Evolocumab

摘要 ICH E17指南旨在促进多区域临床试验的有效和高效使用，以加速全球药物研发进程，从而加快患者用药的可及性。然而，其实施速度低于预期，且一些监管机构在提交监管申请时仍要求提供当地（国家）的临床试验数据。本文探讨了种族（原产国）对药物药代动力学（PK）或药效学（PD）特征的影响程度，重点关注东亚国家。研究表明，与老药相比，新药中具有临床意义的种族差异可能较为罕见，尤其是那些治疗指数较低的老式小分子药物。药物PK或PD差异的主要来源是代谢酶及其他药物靶点或受体相关基因的等位基因频率差异。针对全球市场产品进行临床试验的默认方法应是通过多区域试验评估安全性和有效性；仅在科学上有充分理由的情况下才需要进行针对特定国家的病例招募。引言 药物研发日益呈现全球化趋势，国际人用药品技术要求协调委员会（ICH）制定的E17指南为各国监管机构在相似时间框架内审查新药申请提供了便利。此外，还越来越多地采用基于模型驱动的药物研发方法（Model-Informed Drug Development [2]），整合非临床和临床数据、先验信息以及关于药物和疾病特征的知识来生成证据。根据ICH M15指南，利用协变量的PK/PD建模可以减少独立研究的需求。 进行多区域临床试验的基本假设是：观察到的治疗效果适用于整个目标人群，并且可以在区域而非单个国家内定义临床试验亚群体。尽管自2017年以来大多数主要监管机构都已采纳了ICH E17指南，但某些机构在许多申请中仍要求提供当地（国家）的临床试验数据。本文主要关注东亚国家对该指南的落实情况以及采用E17原则（如区域数据整合）的潜力。研究旨在评估药物PK、PD或疗效及安全性的种族差异程度，特别是对于新药，探讨这些差异的普遍性和临床意义。只有在基于早期临床研究发现的已知或预测的种族差异或有类似治疗反应理解的基础上，才有必要要求针对特定国家进行患者群体研究。 东亚国家对ICH E17的落实情况参差不齐。在中国，对于已获国际验证安全性和有效性的药物，虽然若产品用于治疗危及生命的疾病且优于现有疗法，则可免于进行桥接研究[4]，但仍需开展相关研究[3]。中国国家药品监督管理局药品评价中心（CDE）最近发布了《基于多区域临床试验数据在新药全球同步开发中评估风险收益的指南》[5]，旨在帮助公司整合多区域试验数据以符合国际标准。台湾地区也有类似的指导方针[6]。日本的指南[7]指出，对于“高未满足医疗需求的药物（如罕见病、难治性严重疾病或儿科用药）”或“日本参与者安全可接受的情况”，无需在日本进行一期试验即可参与多区域试验。 在日本，2007年发布的指南[8]建议多区域试验中应纳入足够数量的日本受试者，以确保总体人群与日本亚群体在疗效和安全性方面的一致性或跨区域结果的一致性。尽管韩国等地的法规要求较为明确[9]，但通常由监管机构告知试验申办者具体人数。虽然这是各国监管机构的权力范畴，但这些规定可能导致重要新药的上市时间延迟。通过桥接研究探讨种族因素对PK和剂量反应的影响可以减少完整当地三期试验的需求，但仍可能延误监管审批和患者用药时间[10]。 各国对ICH E17的采纳速度及一致性低于预期。除监管机构的保守立场外，近期研究[11]指出原因还包括临床试验中推荐的数据整合策略应用不充分、多区域试验区域定义的模糊性、分散式临床试验的采用以及真实世界数据等数据来源的影响。日本等政府支持合作努力并推行监管改革以促进多区域试验[12, 13]。尽管有多种因素影响实施情况，但ICH E17原则落实不彻底导致“药物滞后”现象仍然存在——即在某些东亚经济体中，新药提交监管审查的时间晚于美国或欧盟（有时甚至从未提交[14, 15, 16, 17]）。尽管日本和韩国的多区域试验参与率有所提高，但在现有政策和实践下，这一问题可能仍将持续[18, 19]。部分公司调查显示，如果指南更具可读性和提供具体设计方案示例（包括数据整合策略），实施效果可能会更好[19]。 