Evolocumab

Amgen is on the hook to pay Regeneron $135.6 million in compensatory damages and another $271.2 million in punitive damages, according to a jury verdict form filed Thursday. In the long-running feud between Regeneron and Amgen around the companies’ competing PCSK9 cholesterol meds, Regeneron has eked out another legal win over its rival.A federal jury in Delaware has determined that Amgen violated U.S. antitrust laws by engaging in a bundling scheme with pharma middlemen that unfairly advantaged its cholesterol-lowering drug Repatha over Regeneron’s PCSK9 counterpart Praluent.In turn, the jury has put Amgen on the hook to pay Regeneron $135.6 million in compensatory damages and another $271.2 million in punitive damages, according to a verdict form filed Thursday.“Since the FDA approved Praluent in 2015, Amgen has tried to remove and exclude Praluent from the market,” Joseph LaRosa, general counsel and secretary of Regeneron, said in a statement about the verdict.“After a failed patent litigation campaign, they pivoted toward an anticompetitive bundling scheme that created a dangerous precedent that virtually eliminated all competition,” he said, adding that the jury’s decision offers a “clear sign that anticompetitive efforts will not remain unchecked.”Amgen sees the situation differently and is naturally disappointed with the jury’s decision.“Amgen has always competed fairly and in compliance with the antitrust laws, and the trial made clear Regeneron had every opportunity to compete in the marketplace,” an Amgen spokesperson told Fierce Pharma over email, adding that the California drugmaker looks forward to post-trial proceedings.In civil cases, a judge may raise or reduce a jury’s damage award. The antitrust kerfuffle kicked off in May 2022 when Regeneron asserted in a lawsuit that Amgen had “sought by hook or crook” to exclude Praluent from the market and “entrench Repatha’s monopoly position.”The New York drugmaker specifically accused Amgen of tying rebates for Repatha to its unrelated and in-demand therapies Otezla and Enbrel, which are used to treat inflammatory conditions like arthritis and psoriasis. “When the value of these massive, unavoidable bundled rebates is compared to the cost of Repatha standing alone, it becomes clear that Amgen is pricing Repatha so that Regeneron cannot make a viable financial offer to compete,” Regeneron’s original lawsuit states.Amgen allegedly threatened to withhold those rebates unless pharmacy benefit managers preferred Repatha and excluded Praluent on their formularies. The move unfairly denied patients access to Praluent, Regeneron argued in a Thursday press release celebrating the jury verdict.Amgen attempted to get Regeneron’s lawsuit dismissed in August 2022, arguing in a motion at the time that Regeneron’s “allegations do not come close to meeting the standards required to state a claim” for antitrust violations.Amgen argued that Regeneron’s lawsuit was an effort to interfere with PBM competition, which has helped lower the price of Repatha and Praluent over the years. Meanwhile, this isn’t the only instance of Regeneron and Amgen duking it out over their PCSK9 drugs in court.Back in 2014, Amgen sued Sanofi and Regeneron over allegations that the partners’ drug Praluent—then in development as alirocumab—violated Amgen intellectual property tied to Repatha. After various twists and turns in appeals and ultimately the U.S. Supreme Court, Regeneron prevailed, with nine justices voting unanimously in May 2023 to uphold a lower court ruling invalidating a pair of Repatha patents.Praluent and Repatha won U.S. approvals just weeks apart in 2015. Both drugs work to help lower “bad” LDL cholesterol by blocking the protein PCSK9.

