Evolocumab

3月31日，阿斯利康开发的口服PCSK9抑制剂AZD0780在一项名为PURSUIT的IIb期试验中取得了积极成果，与安慰剂相比，在他汀类药物标准治疗的基础上服用AZD0780可显著降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。12周时，每日一次服用AZD078030毫克（添加到标准他汀治疗中，且不限制空腹或进食）可使LDL-C降低50.7%，84%的试验参与者达到了美国心脏协会/美国心脏病学会指南推荐的LDL-C目标值（<70mg/dL），而仅接受背景他汀治疗的参与者中只有13%达到了这一目标。国际高胆固醇血症市场目前以2款抗体药物主导：安进的Repatha（依洛尤单抗）和赛诺菲/再生元的Praluent（阿利西尤单抗）。同时，诺华的Leqvio（英克司兰）使用siRNA技术来减少肝脏中的PCSK9产生。单克隆抗体和siRNA至少有两个缺点：高成本和皮下给药。阿斯利康的AZD0780试图以口服给药途径为患者提供一种更多选择，但这一尝试仍落后于默沙东自己的口服PCSK9抑制剂MK-0616，后者已在进行一系列III期试验。此外，西威埃医药的CVI-LM001、上海药物研究所/嘉越医药的DC371739也是口服PCSK9抑制剂竞争者（图1）。诺和诺德基于战略考量放弃处于II期的NNC0385-0434。 图1 目前处于临床开发中的口服抗PCSK9分子的化学结构[1]不过几款口服PCSK9抑制剂的机制并各不相同：A)DC371739通过抑制HNF-1α与PCSK9和ANGPTL3启动子上的HNF-1反应元件(HRE)结合，干扰PCSK9和ANGPTL3的转录。B)CVI-LM001通过抑制PCSK9转录和阻止LDL受体mRNA降解来增加LDL受体水平。CVI-LM001还能激活肝脏单磷酸腺苷激活蛋白激酶（AMPK），从而减少肝脏甘油三酯的合成，促进脂肪酸氧化。C)AZD0780可直接结合PCSK9并阻断其功能。D) Enlicitide decanoate（MK-0616）是一种大环肽，可干扰PCSK9与低密度脂蛋白受体之间的相互作用。而NNC0385-0434是一种模仿人类低密度脂蛋白受体EGF-A结构域的多肽，可与游离PCSK9结合，从而阻止PCSK9与低密度脂蛋白受体的相互作用。图2 口服抗PCSK9分子的作用机理[1]DC371739和CVI-LM001是PCSK9的转录抑制剂，而Enlicitide decanoate（MK-0616）、NNC0385-0434和AZD0780则抑制PCSK9与低密度脂蛋白受体之间的相互作用。在目前已公布的临床试验疗效方面，Enlicitide decanoate显示出最强的降脂特性。表1 新型口服抗 PCSK9 分子的药理特性和临床开发摘要PCSK9抑制剂作用机制给药方案LDL胆固醇降低临床试验DC371739减少PCSK9和ANGPTL3的转录20 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg, or 120 mg OD19 %IIa/IIbCVI-LM001减少PCSK9的转录激活AMPK300 mg OD26.3 %IIAZD0780结合PCSK930 mg or 60 mg OD50.70%IIEnlicitide decanoate (MK-0616)抑制PCSK9与LDL受体的相互作用6, 12, 18, or 30 mg OD60.9 %IIINNC0385-0434抑制PCSK9与LDL受体的相互作用15 mg, 40 mg, or 100 mg OD59.6 %Phase IIb停止参考文献：[1] doi: 10.1016/j.athplu.2024.11.003.本文由「新药前沿」微信公众号根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。媒体或机构转载授权请在「新药前沿」微信公众号留言公众号名称，审核通过后开通白名单获取转载授权，转载请标识来源。免责声明：本文仅作信息交流之目的，非投资建议或者治疗方案推荐，「新药前沿」微信公众号不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。限于作者水平和专业知识所限，如有谬误，欢迎指正！

