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本次培训针对CGT企业或研发机构有一定CMC基础的工艺和质量主管进阶提升，讲述工艺与治疗关键点，给与尽可能多的避坑指南，帮助其成为独当一面的CMC专家。这个世界上最赚钱的药物品类是什么？是新晋药王K药所代表的PD-1药物，还是一针上百万元的CAR-T疗法？其实都不是。这两个药物品类虽然含金量很高，但患者基数却较为有限，真正赚钱的药物一定是患者基数足够大的，如一款兼具降糖和减肥功效的GLP-1药物就撑起了诺和诺德5000亿美元的市值。由此可见，一款优秀的慢性病药物，就是一台永动的印钞机。遵循这一逻辑，同样拥有大量患者群的降脂药无疑拥有着极大潜力。在人口老龄化的趋势下，高血脂已然成为与高血糖、肥胖同等量级的药物市场。与GLP-1带来的糖尿病迭代类似，降脂药赛道实则也正迎来由PCSK9抑制剂带来的变革。1一个即将逝去的时代当人类脂肪摄入过多，就易引发高脂血症，亦称为高血脂。它是一种体内脂代谢紊乱引起代谢性疾病，通常表现为血浆中甘油三酯与总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、高密度脂蛋白胆固醇降低。由于高血脂一般并没有太多不适症状，因此很多患者都轻视了这种疾病。实际上，长期高血脂会诱发动脉粥样硬化、冠心病、肾病、肝病等一系列疾病。据世界卫生组织的数据，每年约有1700万人死于这种慢性疾病，占全球总死亡人数的约30%。降血脂药物研发，最早可以追溯至100多年前。目前主流的降血脂药物有他汀类（阿托伐他汀、匹伐他汀等）、贝特类（非诺贝特、吉非贝齐等）、胆酸螯合剂（考来替泊、盐酸考来维仑等）、烟酸类（烟酸缓释片）、胆固醇吸收抑制剂（依折麦布）等。纵观整个降脂药赛道，我国降脂药市场天花板随着时间而持续抬升。2017-2022年，我国降脂药市场规模从274.4亿元上升至470亿元，年复合增长率11.36%，2023年市场规模已经超过500亿元。图：中国降脂药行业市场规模预测及增速  ，来源：共研网所有的降脂药物中，他汀类药物是最主流药物，占我国降脂药总规模的90%以上。通过选择性抑制胆固醇的合成限速酶HMG-CoA（羟甲戊二酰辅酶A）还原酶，上调细胞表面LDL（低密度脂蛋白）受体，加速血清LDL分解代谢，抑制VLDL（极低密度脂蛋白）合成，可以显著降低血清中的血脂四项。自1976年“他汀之父”远藤章发现他汀类药物以来，这一大类药物已经经历了三次技术迭代。目前常用的他汀类药物主要为第三代他汀类药物：阿托伐他汀、瑞舒伐他汀，以及匹伐他汀等。图：传统降脂药一览，来源：中金公司凭借降脂效果以及在药物安全性方面的显著优势，第三代他汀类药物在降脂药市场中具有无可撼动的地位。辉瑞的立普妥（阿托伐他汀）作为第三代他汀类药物的典型代表，在2011年专利到期前曾连续8年销售额超过百亿美元，是修美乐和K药之前的“药王”。聚焦中国市场，2022年我国总体医疗机构他汀类药物销售额达112.3亿元，其中第三代他汀合计占总体他汀类市场的84.9%（阿托伐他汀以占比56.2%、瑞舒伐他汀23.5%、匹伐他汀5.2%）。不过，随着专利保护过期，他汀类药物成为国内企业仿制药申报和一致性评价的热点，也是集采的重要品种。在前3批集采中，就有4个品种被纳入，中标产品价格大幅降价的同时高血脂药物市场格局正在被重塑。一个属于他汀类药物的时代正在逝去。2PCSK9抑制剂登上舞台虽然他汀类药物在降脂药领域拥有稳固的霸主地位，但其使用时也存在一些局限性，如在治疗动脉粥样硬化中单用他汀治疗LDL-C达标率不高、加倍剂量降脂疗效有限、不耐受、需要每日服用容易导致漏服等。这些不足导致，患者迫切需要一款更安全、强效的降脂药物来解决他汀类药物存在的问题。基于这一预期，新型降脂药PCSK9抑制剂在2015年7月横空出世，为患者提供了全新的治疗模式。PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）会与LDL-R（低密度脂蛋白受体）结合，加速LDL-R的降解。由于LDL缺少受体，因此其携带的低密度胆固醇无法被肝脏清除，这也就自然导致了人类血脂的身高。与他汀类药物抑制胆固醇的合成不同，PCSK9抑制剂通过与血液中PCSK9结合，阻碍其结合细胞表面LDL-R，从而导致细胞表面的LDL-R数量增加，使血液中的LDL-C减少。相关临床数据显示，与他汀类药物相比，PCSK9抑制剂能够降低LDL-C水平50%以上，并降低心血管疾病风险；除注射部位反应外，PCSK9抑制剂的安全性与安慰剂组相当，不会引起肌肉毒性、肝酶升高、神经认知事件、新发糖尿病的风险，重大副作用罕见。PCSK9抑制剂的出现，不仅为患者提供了更多降脂治疗方案，也让高血脂这个逐渐萎缩的赛道重新有了新的增长点。