CVM（心血管及代谢），此词重量将堪比ADC、GLP-1。国内心血管疾病患者约3.3亿人、代谢性疾病患者约4.5亿人。据药融云，2018-2022年，中国心血管药物销售额市场规模保持在1450亿元左右。然而，这个超级市场一潭死水，长期被MNC和仿制药企盘踞。死水微澜，创新例外，国内创新药唯一接近百亿大单品，有望诞生于CVM，验证结构性增量逻辑成立。创新靶点成药，以及创新靶点进一步开发小分子药（口服优势）、小核酸药（超长效），让增量Buff拉满。Biotech在站稳肿瘤领域后，正挟创新靶点集体进军CVM。CVM市场将分层，保底层是集采仿制药，量大管饱，承担普惠的社会责任，中间层是口服创新药和次新靶点单抗药或多肽药，顶层是高价值的小核酸药、基因编辑疗法和全新靶点单抗药或多肽药。拿下中间层和顶层，Biotech将改变命运，享受慢病用药品牌依赖度高、生命周期长的红利。散发着腐烂气息的千亿江湖，因为鲶鱼涌入而重生。2023年主要降脂药品种价格梳理，初步呈现价格分层   资料来源：新康界，赛柏蓝，药智网，各药品说明书，华福证券研究所01  MNC凭老药霸屏依旧，仿制药拼老命只赚吆喝国内CVM慢病用药，曾经几乎被MNC垄断。据米内网，2021年中国城市实体药店终端降压药TOP10品牌市场份额、降糖药TOP10品牌市场份额、降脂药TOP10品牌市场份额，外企分别占9席、9席、6席。集采让原研药出局，打破药品阶层板结化？据米内网，2024年Q1-Q3重点省市公立医院终端高血压用药市场品牌TOP20中，外企占据15席；2024年中国零售药店终端糖尿病用药（化+生）品牌TOP20中，外企占据17席；2024年Q1-Q3中国零售药店终端内服血脂调节剂品牌TOP20中，外企占据7席。降压药、降糖药原研霸屏依旧，原研崇拜本质上是一种品牌依赖，客户粘度高，服用周期长，不会轻易中途换药。降脂药市场格局表面上受到国产集采品种的强劲冲击。据药智数据，阿托伐他汀钙片作为首批国家集采的血脂调节药大品种，在执行中标结果前的最后一个完整年度（2018年），在国内公立医疗机构的销售量为16.08亿片，辉瑞原研药为8.87亿片，占比55%，到2023年，阿托伐他汀钙片已增长至30.46亿片，辉瑞原研药为8.51亿片，占比降至28%。齐鲁制药勇夺阿托伐他汀钙片市场销量第一，销量占比47%，紧随其后的是乐普制药和东瑞制药（原兴安药业），销量占比分别为10%和9%。一看销售额，结局就反转。阿托伐他汀钙片2018年国内公立医疗机构销售额为105.01亿元，其中，辉瑞原研药占市场份额71%，集采之后，辉瑞市场份额不降反升，2023年达到83%。国产负责管饱，进口负责赚钱？然而，一旦涉及集采，终究没有赢家。CVM大品种被集采暴击，阿托伐他汀钙片销售额由2018年超100亿下滑至2020年不足55亿元；瑞舒伐他汀钙片由2018年超60亿元下滑至2021年不足25亿元；苯磺酸氨氯地平片由2018年近50亿元下滑至2020年不足23亿元。在CVM未被集采的领域，一个接近百亿元的大单品正冉冉升起。阿斯利康当家花旦达格列净（SGLT-2抑制剂），身披未被集采+原研战袍，据米内网，2024H1在国内三大终端六大市场的销售额接近35亿元，同比增长39.16%，按此趋势（据阿斯利康财报，达格列净全球销售额2024年同比增长31%，2025Q1同比增长16%），2025年或2026年将接近100亿元。达格列净被视为新型降糖药，其实不太新了，最早于2012年11月在欧洲批准上市，2017年3月在中国获批上市，到2022年，达格列净仍然占据国内SGLT-2药物82.6%的市场份额。整个CVM药物迭代缓慢。即使上市近30年，即使是被集采按在地上摩擦，他汀类药物仍是血脂异常治疗基石，据药智数据，2024年前三季度的样本医院血脂调节剂化药销售额中，阿托伐他汀钙片和瑞舒伐他汀钙片的占比超过50%。