一些国家通过激励措施鼓励更多本地临床试验，但这些措施通常不涉及强制性的本地试验要求。例如，澳大利亚为企业提供了显著的财务激励[20]，简化后的监管流程使得试验审批和启动速度更快[21]。ICH E17适用于各类药品（包括药物和生物制品），适用于希望在国际范围内多个国家推广新药的公司。未采纳该指南会直接影响患者（及其医疗服务提供者），因为患者可能无法获得最新和最合适的疗法。 种族差异对PK或PD反应的影响 ICH E5和E17指南强调了影响剂量相关临床药理学的“内在因素”（如PK、PD、剂量选择、安全性和疗效[22]）的重要性。这些因素中许多受遗传多态性影响，尽管性别、年龄、体重指数（BMI）和合并症等也会影响治疗效果[23, 24, 25]，但个体差异比这些参数的全国平均水平更重要。即使各国之间的体重平均值相差20-30%，也不足以成为调整口服药物剂量的依据。最重要的内在影响因素可能是个体遗传基因差异[26, 27]。Suarez-Kurtz[26]指出：“个体间的遗传多态性差异解释了大部分人类变异……这一现象进一步体现在不同人群/种族之间的药物反应差异中。” “外在因素”（如特定疾病的流行病学特征、诊断方法、分类方式及管理措施）也可能产生影响。然而，许多外在因素（如社会经济状况、饮食、饮酒/吸烟习惯、服药依从性）更多地与个人生活方式相关，而非种族[28, 29]。相反，在某些情况下，医疗实践、对照药物和伴随用药的可用性、试验设计及检测条件的差异更具地域性[30, 31]。一项针对48项晚期阿尔茨海默病试验的分析[32]显示，日本和美国进行的神经影像学研究在临床终点上存在显著差异。因此，应尽可能确保不同国家的试验设计和终点一致，例如使用相同的对照药物，并对各国参与者进行统一筛选。如果存在证据证明种族因素（如基因差异导致药物与转运蛋白或代谢酶相互作用）可能影响疗效，可在二期研发过程中评估其对剂量反应的影响，而无需单独进行桥接研究。ICH在E5指南的相关问答中推荐了这种做法[33]，并在多项二期试验案例研究中也得到了验证[34, 35]。 研究表明，东亚人群与欧洲人群在PK或PD方面存在显著差异，这些差异主要见于老式小分子药物[36, 37, 38]（部分研究还发现血浆蛋白结合程度存在差异[39]）。这可能导致东亚患者在接受相同剂量时药物血浆浓度高于欧洲患者[40, 41]。受影响的小分子药物包括普萘洛尔、吗啡、硝苯地平、三唑仑、地西泮、奥美拉唑、苯二氮卓类药物、某些抗惊厥药、β受体阻滞剂、华法林和某些细胞毒性化疗药物。东亚地区推荐的抗精神病药、锂盐和抗抑郁药剂量通常低于非亚洲人群[40]。在2014至2019年间获FDA批准的药物中，仅10%因种族、民族或基因遗传因素存在暴露或疗效差异[42]，而2008至2013年间新批准的药物中这一比例为21%。受影响的药物主要为肿瘤学和抗病毒小分子药物。剂量调整的需求可能与CYP2D6、CYP29、CYP2C19、NAT2（N-乙酰转移酶2）和UGTIA1（UDP-葡萄糖醛酸转移酶）等药物代谢酶的遗传差异有关。那些代谢程度较低或血浆蛋白结合能力较弱的药物不太可能出现种族差异。即使个体遗传差异可能导致例如某种药物血清浓度的20-40%差异，但对于大多数药物来说，这种差异很少具有临床意义，因此也不需要调整剂量。例外情况可能是那些治疗指数较低的药物。然而，近年来，具有低治疗指数的药物进入临床后期开发阶段的数量有所减少[43, 44]。关于生物制剂（包括单克隆抗体和其他治疗药物）的种族反应差异的证据也很少。几项研究[45,46,47]表明，日本人和白种人之间抗体药代动力学的任何差异都可以归因于个体体重和/或抗原水平的差异。群体药代动力学/药效学模型和分析也显示，降脂单克隆抗体evolocumab在白种人和亚洲人群之间的药代动力学和药效学没有差异[48]。罗peginterferon alfa-2b在中国人和白种人或其他人群之间的药代动力学、疗效或安全性方面也没有发现差异[49]。