细胞经历线粒体凋亡做好了准备。

将NK细胞与一类将这种平衡进一步推向促凋亡蛋白的药物---BH3模拟物（BH3 mimetics）---相结合可协同杀死体外培养的癌细胞，并抑制癌症小鼠模型中的肿瘤生长。他们还发现，Letai实验室开发的一种筛选药物的方法---BH3图谱分析（BH3 profiling），可以用来确定最有可能增强NK细胞对特定癌症的杀伤力的BH3模拟药物。

4.Cell：新研究揭示数十种肠道细菌与多发性硬化症有关

doi:10.1016/j.cell.2022.08.021

在一项新的研究中，来自iMSMS（International Multiple Sclerosis Microbiome Study, 国际多发性硬化症微生物组研究）联盟的研究人员发现多发性硬化症（MS）患者和健康人的肠道细菌图谱之间存在显著差异，接受不同药物治疗的MS患者之间也存在差异。虽然这些变化中的一些以前就有报道，但大多数是首次报道。他们还发现了这些细菌可能潜在影响疾病产生和治疗反应的新机制。相关研究结果发表在2022年9月15日的Cell期刊上，论文标题为“Gut microbiome of multiple sclerosis patients and paired household healthy controls reveal associations with disease risk and course”。

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来源: 生物谷

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.08.021。

这项新的研究描述了美国、英国、西班牙和阿根廷的576名患者和同等数量的家庭对照者之间的肠道微生物组谱差异。这些发现可能会带来新的治疗方法，涉及操纵微生物组或饮食干预。

通过他们的创新方案，Baranzini和他的同事们能够确定几十个与MS有关的新细菌物种，并确认了以前只与该疾病有关的其他物种。Baranzini说，“通过与对照者相比，我们对MS中存在不同的物种数量感到惊讶。”他们还发现，细菌物种的最大变化来源与参与者的地理位置有关，这证实了位置和当地饮食变化对肠道微生物组的重要性。第二大变异来源是参与者的疾病状况，这也是他们所预期的。

5.Cell：新研究解析出人类胱氨酸转运蛋白的三维结构，有助开发针对胱氨酸病的新疗法

doi:10.1016/j.cell.2022.08.020

作为一种罕见的遗传性疾病，胱氨酸病（cystinosis）是由一个编码胱氨酸转运蛋白（cystinosin）的基因发生突变引起的。在一项新的研究中，来自美国加州大学圣克鲁斯分校、斯坦福大学和德克萨斯大学西南医学中心的研究人员结合了他们在研究蛋白结构和功能的三种专门方法--- X射线晶体学、低温电镜（cryo-EM）和双电子-电子共振（double electron-electron resonance, DEER）---方面的专业知识，确定了这种突变如何干扰胱氨酸转运蛋白的正常功能，提出了一种开发这种疾病新疗法的方法。相关研究结果于2022年9月15日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Structure and mechanism of human cystine exporter cystinosin”。

论文共同通讯作者、加州大学圣克鲁斯分校化学与生物化学系主任Glenn Millhauser说，“这篇论文为如何将这三个领域与生化检测结合起来，快速缩小蛋白功能的范围并确定治疗策略树立一个典范。”

对胱氨酸转运蛋白转运活性的分子机制的这些新见解，不仅提供了对胱氨酸病发病机制的更详细的理解，而且还提出了一种可能的治疗这种疾病的策略。这些作者写道，“通过开发有利于细胞质开放构象的构象选择性小分子或生物制剂，可能会增强胱氨酸转运蛋白的转运活性。”类似的方法可用于靶向其他转运蛋白，这些转运蛋白与一系列疾病相关。

6.Cell：肌动蛋白细胞骨架扰乱触发RIG-I样受体介导的先天免疫反应

doi:10.1016/j.cell.2022.08.011

在一项新的研究中，来自美国克利夫兰诊所的研究人员发现一种称为肌动蛋白细胞骨架（actin cytoskeleton）的细胞结构的破坏是身体对病毒感染做出反应的“启动信号（priming signal）”。这一结果可能为开发新的抗病毒疫苗和治疗方法奠定了基础。相关研究结果发表在2022年9月15日的Cell期刊上，论文标题为“Actin cytoskeleton remodeling primes RIG-I-like receptor activation”。

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来源: 生物谷

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.08.011。

在此之前，病毒的遗传物质（比如RNA）被认为是生活在细胞中的某些传感分子触发免疫反应的唯一条件：对许多类型的细胞来说，这是一种“警报系统”。通过训练患者的免疫系统来识别病毒，RNA也可以作为开发疫苗的基础。这项新研究显示这种信号传递过程还需要破坏细胞内的肌动蛋白细胞骨架，在病毒感染细胞时这种破坏就会发生。

这些作者指出肌动蛋白细胞骨架的扰乱促进了RIG-I样受体（RLR）的激活。由病毒感染或常用试剂诱导的肌动蛋白细胞骨架重排，触发了PPP1R12C---蛋白磷酸酶-1（protein phosphatase-1, PP1）的一个调节亚基---从丝状肌动蛋白重新定位到细胞质中的RLR。这触发去磷酸化介导的RLR启动，并与RNA激动剂一起诱导有效的RLR下游信号传导。剔除PPP1R12C基因会损害抗病毒反应，并增强对包括SARS-CoV-2、流感病毒、小RNA病毒（picornavirus）和水泡性口炎病毒（VSV）在内的几种RNA病毒感染 RNA病毒感染的易感性。这些结果确定了肌动蛋白细胞骨架扰乱是RLR介导的先天免疫的启动信号，这可能为开发抗病毒试剂或佐剂设计开辟了新途径。