这一潭死水，体现为药物迭代缓慢，MNC凭借原研老药霸屏依旧，仿制药拼了老命只赚一个吆喝。是时候，来一群鲶鱼了。这群鲶鱼正是迅速崛起的创新药企。创新药大本营在港股，而港股跟踪创新药最权威的指数是HSHKBIO，恒生医药ETF（159892）是HSHKBIO指数下规模最大的ETF，最新规模达到约47亿元。今年以来（截至5月14日），HSHKBIO累计上涨26.35%，跑赢同期恒生科技指数。随着源头创新、差异化创新能力的增强，创新药是未来中国投资主线之一，不要错过这一历史机遇。由于对专业知识要求太高，港股医药投资，最稳妥的选择还是ETF基金（159892恒生医药ETF）。这只基金也有对应的场外基金(A类：016970；C类：016971)，费率在同类属于最低档水平，可供长期定投。02 国产创新靶点药物，冲击三大旧格局仿制药未竟的任务，将由国产创新药完成。如果非要给恒瑞医药的创新转型找一个拐点标志，当属2025年3月将Lp (a)口服小分子项目HRS-5346海外权益许可给默沙东，首付款2亿美元，交易总额19.7亿美元。这次BD令人全然耳目一新，不仅含新量远超恒瑞既往BD，而且在整个国产创新药出海事件中都属顶级水平，体现出恒瑞早研能力的巨大飞跃。这次BD不是发生于我们擅长的工程抗体领域，而是长期落后的CVM领域，更加意义非凡。对标海外大厂阿斯利康、罗氏的CVRM（心血管、肾脏及代谢疾病）业务线，信达生物搭建CVM领域全方位能力体系：降脂管线首个国产PCSK9单抗新进入国家医保目录生效；代谢管线玛仕度肽（GLP-1R/GCGR）——全球首个进入III期GLP-1R/GCGR双靶点减重药，预计2025年中获批；痛风管线替古索司他（XO抑制剂）美国II期数据疗效优异，海外II期和国内II期同时推进；降压管线小核酸药物AGT siRNA国内I期已启动。CVM三大旧格局将经受国产创新靶点药物冲击。代谢领域，以信达生物玛仕度肽为代表的GLP-1药物即将汹涌而至，围绕GLP-1升级，以来凯医药LAE102（ActRIIA单抗）为代表的早研药物，在增肌、增加能量消耗、停药不反弹的痛点上进行探索；降压领域，中国约有2.6亿高血压患者，且高血压控制率较低，仅为16%，AGT是RAAS通路的上游靶点，RNA疗法可沉默肝源性AGT基因表达，有望克服RAS逃逸，解决高血压治疗耐药和依从性差的问题，半年给药一次，国产8款靶向AGT小核酸药物已进入临床，包括舶望制药 BW-00163、圣因生物/信达生物SGB-3908、石药集团SYH2062、恒瑞医药HRS-9563、成都先衍生物LDR2402、昂拓生物ART101、施能康/华东医药SNK-2726、大睿生物RN1871；限于篇幅，今天分析重点为新型降脂药。降脂领域仍存较大未满足需求。任何一种他汀类药物剂量倍增时，LDL⁃C（低密度脂蛋白胆固醇）进一步降低幅度仅约6%，此所谓“他汀类药物疗效6%效应，即LDL-C疗效不足；部分患者存在他汀不耐受的情况，包括肝功能异常、他汀类药物相关肌肉并发症、新发糖尿病以及其他不良反应；脂蛋白(a)也称Lp(a)，Lp(a)水平的增加与心血管疾病风险的增加直接相关，其浓度几乎完全由遗传决定，传统降脂药物（如他汀类）作用有限。全球靶向PCSK9药物在研情况梳理  截至2025年2月PCSK9PCSK9蛋白与LDL-R直接结合，相较他汀类药物的间接作用，PCSK9抑制剂可以更精准地降低LDL-C水平，对他汀不耐受的血脂异常患者，或难治性高胆固醇血症患者，均有较好疗效，肝肾副作用也相对较小。PCSK9单抗可使LDL-C水平降低达50%~70%，每2周1次皮下注射，但“一辈子打针”的心理负担沉重，长期依从性不佳。安进依洛尤单抗（2015年上市）、赛诺菲/再生元阿利西尤单抗（2015年上市）2024年全球销售额分别为22.2亿美元、12.5亿美元，分别同比增长35.4%、14.7%，并没有成为超级爆款。