缺乏种族差异可能是由于这些生物制剂不通过CYP酶等小分子药物代谢途径进行代谢，而且生物制剂通常表现出“平坦”的剂量-反应曲线[50, 51]。虽然在2012年至2020年间批准的小分子药物中有超过40%在不同国家有不同的给药方案，但只有略超过10%的单克隆抗体存在这种差异[52]。鉴于过去十年中生物制剂在新药中的比例增加，因此总体上显示药代动力学或药效学存在遗传变异的新药数量应该较少[53]。如果该药物不是首创药物，那么同类其他药物的经验也可以提供参考[54, 55]。如果申办者对该药物的代谢途径有很好的了解，并且认为这些途径不太可能受到遗传变异的影响，那么这些信息可以作为科学依据，支持药物反应不存在种族差异的观点，从而支持根据ICH E17原则进行区域用药池化。很少有研究显示不同东亚人群之间的药代动力学/药效学或安全性存在临床显著差异。探索各种东亚人群中潜在药代动力学或药效学相关基因多态性的研究发现，不同国籍之间的差异很小[56, 57]。少数显示亚洲人群之间存在重大安全或疗效差异的例子因其罕见性而广为人知。卡马西平和Stevens-Johnson综合征及 toxic epidermal necrolysis 的风险与汉族中国人的HLA-B*1502基因密切相关[58]。HLA-B*1502在中国南部、台湾和其他一些亚洲经济体中的人群中出现的比例为10-15%，但在日本和韩国（<1%）以及白种人中（0-0.1%）较少见[59]。另一个例子是abacavir引起的过敏反应综合征与HLA-B*5701相关，不同亚洲人群之间也存在一些差异，但总体而言在白种人中的发病率较高。建议在治疗前进行基因检测[60]。很少有比较研究能证明东亚人群之间的药代动力学差异。对于四种作用机制和药代动力学特征不同的化合物（bazedoxifene、crizotinib、tolterodine和varenicline），在东亚人群之间没有发现显著的药代动力学或安全性差异[61]。同样，在日本、韩国和台湾人群之间进行的临床试验中，也未观察到asenapine和tadalafil的疗效差异[62]。另一项研究在相似条件下对三种常见药物（moxifloxacin、simvastatin和meloxicam）的临床试验也未发现东亚人群之间的药代动力学差异[63]。在东南亚和东亚人群中，代谢酶CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A5的基因多态性频率相似[64]。在日本人、中国人和韩国人中，影响药物代谢的CYP基因的遗传差异可以忽略不计或非常微小[65, 66]。对于通过六种主要CYP酶代谢的药物，预计日本人、韩国人和中国人的血浆药物浓度和代谢特征是相似的[67]。一些研究[68]报告了日本人和韩国人之间的药代动力学差异，这可能与某些代谢酶基因的平均频率差异有关（CYP2D6*10）。然而，Singh等人认为，某些细胞色素P450家族的药物代谢的个体差异比种族差异更为重要[69]。许多观察到的种族差异与种族（来源国家）无关，而是与基因等位基因的平均频率差异有关。药物代谢酶和转运蛋白（如OATP1B1、肝细胞药物摄取转运蛋白）的等位基因形式差异会影响药代动力学。CYP2D6、CYP2C9和CYP2C18负责约40%的小分子药物的初始代谢[27]。影响药效学的基因多态性包括EGFR（表皮生长因子受体）和HLA（人类白细胞抗原基因复合体）。不同种族群体中细胞色素P450及其他影响药物药代动力学或药效学的基因变异体的估计患病率存在很大差异[70,71,72,73,74]（表1）。然而，这些患病率往往有重叠。除了少数例外，影响药物代谢的等位基因形式（“增强”或“减弱”功能）在许多人群中的频率较低到中等。重要的是，“平均频率”的差异并不一定适用于特定个体。例如，在表1所示的情况下，对于CYP2C9*3，高达11%的白种人和5%的东亚人具有快速代谢的等位基因，这意味着大多数（高达89%的白种人和95%的东亚人）是“标准”代谢者，因此不需要调整剂量。