截止目前，全球共有四款PCSK9抑制剂获批上市，分别是安进的依洛尤单抗（Repatha）、赛诺菲/再生元的阿利西尤单抗（Praluent）、诺华的英克司兰（Leqvio）、信达生物的托莱西单抗。图：全球PCSK9药物一览，来源：锦缎研究院Repatha与Praluent均是2015年获批的产品，但两者营收增速却并不相同。在安进的助力下，Repatha早在2021年就突破10亿美元大关，成为药王级产品，2023年营收更是飙升至16.35亿美元。而Praluent虽然营收也在增长，但却在2018年开始出现放缓，至2023年也不过仅有6.4亿美元的营收。除两款2015年获批的PCSK9单抗药物外，诺华的小核酸药物Leqvio于2020年12月获批上市。凭借较长的药效，让其销量急剧上升，2023年Leqvio全年销售额3.55亿美元，同比增长2.17倍，有望在今年实现销售端的进一步放量。聚焦国内市场，Repatha和Praluent分别于2018年及2019年获批，并在2021年纳入医保；诺华的Leqvio也在去年8月获批上市。就在Leqvio上市同月，信达生物的托莱西单抗也获批上市，成为首个国产PCSK9抑制剂，也是全球第三个PCSK9单抗药物。托莱西单抗的上市，标志着国内PCSK9抑制剂开始进入自主创新时代。3PCSK9的爆发元年？安进Repatha商业化得到验证，PCSK9已然成为他汀类药物之后最为有效的降脂靶点。在巨大的潜在市场诱惑下，国内外企业争相布局PCSK9抑制剂新药，PCSK9也成为降脂药赛道竞争最为激烈的靶点。目前除已上市的4款PCSK9抑制剂外，另有至少23款PCSK9药物处于临床实验阶段，其中康方的伊努西单抗、君实的昂戈瑞西单抗、恒瑞的瑞卡西单抗都处于申报上市的阶段。●　昂戈瑞西单抗（君实生物）君实生物是国内首个进入临床的PCSK9药物，早在2016年8月就获得IND许可。但较为可惜的是，它还是在临床之中慢了信达生物一步。2023年4月，昂戈瑞西单抗正式提交NDA，并于4月初提交了两项新适应症NDA。它是目前适应症布局最广的国产PCSK9药物，也极有可能成为第二款上市的国产PCSK9药物。●　伊努西单抗（康方生物）伊努西单抗是康方生物与东瑞制药合资公司康融东方开发的创新PCSK9单克隆抗体，用于治疗原发型高胆固醇血症和混合型高脂血症。它于2017年5月获批IND，并于2023年6月提交NDA。●　瑞卡西单抗（恒瑞医药）瑞卡西单抗同样是一款抗PCSK9的人源化单克隆抗体，用于治疗高胆固醇血症患者。临床研究结果显示，瑞卡西单抗联合他汀类药物可显著降低高胆固醇血症患者“坏胆固醇”水平，给药间隔时间长达12周。虽然瑞卡西单抗在2018年3月才进入临床研究，但其却凭借恒瑞医药超凡的临床执行力，与康方生物同月提交NDA。目前，这三款PCSK9单抗均进入NDA环节，极有可能在今年获批。再加上信达生物的托莱西单抗和两款进口产品，国内PCSK9单抗极有可能进入商业化爆发元年。不过，PCSK9单抗药物本身也存在一定的局限性。首先，注射剂型的PCSK9单抗不如口服的他汀类药物使用方便，Repatha和Praluent需要每月注射1-2次，患者依从性较低；其次目前PCSK9单抗药物每年用药成本是他汀类药物是数倍，一定程度上限制了其临床使用。因此，开发长效药物以及更便捷的口服药物是各大药企下阶段需要攻克的重点。小核酸药物的高特异性、高效性以及长效性对慢病管理有着得天独厚的优势。除了诺华的Leqvio，国内的瑞博生物、大睿生物、靖因生物、圣因生物、安龙生物等也已进行了布局，其中瑞博生物的RBD7022、圣因生物的SGB-3403、大睿生物的RN-0191已进入临床I期。图：国内PCSK9小核酸药物研发管线，来源：医药魔方此外，阿斯利康的AZD8233靶向PCSK9的反义寡核苷酸（ASO）同样属于小核酸药物，在2b期临床试验中，该药将高胆固醇血症患者的LDL-C水平降低73%。同时，针对该药的口服剂型也在研究中。在口服PCSK9抑制剂方面，多肽及小分子化药更有优势。默沙东的MK-0616是一种大环多肽化合物，具有同时扰乱低密度脂蛋白受体和PCSK9蛋白结合的能力。2023年7月，该药进入III期临床研究。国内西威埃医药研发的CVI-LM001是世界上首个进入临床Ⅱ期研究阶段的口服小分子PCSK9合成抑制剂。已完成的四个I期临床试验结果显示，该药有优异的安全性、耐受性和良好的药代动力学特征。长效和口服PCSK9抑制剂的出现补齐了PCSK9单抗药物的短板，这也是这个庞大的潜力赛道未来进一步迭代的空间。随着国内布局PCSK9药物企业的增多，高血脂治疗格局或将迎来全面颠覆，而当下的2024年则有可能是一切的源点。更多优质内容，欢迎关注↓↓↓