行业资讯 | 浅谈多肽偶联药物（PDC)

2024-04-24

抗体药物偶联物多肽偶联药物临床结果临床失败临床3期

深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发，7月相约苏州，联系电话181 1603 6798多肽偶联药物（Peptide-Drug Conjugate）1. 多肽偶联药物（PDC）介绍多肽偶联药物（PDC）是一种新兴的靶向治疗方法，可提高肿瘤的穿透性和选择性。PDC主要由三部分组成——多肽（peptide）、连接子（linker）以及具有细胞毒性的有效载荷（cytotoxicity payload）。虽然PDC和ADC概念类似，但是他们结构和性质却截然不同。ADC的分子量一般大于150kDa，而PDC的分子量通常只有几个kDa。相比于ADC，PDC可以实现肿瘤穿透性且几乎不会产生免疫原性。PDC与ADC 在体内的代谢方式也不一样，PDC通过肾脏代谢而ADC通过肝脏代谢。由于PDC多肽序列短，其结构更加灵活，使得引入非天然氨基酸和形成环肽等修饰和偶联更加容易，这些都提高了PDC的靶向性和稳定性。图1 PDC的结构组成图2 PDC和ADC比较PDC的这些特点和生产成本较低的优势使其成为继ADC之后的下一代靶向抗肿瘤的药物。近些年，随着蛋白质组学、噬菌体展示技术、mRNA展示技术和固相多肽合成等技术的快速发展，越来越多的新肽被发现或合理设计出来，极大地促进了PDC的发展，越来越多的药物进入临床。目前上市的PDC有两款药物Lutathera 和Pepaxto。诺华研发的Lutathera 于2018年获批，靶向生长激素抑制素受体，进入细胞，释放核素177Lu产生辐射来损伤肿瘤细胞，从而发挥治疗效果。Oncopetides研发的Pepaxto在2021年获批，其由DNA烷化剂与靶向氨肽酶的多肽共价连接而成，由于其高亲脂性在进入细胞后会被氨肽酶水解，释放出亲水性的 DNA 烷化剂造成肿瘤细胞中的DNA损伤，从而导致肿瘤细胞死亡。但遗憾的是，同年10月22日，由于3期临床失败Pepaxto撤出美国市场。图3 已经上市的PDC药物2. PDC中的重要组成部分—多肽作为PDC的重要组成部分，多肽通常分成两大类：细胞穿膜肽（cell penetrating peptides, CPPs）和细胞靶向肽（cell targeting peptides, CTPs）。CPP偶联药物的跨膜运输方式复杂，通常会分成两大类，直接渗透方式和细胞内吞方式。图4 CPP偶联药物的跨膜运输方式而CTP偶联药物的跨膜运输方式相对明确，首先多肽会和膜受体结合介导PDC内吞，偶联物会经过早期和晚期内涵体，最终进入溶酶体裂解并释放出具有细胞毒性的有效载荷（cytotoxicity payload），受体再被回收到细胞膜表面。目前全球PDC在研项目中，既有CPP偶联药物也有CTP偶联药物。图5 CTP偶联药物的跨膜运输方式3. 改善PDC中的多肽ADME（吸收、分布、代谢和排泄）特性多肽的半衰期特别短、不稳定且容易经肾脏清除，为了更好的成药，需要对多肽的结构进行优化。比如提高细胞膜的穿透性、化学和酶水解的稳定性，减少肾脏清除率以实现药物更好的被患者吸收利用。想要实现这些特性，就需要我们对多肽进行改造而不是直接用天然氨基酸组成的线性肽。目前常用的对多肽的结构进行优化的方式有以下几种：一、环化（广泛使用，首端和尾端，首尾端和侧链，侧链和侧链，单环或双环）二、引入非天然氨基酸（减少多肽被蛋白水解酶识别的风险，但是需要注意D型氨基酸带来多肽结构的改变）三、减缓肾脏清除（增加负电性，脂溶性）四、配方（除了直接对多肽结构进行改造，还可以使用配方。添加剂可以辅助多肽跨膜，提高多肽稳定性）图6 不同的方法用来提高PDC中多肽的酶、化学稳定性4. 代表性的PDC在研项目4.1 PDC案列一：BT5528BT5528是Bicycle Therapeutics在研多肽偶联物，目前已经处于临床II期。其多肽部分采用的是经过噬菌体展示技术筛选的双环肽。这种微型骨架相比目前开发的其它蛋白骨架体量更小，起效更快，穿透力更强。