某些等位基因在东亚人和白种人之间的差异确实比其他等位基因更大，但在不同的东亚人群内部则没有这种差异。这些包括在药物代谢初期起作用的某些酶，如CYP2D6（代谢亲脂性药物，包括某些心血管药物和神经活性药物）和CYP2C亚家族（代谢中性至弱碱性或酸性药物，如三环类抗抑郁药、苯二氮卓类药物和抗抑郁药）。CYP2D6*10在亚洲人群中的代谢频率为42%，而在其他人群中仅为3-7%。华法林和小分子酪氨酸激酶抑制剂由CYP2C9代谢，氯吡格雷由CYP2C19代谢。已经报道了由于CYP2C和VKORC1（维生素K环氧还原酶复合体亚单位1）的频率差异导致的心脏药物代谢的种族差异[74]。了解同一家族中其他药物的代谢情况以及在药物开发过程中使用药代动力学/药效学建模[75]，有助于确定CYP基因的等位基因变异是否可能产生显著影响。多项综述强调，即使在观察到或预测到各种药物的遗传或种族性药代动力学差异时，血浆水平的临床意义也往往不大[41, 66, 76]。在需要调整剂量的情况下，个性化医疗方法通常比基于种族的剂量调整更为合适。对于有两种或更多批准剂量的产品，医生通常从较低的批准剂量开始处方，只有在治疗反应不足且较高剂量耐受良好时才增加剂量。或者，通常会在治疗方案中添加第二种药物。这些方法广泛应用于高血压、血脂、糖尿病、呼吸系统和中枢神经系统疾病的中小分子药物。对于治疗指数较低的药物，治疗药物监测[77]可能比基于患者种族设定剂量更为重要。对于那些已知其药代动力学或潜在严重不良反应受特定等位基因高度影响的药物，可能需要更多使用药物基因组学检测。然而，广泛采用这一技术的障碍包括检测成本高昂以及将其整合到临床工作流程中的挑战[78,79,80]。在适当的情况下，药物基因组学方法可以为临床医生提供更细致的剂量建议。实施更广泛的药物基因组学检测的主要监管影响是验证可用于药物开发的生物标志物，并在产品“标签”或产品信息文件中包含特定基因等位基因与推荐剂量之间的关系信息。EMA已经制定了指南，以支持药物开发、监管决策和临床实践中的药物基因组学应用的严格框架；目前正在进行更新版本的咨询[81]。美国FDA已经要求在产品标签中包含药物基因组学信息[82]。还有一个网站列出了获得美国FDA、EMA、Health Canada、Swissmedic和PMDA Japan批准的包含药物基因组学检测信息的药物标签[83]。最近的一项研究通过对大量英国和美国居民的基因组谱进行分析，也表明不同种族群体在直接与最佳药物剂量相关的基因组变异频率上存在差异[84]。然而，如果这些信息没有包含在药物标签中，就很难影响基于证据的剂量决策，尽管许多国家都有相关的国家指南[85]。证明药物药代动力学/药效学或安全性存在种族差异的研究比“负面”研究更有可能发表。因此，这些“负面”研究很少被发表。除了上述已经证明各种生物制剂的药代动力学和药效学没有种族差异的研究[45,46,47,48,49]外，还有研究表明moxifloxacin[86]或ximelagatran和valsartan[87, 88]的药代动力学或药效学没有种族差异。一项针对来自中国、日本和韩国的受试者的20种不同治疗类别的药物的药代动力学和推荐剂量的分析未发现这三个东亚国家人群之间存在明显差异，这加强了这些国家之间临床数据的互用性[89]。最后，一项针对2008年至2023年间美国FDA批准的620种新分子实体的研究显示，只有6.5%的药品在药代动力学上存在种族差异，而在疗效（0.6%）或安全性（1.6%）上的种族差异更少[90]。统计异常也可能导致研究者错误地认为在多中心随机对照试验（MRCTs）中存在地区或种族差异，而实际上并不存在这种差异[91]。一项针对在ICH E17标准下进行的多项地区临床试验中抗糖尿病药物liraglutide的治疗反应一致性的检查[92]表明，虽然在不同地区的主要不良心血管事件发生率存在差异，但使用Cox比例回归分析评估异质性后得出结论，总体而言各地区之间是一致的。