7.Cell：新研究使得开发更有效的整合素抑制剂成为可能

doi:10.1016/j.cell.2022.08.008

迄今为止，美国食品药品管理局（FDA）已经批准了六种减少特定整合素活性的药物，以治疗多发性硬化症和溃疡性结肠炎等疾病，并防止血凝块的形成。然而，令科学家、医生和病人失望的是，其他有希望的候选药物在临床试验中失败了，并降低了整合素作为治疗靶标的潜力。在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院和波士顿儿童医院的研究人员发现了这些药物失败的一个原因，并提供了一种潜在的解决方案。相关研究结果发表在2022年9月15日的Cell期刊上，论文标题为“A general chemical principle for creating closure-stabilizing integrin inhibitors”。

这些作者仔细研究了一种参与血液凝固的整合素，结果发现治疗两种靶向不同整合素的在临床试验中失败的药物无意中促进整合素进入它们的 “开启（on）” 位置，从而潜在地增强整合素的活性而不是抑制它。他们发现，当进入“关闭”位置时，整合素含有一个由一系列化学键固定住的水分子。当整合素遭受激活时，它就会喷出这个水分子。

一旦他们了解了发生了什么，这些作者就能够设计整合素阻断剂，通过用一个氮原子固定住水分子从而诱使这种参与凝血的整合素进入“关闭”位置。进一步的测试表明，水分子在其他整合素中发挥着同样的作用，这表明该团队的策略可以更广泛地发挥作用。这些发现为药物开发开辟了一条更清晰的道路，并加深了科学家们对整合素如何正常发挥作用的理解。

8.Cell：新研究成功构建出一种由100多种细菌物种组成的合成肠道微生物组，有望开发出微生物组疗法治疗一系列疾病

doi:10.1016/j.cell.2022.08.003

过去十年的关键研究已表明肠道微生物组，即生活在人类消化系统中的成百上千种细菌的集合，影响着神经发育、对癌症免疫疗法的反应以及健康的其他方面。但这些群体是复杂的，如果没有系统的方法来研究其成分，与某些疾病有关的确切细胞和分子仍然是一个谜。

在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学的研究人员建立了最复杂和明确定义的合成微生物组（synthetic microbiome），构建出一种由100多种细菌物种组成的细菌群落，并成功将地它们移植到小鼠体内。添加、移除和编辑单个细菌物种的能力将使科学家们更好地了解微生物组与健康之间的联系，并最终开发出一流的微生物组疗法。相关研究结果于2022年9月6日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Design, construction, and in vivo augmentation of a complex gut microbiome”。

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来源: 生物谷

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.08.003。

论文共同通讯作者、斯坦福大学的Michael Fischbach设想，这种从头开始构建微生物组的方法将在未来使基于微生物组的工程疗法成为可能。作为斯坦福大学微生物组治疗计划（Microbiome Therapies Initiative, MITI）的负责人，他的目标是构建有朝一日可以移植到人体内以治疗或预防多种疾病的工程化细菌群落。

9.Cell：重大进展！发现神经元存在一种新的突触---轴突-纤毛突触

doi:10.1016/j.cell.2022.07.026

在一项新的研究中，来自美国霍华德-休斯医学研究所珍妮莉亚研究园区的研究人员在神经元表面的初级纤毛（primary cilia）中发现了一种新的突触。相关研究结果发表在2022年9月1日的Cell期刊上，论文标题为“A serotonergic axon-cilium synapse drives nuclear signaling to alter chromatin accessibility”。

这些作者利用聚焦离子束扫描电子显微镜（focused ion beam-scanning electron microscopy, FIB-SEM），对纤毛进行了很好的观察。这种高功率显微镜让他们看到在神经元的轴突和突出于胞体（cell body）外的纤毛之间存在着一种称为突触的连接。这些连接的结构特征类似于在已知的突触中发现的结构特征，因此他们将这些连接称为 “轴突-纤毛（axon-cilium, 也称为axo-ciliary ）”突触。

他们能够逐步展示神经递质血清素（serotonin，也称为5-羟色胺）是如何从轴突释放到纤毛上的受体上。这引发了信号级联反应，打开了染色质结构，并允许细胞核中的基因组发生变化。Sheu说，“功能使静态结构发生变化。一旦我们对结构发现有了信心，我们就会深入研究它的功能特性。”

10.Cell：揭示一些癌细胞产生抗药性的持久存留细胞新机制

doi:10.1016/j.cell.2022.07.025

在一项新的研究中，来自美国圣犹大儿童研究医院的研究人员确定了一些癌细胞如何欺骗治疗引起的细胞死亡。在这样做的过程中，它们持续存在并导致癌症复发。这一发现可能为开发通过抑制癌细胞获得这些持久性特征来防止复发的药物奠定基础。相关研究结果发表在2022年9月1日的Cell期刊上，论文标题为“Sublethal cytochrome c release generates drug-tolerant persister cells”。

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来源: 生物谷

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.07.025。

治疗后，有时癌症会复发。科学家们已知道，一小群癌细胞有时会产生抗药性，并在治疗后持续存在。这些“持久存留（persister）”细胞然后可以重新形成同一癌症的更为侵袭性的形式。在此之前，人们还不清楚这些细胞最初是如何变成持久性的。

论文通讯作者、圣犹大儿童研究医院免疫学系主任Doug Green博士说，“对于癌细胞来说，那些不能杀死它们的东西会让它们变得更强。该领域已开始认识到，仅仅因为一个细胞发生凋亡[一种细胞死亡途径]并不意味着它将死亡。我们的概念上的飞跃是，这种‘濒死体验’可能是产生持久存留细胞的原因。这是出乎意料的，就像找到了你从来不知道丢失了的藏宝图的一块，新的发现之路打开了。”（生物谷 Bioon.com）