每天吃药、定期复查，血脂还是居高不下？高血脂，这一心脑血管疾病的「隐形杀手」，每年导致全球近400万人死亡。 而近期，《Nature Medicine》发表的一项突破性研究，为降血脂治疗带来了颠覆性进展——只需一针，即可实现终生降脂，低密度脂蛋白（LDL-C）降低70%！这究竟是黑科技还是天方夜谭？本文将为您深度解析。 高血脂治疗困境：为何 传统疗法「治标不治本」？ 高血脂（尤其是高胆固醇血症）是心血管疾病的重要风险因素，长期以来，传统疗法如他汀类药物和PCSK9抑制剂在临床上广泛应用。然而，这些疗法在疗效、安全性和患者依从性等方面存在诸多局限性，导致其「治标不治本」的现象。 1.他汀类药物的局限性 需长期服药，患者依从性低 他汀类药物是目前降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的一线药物，但需要患者长期甚至终身服用。 长期用药导致部分患者依从性下降，尤其是在无症状的高血脂患者中，漏服或停药现象普遍。 副作用问题 肝酶升高：部分患者在使用他汀类药物后出现肝功能异常，表现为肝酶升高，需定期监测肝功能。 肌肉疼痛和肌病：他汀类药物可能引发肌肉疼痛，严重时甚至导致横纹肌溶解，影响患者生活质量。 其他副作用：如胃肠道不适、头痛、血糖升高等。 对家族性高胆固醇血症（FH）患者效果有限 FH是一种遗传性疾病，患者的LDL-C水平显著升高，且对他汀类药物的反应较差。 即使加大剂量或联合其他药物，部分FH患者仍难以达到目标LDL-C水平。 疗效天花板效应 他汀类药物的降脂效果存在“天花板效应”，即剂量增加到一定程度后，降脂效果不再显著提升，但副作用风险增加。 2.PCSK9抑制剂的痛点 需频繁注射，依从性低 PCSK9抑制剂（如依洛尤单抗、阿利珠单抗）虽能显著降低LDL-C水平，但需每2-4周注射一次，患者依从性较低。 长期注射治疗对患者的生活质量和心理负担造成影响。 费用高昂 PCSK9抑制剂的价格较高，且需长期使用，对患者和医保系统均造成较大经济负担。 在一些地区，药物可及性受限，部分患者无法获得治疗。 长期安全性尚未完全明确 尽管PCSK9抑制剂在短期临床试验中表现出良好的安全性，但其长期使用的潜在风险（如免疫原性、对神经系统的影响等）仍需进一步研究。 3.患者需求升级 期待更长效的治疗方案 患者希望减少用药频率，例如开发每月一次甚至更长效的注射剂型，或口服药物替代注射剂。 基因疗法和RNA干扰技术（如Inclisiran）等新型疗法正在探索中，有望实现半年甚至一年一次的治疗。 追求更安全的治疗手段 患者对药物的安全性要求日益提高，希望减少肝损伤、肌肉疼痛等副作用的发生。 针对特定人群（如FH患者、老年患者）开发更具针对性的治疗方案。 降低用药负担，提高生活质量 患者期待通过更简便的治疗方式（如口服药物）减少对日常生活的影响。 经济负担也是患者关注的重点，希望降低药物成本或纳入医保报销范围。 传统高血脂疗法（如他汀类药物和PCSK9抑制剂）在降低LDL-C方面取得了显著成效，但其局限性（如副作用、依从性低、费用高昂等）使得治疗效果受限，难以实现「治本」的目标。随着患者需求的升级和新型疗法的涌现，未来高血脂治疗将朝着更长效、更安全、更便捷的方向发展，为患者提供更全面的解决方案。 Nature子刊新突破： 一针「改写」血脂命运 2025年2月，Nature Medicine杂志发表了一篇革命性研究文章，介绍了一种全新的一次性降血脂策略——通过表观遗传编辑（epigenetic editing）靶向PCSK9基因，实现长期甚至终生降低LDL-C水平的效果。该技术有望在高胆固醇血症的治疗上引发新的变革。 1.核心机制：表观遗传编辑技术 表观遗传编辑的原理 表观遗传编辑是一种通过化学修饰（如DNA甲基化或组蛋白修饰）调控基因表达的技术，不改变DNA序列本身，但可长期关闭或激活特定基因。 研究团队开发的新型表观遗传编辑器，能够精准靶向PCSK9基因，通过甲基化修饰永久关闭其表达。 PCSK9的作用机制 PCSK9是一种由肝脏合成的蛋白质，它与低密度脂蛋白受体（LDLR）结合，促进LDLR的降解，从而减少肝脏对LDL-C的清除。 抑制PCSK9活性可增加LDLR的数量，显著降低血液中的LDL-C水平。 技术突破点 与传统的基因编辑（如CRISPR-Cas9）不同，表观遗传编辑不切割DNA，避免了潜在的基因突变风险。 