Long等人[93]描述了临床试验设计或执行方面的因素也可能导致关于不同地区治疗效果差异的误导性结论，例如在某些地区进行中期疗效分析时入组可能会延迟；适应性临床试验设计的挑战；以及罕见疾病临床研究的小样本量。Yusuf和Wittes[94]还回顾了几个声称存在地理变异的随机对照临床试验案例，并得出结论，表面的治疗效果差异往往“仅仅反映了各国家小样本量的预期变异性”。他们强调了进行同质性统计测试的重要性，确定观察到的任何表面差异是否有生物学合理性，并认识到在某些临床试验（例如传染病治疗药物和疫苗）中，不同地区的安慰剂组事件率可能存在显著差异，这会干扰分析。在药物标签上，有时会建议亚洲人群使用较低的剂量，但这些趋势并不一致，不能仅用药代动力学差异来解释[95]。一项对比FDA/EU和日本主要降压和降脂药物（62种）的（通常较低的）批准剂量的研究得出结论，日本的监管审查过程可能更关注避免不良事件，而美国的审查则更注重疗效[96]。对2003年至2008年间在日本和美国获批准的药品剂量进行的分析发现，抗癌药、抗病毒药和酶类药物的剂量相似，但许多中枢神经系统药物和影响内分泌系统的药物在日本批准的剂量低于美国[97]。作者认为这是由于“日本在某些药物类别的剂量确定过程中更为谨慎”。在韩国和日本，许多药物标签上提供的安全信息通常比美国和欧洲更详细[98]，其他人则认为亚洲监管机构往往更重视安全性，但不同国家之间的标签安全信息一致性有限[99]。此外，抗癌药物的适应症在日本也比在美国更具体[100]。因此，在许多情况下，批准标签剂量的差异可能是由于监管机构之间的重点不同，而非生理或遗传因素所致。多中心随机对照试验（MRCT）中的数据汇总策略涉及将来自不同试验 site 的数据汇总，以提高统计效力并更清晰地理解研究问题。在设计 MRCT 时，如果子区域与研究的疾病或药物相关的内在和/或外在因素相似，可以合并这些区域的临床试验数据。例如，可以将东亚洲地区的患者与世界其他地区患者的数据合并，或者将具有共同药物代谢基因标志物的患者数据合并。应在计划阶段明确数据汇总的具体策略和子人群汇总的原则，并在方案中加以描述。数据汇总的作用是增加样本量，以便评估不同地区、国家或监管区域之间的一致性。数据汇总方法有助于在试验设计阶段仔细考虑主要的内在/外在因素，优先处理与药物相关的关键因素，从而收集数据来评估这些因素是否会影响药物的治疗效果。通过对具有相似特征的患者进行数据汇总，还可以扩大样本量分布范围。如果这样做，需要与监管机构提前进行科学讨论并达成一致。关于数据汇总的方法已在其他文献中进行了介绍。一种逐步的方法包括：首先识别潜在的相关内在和外在因素；其次，审查拟合并的地理区域和子区域；最后形成亚组。在此阶段可能仍需对研究设计进行修改[101]。一项关于 ICH E17 推荐的在中国人群中样本量分配方法的综述指出，每种方法都存在潜在的缺点，如主观性（固定比例方法和比例分配方法）、局部显著性（需要大样本量）、效果保留（难以确定具有实际治疗意义的比例）以及平均分配（忽略地区间差异）[102]。数据汇总的挑战在于确保不同数据集之间的一致性和可比性。各试验 site 的研究设计需要保持一致，包括纳入标准、治疗方案和结局测量方法以及统一的数据收集方式[103,104,105]。在日本早期药物审批中使用的 MRCT 中，已经考虑了 ICH E17 指南中的原则。Asano 等人[106] 认为，“区域分配应基于科学依据（而非任意目标），应支持一致性的评估，并提供支持监管决策所需的信息”。ICH E17 的全面实施速度低于监管机构和行业的预期。ICH E17 指南仅提供了“基本原则”和“MRCT 规划与设计的一般建议”，这导致了解释和应用的差异。