PCSK9三个潜力方向或可期待。一是开发小核酸药物，诺华Leqvio是全球首款上市的siRNA降血脂药物，2024年全球销售额7.5亿美元，同比增长108.3%，能够强效持久降低LDL-C，长期达标率达80%，亚洲人群降幅高于PCSK9单抗，关键是一年仅需两针（第三个月加强针后）。阿斯利康反义寡核苷酸（ASO）AZD8233可显著降低PCSK9及LDL-C水平73%~79%，这是迄今为止报道的所有PCSK9靶向药物中可使LDL-C水平降低最高的药物。国内石药集团、悦康药业、瑞博生物、圣因生物均在开发PCSK9 siRNA。二是开发口服药物。默沙东MK-0616是全球首个口服PCSK9抑制剂，属于大环肽类药物，可阻断PCSK9蛋白和LDLR的结合，IIb期临床研究中30mg组降低LDL-C水平达60.9%，已推至临床III期。阿斯利康AZD0780是一种PCSK9小分子抑制剂，基于瑞舒伐他汀再用药，LDL-C水平下降52%（联用下降78%）。三是开发PCSK9基因编辑技术。通过CRISPR–Cas基因编辑技术可实现PCSK9的永久抑制，有望实现一次注射，终生降血脂。今年4月，信立泰从尧唐生物引进的靶向PCSK9碱基编辑药物YOLT-101临床试验申请获得受理。YOLT-101 IIT研究数据显示，4周时，高剂量组受试者LDL-C最高降幅近80%。Lp（a）Lp(a)作为降脂治疗的新靶点，全球暂无药物获批上市。在中国，约有20%人群的Lp(a)水平异常。目前全球约有13款用于降低Lp(a)水平的药物处于研发阶段，其中进展最快的3个项目均已进入III期临床试验，分别为ASO疗法诺华Pelacarsen，以及siRNA疗法安进Olpasiran、礼来Lepodisiran。今年3月，礼来长效siRNA疗法II期研究结果出炉，lepodisiran在最高剂量（400mg）下，使Lp(a)水平在治疗后60至180天期间平均降低93.9%，达到主要终点，其中一些患者的降低时间持续近1.5年。国内进展最快的为舶望制药siRNA药物BW-01，已进入II期临床。恒瑞医药、石药集团、信立泰、京新药业、靖因药业均在布局靶向Lp(a)药物。APOC3siRNA热门靶点之一，改善脂质紊乱的新途径，主要针对高甘油三酯血症及罕见疾病。瑞博生物RBD5044是全球第二个进入临床开发的APOC3 siRNA。Arrowhead Pharmaceuticals/维亚臻研发的APOC3 siRNA 药物Plozasiran（VSA001），2025年 3 月针对中国家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）患者的 III 期临床试验获得积极顶线数据，成功达到主要疗效终点和所有关键次要终点。ANGPTL3主要针对他汀类药物无效的高甘油三酯血症和家族性混合型高脂血症，有望成为罕见遗传病患者的曙光，目前全球仅有一款药物获FDA批准上市。恒瑞医药SHR-1918是ANGPTL3靶向单抗药物，进入Ⅲ期临床。润佳医药/君实生物、Arrowhead Pharmaceuticals/维亚臻、诺华/舶望制药均在开发ANGPTL3 siRNA。CETP一度被视为心血管重要靶点，却成为MNC的坟场，辉瑞、罗氏、礼来和默沙东均受阻。现存在研药物仅4款，均为口服小分子，NewAmsterdam制药公司于2024年12月公布了ObicetrapibⅢ期BROADWAY试验的积极结果，或成为该靶点的破局者。在CVM创新靶点上，国内创新药与MNC不存在技术代差，部分甚至站在同一起跑线上。恒瑞医药、信达生物、信立泰已成为CVM领军企业，大量Biotech更是风起云涌，不仅分享国内千亿市场的增量机会，还将出现更多大型BD。