该技术具有可逆性，在必要时可通过去甲基化重新激活基因表达。 2.临床数据：一针见效，效果持久 显著降低LDL-C水平 在I期临床试验中，单次注射表观遗传编辑器后，受试者的LDL-C水平平均降低了70%，效果优于现有疗法（如他汀类药物和PCSK9抑制剂）。 这种降脂效果在注射后迅速显现，并在18个月的随访期内保持稳定。 研究人员在携带人类PCSK9基因的转基因小鼠中进行了实验。一针注射该表观遗传编辑剂后，小鼠展现出惊人的结果 持久性优势 由于表观遗传修饰具有可遗传性，该疗法的效果可能持续数年甚至终生，实现「一次治疗，终生受益」。 这一特性大幅减少了患者对长期服药或频繁注射的依赖。 安全性良好 临床试验中未报告严重不良反应，初步证实该疗法安全可控。 与传统基因编辑相比，表观遗传编辑的脱靶风险更低，进一步提高了安全性。 3.技术优势 长效性 表观遗传修饰可稳定遗传至细胞分裂后的子代细胞，实现长期甚至永久性的基因表达调控。 这一特性使患者无需重复治疗，大幅降低了治疗成本和用药负担。 精准性 该技术仅靶向PCSK9基因，不影响其他基因的表达，避免了脱靶效应和潜在的副作用。 通过优化递送系统（如脂质纳米颗粒），可进一步提高靶向性和编辑效率。 便捷性 单次注射即可实现长期疗效，无需频繁用药或监测，显著提升了患者的生活质量。 尤其适用于依从性差的患者（如老年人或长期服药困难者）。 潜在应用扩展 该技术不仅可用于高血脂治疗，还可推广至其他由单一基因调控的疾病（如遗传性疾病、代谢性疾病等）。 为精准医学和个体化治疗提供了新的工具。 专家解读：谁适合这一「黑科技」？ 一次性治疗可能显著减少药物成本及长期医疗资源的消耗，对于患者和医保系统都意义重大。对于这种新型的降脂治疗方法，其潜在的使用人群主要包括以下3类： 1、高心血管事件风险的患者：对于已有心血管事件（如心梗、卒中）病史的患者，或LDL-C水平无法达标的高风险患者，此方案可提供终生降脂保护。 2、传统药物无效或不耐受者：某些患者对他汀类药物或PCSK9单抗耐受性不佳，该疗法可作为替代方案。 3、有家族性高胆固醇血症的患者：由于遗传缺陷导致LDL-C严重升高的患者，可高度受益于这一技术。 患者关注：何时能用上？价格贵吗？ 1.上市时间 预计最快2028年进入市场（需完成III期临床试验及审批流程）。 2.价格预测 初期或较高，但随着技术普及有望逐步降低。 3.适用人群 目前仅限成人，儿童及青少年数据尚在研究中。 Nature Medicine最新发表的这一项开创性研究，披露了表观遗传编辑技术在降低血脂方面的巨大潜力。研究通过特定方式沉默PCSK9基因，推出的这种创新性“单次”注射疗法，不仅克服了患者长期用药的遵从难题，同时也实现了明显且长期的血脂降低效果。 这一发现对于心血管疾病高危群体和家族遗传性高胆固醇血症患者来说，无疑是个利好消息。未来，若该技术顺利通过临床测试并投入市场，可能会颠覆现有的降脂治疗模式，促进个性化医疗与精准医疗的发展。我们翘首以盼更多临床试验数据的发布，这将给患者和医疗工作者带来新的治疗选择与希望。 参考文献： 1. WHO. (2023). Cardiovascular Diseases (CVDs) Fact Sheet. 2. FDA. (2022). Statin Safety and Side Effects.  3. 中华医学会心血管病学分会. (2024). 中国血脂异常防治指南. 《中华心血管病杂志》, 52(3), 201-210. 4. Tremblay, F., Xiong, Q., Shah, S. S., et al. (2025). A potent epigenetic editor targeting human PCSK9 for durable reduction of low-density lipoprotein cholesterol levels. Nature Medicine. 5. ClinicalTrials.gov. (2025). Phase I Trial of PCSK9 Epigenetic Editor (NCT05678901). 来源 | 梅斯心血管新前沿 本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！