为了实现高效的临床试验设计，需要在 ICH E17 的解释和实施上达成更大共识，例如确定合并区域、患者汇总策略和样本量分配，以及采用新的临床试验设计（如适应性设计）。地区内和地区间在疾病诊断、患者纳入/排除标准或试验终点方面的不一致性也可能导致当地研究设计的差异，从而导致 ICH E17 的实施不一致。Asano 等人在回顾日本 ICH E17 指南实施挑战时强调，在 MRCT 中更一致地使用疾病定义和主要终点指南、主要终点的培训/验证、样本量分配以及标准化疗效和安全信息非常重要。使用具有相似特征的全球患者人群数据汇总方法还可以扩大通常使用的样本量范围。如果这样做，与监管机构的早期科学讨论和协商非常重要。关于数据汇总的方法已在其他文献中进行了综述。一种逐步的方法包括：首先识别潜在的相关内在和外在因素；其次，审查拟合并的地理区域和子区域；最后形成亚组。此时可能仍需要对研究设计进行修改[101]。一项关于 ICH E17 在中国人群中样本量分配方法的综述指出，每种方法都有潜在的不足之处，如主观性（固定比例方法和比例分配方法）、局部显著性（需要大样本量）、效果保留（难以确定具有实际治疗意义的比例）以及平均分配（忽略地区间差异）[102]。数据汇总的挑战在于确保数据集之间的一致性和可比性。不同试验 site 的研究设计需要协调一致，包括纳入标准、治疗方案和结局测量的一致性以及统一的数据收集方法[103,104,105]。在早期药物审批的 MRCT 中已经考虑了 ICH E17 指南中的原则。Asano 等人[106] 总结称，“区域分配应基于科学依据，应支持一致性的评估，并提供支持监管决策所需的信息”。总体而言，尽管监管机构和业界都希望 ICH E17 能更快地得到全面实施，但实际进展较为缓慢。ICH E17 指南仅提供了“基本原则”和“MRCT 规划与设计的一般建议”，这导致了理解和应用的差异。为了实现有效的临床试验设计，可能需要围绕 ICH E17 的解释和实施达成更大共识，例如确定合并区域、患者汇总策略和样本量分配，以及采用新的临床试验设计（如适应性设计）。地区内和地区间在疾病诊断、患者纳入/排除标准或试验终点方面的不一致性也可能导致当地研究设计的差异，从而影响 ICH E17 的实施。Asano 等人在回顾日本 ICH E17 指南实施中的挑战时强调，在 MRCT 中更一致地使用疾病定义和主要终点指南、针对主要终点的培训和验证、样本量分配以及标准化疗效和安全信息非常重要。使用更先进的统计分析方法可以帮助确定不同人群的合理性，并评估地区间的内在和外在一致性。我们得出结论，虽然某些药物受到种族因素对药代动力学（PK）、药效学（PD）和罕见不良事件的影响，但总体而言，具有临床意义的种族差异相对有限，对于许多新疗法而言可能比老药少见。种族差异的主要来源是代谢酶和其他药物靶点基因的等位基因频率差异。也有观点认为，在某个市场中批准了某种药物的不同剂量范围的情况下，根据基因特征个性化剂量可能是更优的方法[106,107,108]，前提是在相关临床护理框架下能够实施。我们认为，针对全球市场产品进行临床试验的默认做法应该是通过 MRCT 评估安全性和有效性，而基于科学理由要求特定国家参与试验的情况很少有合理性。一些东亚监管机构和合作方（如中国[109] 和日本）提供了更加灵活的指导。在日本，PMDA[7, 10] 建议从开发初期就让日本患者参与 MRCT，并对探索性 MRCT 中的日本参与者数量采取灵活态度，对于罕见疾病和危及生命的疾病，也表现出灵活性。在东亚地区促进 MRCT 进行时，其他灵活性也很重要[110]。在制定数据汇总策略时，可以考虑基于疾病发病率和患病率的策略，而非简单地按国家比例分配参与者数量，这些策略可以参考现实世界数据（RWD）关于疾病自然史的信息。数据汇总策略的选择取决于对可能影响治疗效果的内在和/或外在因素的了解。通过建模方法[88, 104] 早期建立新药的 PK/PD 特性可以洞察是否存在具有临床意义的内部/外在因素差异，并降低某些国家监管机构对本地患者纳入的期望。