“坏胆固醇”水平降低超60%!新型口服降脂药,12周疗效显著

2024-02-11
siRNA临床结果临床2期
药明康德内容团队编辑阻断前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(PCSK9)的药物已成为治疗高胆固醇血症的高效且耐受性良好的疗法。在不同的患者群体中,无论既往是否使用过他汀类药物治疗,这类疗法均能将低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C,即“坏胆固醇”)水平持续降低50%~70%,并能改善心血管结局。目前,包括阿利西尤单抗(alirocumab)依洛尤单抗(evolocumab)英克司兰钠注射液(inclisiran)在内的PCSK9注射疗法已获得全球监管机构的批准。不过,这些疗法尽管可用,但动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)仍然是发病率和死亡率的主要原因,临床上需要开发额外的、阻断PCSK9的口服疗法来最大限度地降低LDL-C水平。与注射药物相比,每日口服药物更易于使用。NNC0385-0434是一种每日一次、口服PCSK9抑制剂。近期发表于The Lancet Diabetes & Endocrinology的一项2期研究,旨在评估3剂NNC0385-0434的安全性和降低LDL-C水平的效果。研究结果显示,口服PCSK9抑制剂NNC0835-0434可有效降低12周LDL-C水平,其疗效与12周内静脉给药依洛尤单抗相似,不良事件发生率低,患者耐受良好。截图来源:The Lancet Diabetes & Endocrinology这项随机、双盲、安慰剂对照和主动对照试验在2021年8月16日~2022年1月28日期间进行,纳入7个国家(比利时、德国、希腊、日本、荷兰、波兰和美国)42家医学研究中心、共267例空腹LDL-C水平至少为1.8 mmol/L、正在接受最大耐受剂量他汀类药物和稳定降脂治疗的年龄≥40岁的ASCVD或年龄>50岁的ASCVD高危人群。其中ASCVD定义为:冠心病脑血管疾病外周动脉疾病,或这些疾病的任意组合;ASCVD高危人群定义为:伴有中度慢性肾病(定义为肾小球滤过率在30 mL/min/1.73 m²~59 mL/min/1.73 m²之间),2型糖尿病,或伴有中度肾脏疾病2型糖尿病。研究者将这些人群随机分配接受NNC0385-0434(15 mg,40 mg或100 mg,每组各53例)每天一次口服,并均与口服吸收促进剂N-[8-(2-羟基苯甲酰基)-氨基]辛酸钠500 mg共同配制;安慰剂(54例);或开放标签依洛尤单抗140 mg每2周一次皮下给药(54例)。研究者在每个剂量水平内进行了盲法评估。主要疗效终点是第12周时LDL-C水平与基线相比的百分比变化。次要终点包括总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)、甘油三酯、载脂蛋白B和载脂蛋白CIII水平从基线至第12周的百分比变化,以及第12周时脂蛋白(a)水平与基线的比值。研究人群平均年龄为64.3岁,女性82例(31%),男性185例(69%)。基线平均LDL-C水平为2.7 mmol/L。研究结束时间为2022年6月20日。研究结果显示,第12周时,LDL-C水平在NNC0385-0434 15 mg组中为1.9 mmol/L,在NNC0385-0434 40 mg组中为1.6 mmol/L,在NNC0385-0434 100 mg组为1.2 mmol/L,在安慰剂组为2.5 mmol/L,在依洛尤单抗组为1.1 mmol/L。与安慰剂组相比,NNC0385-0434治疗使LDL-C水平从基线至第12周下降:在15 mg组中下降32.0%(95% CI,20.9%~43.0%),在40 mg组中下降44.9%(95% CI,33.8%~56.0%),在100 mg组中下降61.8%(95% CI,50.7%~72.9%),所有治疗差异均具有统计学意义(P<0.0001)。从基线至第12周,依洛尤单抗治疗使LDL-C水平降低59.6%。NNC0385-0434 100 mg组与依洛尤单抗组降低LDL-C水平相似。与安慰剂组相比,3剂NNC0385-0434组的总胆固醇水平从基线至第12周显著下降。在NNC0385-0434 100 mg组和依洛尤单抗组中,总胆固醇水平从基线至第12周有类似地下降。与安慰剂组相比,3剂NNC0385-0434组的平均载脂蛋白B水平在第12周显著下降,在NNC0385-0434 100 mg组和依洛尤单抗组中,平均载脂蛋白B从基线至第12周有类似地下降。此外,研究者观察到,3剂NNC0385-0434组第12周的脂蛋白(a)水平与基线的比值显著低于安慰剂组,NNC0385-0434 100 mg组和依洛尤单抗组对脂蛋白(a)的影响相似。研究者还注意到试验期间HDL-C、VLDL-C和甘油三酯水平的变化。与安慰剂组相比,这些参数从基线至第12周的变化仅在NNC0385-0434 100 mg组中具有统计学意义。与安慰剂组相比,载脂蛋白CIII的变化仅在NNC0385-0434 40 mg组和100 mg组中具有统计学意义。受试者对NNC0385-0434的耐受性良好。各个治疗组中有少数受试者因不良事件而退出。总体发生不良事件的患者数量在各个治疗组中相似。267例受试者中有13例(5%)发生了严重不良事件,研究者判断所有这些不良事件均与研究治疗无关。此外,研究者报告胃肠道疾病是最常见的治疗相关不良事件。大多数与治疗相关的胃肠道疾病的严重程度为轻度或中度。试验期间没有发生死亡事件。总的来说,这项研究结果表明,口服PCSK9抑制剂NNC0835-0434可有效降低12周LDL-C水平,其疗效与12周内静脉给药依洛尤单抗相似,不良事件发生率低,耐受性可接受。点击文末“阅读原文/Read more”,即可访问The Lancet Diabetes & Endocrinology官网阅读完整论文。推荐阅读欢迎投稿:学术成果、前沿进展、临床干货等主题均可,点此了解投稿详情。参考资料[1] Michael J Koren, et al., (2024). PCSK9 inhibition with orally administered NNC0385-0434 in hypercholesterolaemia: a randomised, double-blind, placebo-controlled and active-controlled phase 2 trial. The Lancet Diabetes and Endocrinology, DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-8587(23)00325-X免责声明:药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的,文中观点不代表药明康德立场,亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊。版权说明:本文来自药明康德内容团队,欢迎个人转发至朋友圈,谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医学新视点」微信公众号留言联系。如有其他合作需求,请联系wuxi_media@wuxiapptec.com分享,点赞,在看,传递医学新知
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