双环肽仅包含9-20个氨基酸，分子量约为2kDa，生产成本相对较低，而且它对环境稳定性（温度、酸性等）会更高，组织穿透性也会更好，这些特点恰恰解决了抗体偶联药物的劣势。图7 医药公司开发的各种微型蛋白或多肽支架结构，具备和抗体相媲美的靶向性和亲和力BT5528是由三部分组成，靶向EphA2的双环肽，可被酶裂解的Val-Cit连接子，和具有细胞毒性的有效载荷MMAE。在BT5528进入肿瘤细胞后，MMAE经酶切释放出来，能通过阻断微管蛋白的聚合来抑制肿瘤细胞分裂。图8 多肽偶联药物BT-5528图9 BT-5528抗肿瘤性能4.2 PDC案列二：CBX-12作为一款CPP偶联药物，CBX-12是由Cybrexa Therapeutics基于alphalex™平台开发的。这项技术是一种药物递送平台，它能实现抗癌药物不与细胞表面抗原结合，直接进入癌细胞，递送过程在低的pH环境下实现，这也为需要定期服药而产生耐药性的患者提供了一种治疗方案。CBX-12是由Exatcan，谷胱甘肽敏感连接子和pHLIP肽组成，CBX-12发生结构变化并以特定方式定向插入膜脂双分子层具有pH值依赖性。在合成脂质体的实验中CBX-12插入膜的过渡中点为pH 6.4。由于CBX-12插入膜的速率常数很高(约为42s−1)，因此即使在体外酸性癌细胞接触CBX-12的时间有限且血流较快的条件下，插入肿瘤细胞的情况也会发生。图10 CBX-12穿膜示意图5. 总结PDC药物具有肿瘤穿透性强、免疫原性低、生物活性高等优势。与ADC相比，PDC药物分子量小且载药量高，且相对容易控制。与小分子药物相比，PDC药物具有精准靶向性和低毒性，可以显著提高治疗窗口。根据Grand View Research, Inc.的一份报告，到2030年，全球多肽药物结合物市场预计将达到26.7亿美元，预测期间的复合增长率为18.58%。随着全球癌症病例和相关死亡率的激增，现有产品的相关副作用，和强大的PDC临床管线，PDC药物将在癌症治疗领域得到广泛的应用。参考资料如下：[1] Peptide-Drug Conjugate: A Novel Drug Design Approach. Curr Med Chem. 2017;24(31):3373-3396.[2] Peptides as a platform for targeted therapeutics for cancer: peptide–drug conjugates (PDCs). Chem. Soc. Rev., 2021, 50, 1480-1494.[3] 智肽生物, 陈昌发. 多肽偶联物（PDC）会是下一个风口？一文解读全球热点在研PDC及其技术[4] 皓越. PeptiDream: 多肽偶联物（PDC）邻域深度入局者[5] Nat. Biotechnol. 35, 602–603 (2017)[6] Tumor-selective, antigen-independent delivery of a pH sensitive peptide-topoisomerase inhibitor conjugate suppresses tumor growth without systemic toxicity. NAR Cancer, 2021, Vol. 3, No. 2 1[7] Peptide–drug conjugates (PDCs): a novel trend of research and development on targeted therapy, hype or hope? Acta Pharmaceutica Sinica B ; 2022.[8]https://www.bicycletherapeutics.com/,Bicycle Therapeutics官网[9] https://www.peptidream.com,PeptiDream官网[10] https://www.grandviewresearch.com/官网END深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发，7月相约苏州，联系电话18116036798戳“阅读原文”立即报名多肽药物论坛吧!