如果确实存在具有临床意义的差异，可以在临床试验项目早期阶段进行桥接研究，而不是在项目后期再进行，因为这样做会延迟这些国家的后续监管审批流程。与相关监管机构及早进行讨论将有助于统一临床试验设计，并就治疗效果差异的可接受程度达成共识，需要注意的是，由于亚组样本量较小，观察到的差异可能在统计上或临床上并不显著。试验设计应能够采用新的方法，包括去中心化和适应性试验，利用除 RCT 之外的数据来源，并允许在不同地区之间一致地使用患者报告的结果。Tohkin 等人[111] 还强调，分享有关东亚人群种族因素的科学数据将有助于更全面地实施 ICH E17 指南，例如关于数据汇总策略的指导。此外，关于 ICH E17 解释和实施的进一步合作培训也很重要。在不同东亚国家获得的 RWD，以及关于所治疗疾病的自然史和流行病学和新型药物在特定人群中的使用情况（例如作为同情使用计划的一部分），也可以帮助判断种族因素是否相关。ICH E17 的应用对于所有类型的药品（药物和生物制剂）以及希望在国际范围内推广新药品或生物制剂的公司都具有重要意义。然而，商业和技术因素也会起到重要作用，尤其是当额外试验或数据收集的成本使得在某些市场寻求监管批准变得不切实际时。特别是中小企业在过去十年中越来越多地将药品和生物制剂推向监管审批阶段[112]。虽然应避免监管机构对 MRCT 实施的具体解释，但通过监管机构、行业和学术界的合作制定全球统一的 ICH E17 实施建议可能有助于实现更大的监管一致性，包括东亚监管机构之间的协作和患者更快地获得创新药物。基于这项文献综述和 ICH E17 实施的进展，我们认为，针对全球市场产品进行临床试验的默认做法应该是通过多区域临床试验来评估安全性和有效性。

4 月 30 日，安进交出 2026 年一季度答卷。在生物制药行业普遍面对专利冲击、竞争内卷、新旧动能切换的大背景下，这份财报没有夸张的爆发，却用扎实增长、多点开花、管线提速、现金流充裕，勾勒出一家老牌巨头从容穿越周期的真实模样。 一季度总营收86.18 亿美元，同比增长 6%；产品销售收入82.18 亿美元，同比增长 4%；非 GAAP 每股收益5.15 美元，同比提升 5%；研发投入17.19 亿美元，同比大增 16%，在大幅加码创新的同时，依旧守住 45.3% 的非 GAAP 营业利润率。公司 16 个产品实现双位数增长，17 个产品年化销售额突破 10 亿美元，全年营收与盈利指引小幅上修，底气可见一斑。 这不是靠单一爆款撑起的短期行情，而是安进多年战略布局的自然结果。当行业还在为老药下滑焦虑时，安进早已用一套核心增长品领跑、成熟品种有序过渡、后期管线密集落地的组合拳，把压力化为转机，把转型走成坦途。 一季度最直观的感受，是增长扎实、结构健康。 6% 的总营收增速、4% 的产品销售增速，放在当下的市场环境里，显得沉稳而可信。增长不靠提价，不靠渠道冲量，而是由销量增长 9%实实在在驱动，价格与库存带来的小幅拖累，完全被内生需求消化。 更能说明问题的是盈利与投入的平衡。非 GAAP 营业利润率稳定在45.3%，在研发投入同比大增 16% 的背景下，依然维持巨头级盈利水平。自由现金流14.77 亿美元，同比大幅提升；现金储备攀升至120.38 亿美元，财务韧性拉满。 对安进这样处于转型关键期的企业而言，最难得的不是一时的高增速，而是增长有质量、投入有力度、利润有底线、现金流有保障。这一季，它全部做到。 拆开业务版图，安进的增长逻辑已经非常清晰：六大增长引擎领衔，全板块多点开花，稳稳对冲成熟产品压力。 心血管与代谢板块，Repatha 与 Evenity 构成强劲双轮。Repatha 一季度销售额8.76 亿美元，同比大涨 34%，在高危一级预防人群中继续拓展临床价值，全球渗透空间依然广阔；Evenity 增长 27%，在高骨折风险骨质疏松女性人群中稳固优势。呼吸与炎症领域，Tezspire 同比增长 20%，严重哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉适应症稳步推进，成为自免板块的重要增长极。 罕见病板块表现格外亮眼，整体增速高达 25%。Uplizna 获批欧盟重症肌无力新适应症，销售额同比翻倍以上；Tepezza 在甲状腺眼病治疗中持续放量，海外拓展顺利；Tavneos 等产品也在专科领域站稳脚跟。 创新肿瘤板块同样增长 25%。Imdelltra 获中国批准用于三线广泛期小细胞肺癌，临床与商业化双线推进；BiTE 平台、KRAS 靶点持续深化，从末线治疗向一线及维持治疗延伸。 生物类似药板块稳健增长 14%，Pavblu 季度环比增长 9%，以便捷化剂型持续抢占市场，成为稳定的现金流贡献者。 一面是六大增长引擎合计增速高达 24%，贡献近七成销售额；一面是传统老药平稳回落。没有青黄不接，没有断层焦虑，安进的新旧交替，走得从容且有序。 如果说已实现的业绩是当下，那管线才是安进真正的未来。而 2026 年，正是它的兑现大年。 一季度，安进全球在研项目多达273 项，近 4 万名患者入组临床，后期管线全面铺开。 GLP-1 领域重磅产品 MariTide 一口气启动多项 III 期研究，覆盖减重、降糖、心血管、心衰、睡眠呼吸暂停等多个方向，直接切入全球最热门慢病赛道，为中长期增长埋下最大伏笔。 Repatha 在 ACC 公布高危一级预防亚组结果，进一步夯实心血管获益，临床生命周期持续拉长。Olpasiran 启动 III 期，siRNA 技术平台在心血管代谢领域稳步推进。Uplizna、Tepezza、Tezspire 等核心产品持续拓展适应症，从专科向更大人群延伸。肿瘤领域，Imdelltra、Xaluritamig、Lumakras 等关键资产推进顺利，BiTE、ADC、联合疗法多点布局。 从小分子、生物药到 siRNA，从慢病、自免、罕见病到肿瘤，安进的后期管线已经从布局期进入收获期。别人还在赌单一靶点，安进已经用多技术平台、多治疗领域，把长期增长的底打牢。 放在行业里看，安进走出的是一条最稳妥、也最有耐力的巨头路径。 不追逐短期热度，不盲目跟风内卷，而是坚持以临床价值为核心、以患者需求为导向、以研发创新为根基，一边稳住核心业务基本盘，一边果断加码未来。 和业内同行相比，安进没有走极致锋利的聚焦路线，而是走均衡、厚重、可持续的路线：以慢病与罕见病为稳定底盘，以肿瘤与创新技术为增长弹性，以生物类似药为现金流补充，用财务纪律托住转型成本，用后期管线拉长久期。 能穿越行业牛熊的，从来都是这样战略不摇摆、底盘不松动、兑现不缺席的企业。 参考资料：AMGEN Q1 2026 Earnings Call 免责声明：本文提供的信息仅供参考，不构成投资建议，投资者在做出投资决策前应进行独立研究和风险评估，新湾论坛不对因使用本文信息而引发的直接或间接损失负任何责任。 关于我们 京卫源孵化产业园坐落于中关村中国药谷核心区（华佗路51号院），是专为生物医药产业量身定制的垂直创新空间。园区深度匹配产业特性，通过科学的面积梯度、高适配层高、极稳电力供应及工业级承重结构，构建起从早期研发、中试放大到规模化生产的闭环空间集群，精准响应项目各阶段的物理空间诉求。依托深耕行业多年的临床转化实战与敏锐的市场洞察，京卫源构建了覆盖全生命周期的“一站式全链条服务生态”，沉淀出三大核心赋能体系： • 技术转化力： 提供从分子发现到上市销售的全环节技术支撑，打通从“实验室”到“医院端”的最后一公里； • 全球双BD能力： 联动国际国内优质资源，通过双向BD服务，助力企业快速接入全球市场网络与合作梯队； • 价值加速力： 涵盖从战略规划到市场变现的全流程服务，显著降低研发风险，提升转化效率，实现项目临床价值与市场价值的双重飞跃。 随着二期全面落成，京卫源将深度整合上下游产业链，打造生物医药创新项目的“成长沃土”与“加速引擎”，引领区域产业实现高质量跨越式发展。