Evolocumab

在原发性胆汁性胆管炎（Primary Biliary Cholangitis, PBC）患者中，高脂血症十分常见PBC合并高血脂怎么办？。很多患者已经认识到他汀类降脂药物具有潜在肝损性，所以不太会选择他汀降脂。但近年来新出的“降脂单抗”，据说降脂效果好，副作用小，虽说价格偏高，但如果经济上有条件是否有必要加用呢？这是门诊经常被问到的问题。以下为您系统解析PBC患者的血脂特征及其是否需要加用“降脂单抗”。 一、什么是“降脂单抗”？ 降血脂单抗目前主要指PCSK9抑制剂，是一类靶向调控LDL代谢的生物制剂。其作用机制为：特异性结合循环中的PCSK9蛋白（一种由肝细胞分泌的蛋白质），阻断PCSK9与LDL受体的结合，从而减少LDL受体的降解，增加其在肝细胞表面的数量，最终增强肝脏对低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的清除能力，显著降低血浆低密度脂蛋白胆固醇水平。 目前获批并广泛应用的PCSK9单克隆抗体主要有依洛尤单抗（Evolocumab）和阿利西尤单抗（Alirocumab）。此外，还有一种新型PCSK9靶向药物英克司兰（Inclisiran），它属于小干扰RNA（siRNA）药物，通过抑制肝细胞内PCSK9的mRNA合成来降低PCSK9水平，作用更持久。 PCSK9抑制剂价格相对较高，目前主要用于他汀类药物治疗后低密度脂蛋白胆固醇仍不达标，或无法耐受他汀的患者。 二、PBC患者低密度脂蛋白胆固醇升高需要治疗吗？ 在PBC患者中，低密度脂蛋白胆固醇升高可能是一种"假性增高"，其核心原因是脂蛋白X（Lp-X）的干扰。Lp-X是一种仅见于胆汁淤积性肝病（如PBC）的异常脂蛋白，其形成机制是：胆汁排泄受阻后，胆汁中的游离胆固醇和磷脂反流入血，在血液中形成Lp-X颗粒。 Lp-X具有独特的理化特性： 富含游离胆固醇和磷脂，但胆固醇酯和甘油三酯含量低 缺乏载脂蛋白B（ApoB），因此不通过LDL受体途径代谢 通常不具有致动脉粥样硬化作用，反而可能通过拮抗胆汁酸的“去垢剂效应”对血细胞和血管内皮起保护作用 由于Lp-X的密度与LDL非常相似，在常规血脂检测中，其所含的胆固醇会被误判为低密度脂蛋白胆固醇，导致检测值虚高，形成“假性”高低密度脂蛋白胆固醇血症。这种升高往往与胆汁淤积程度相关，并可随胆汁淤积改善而下降。 因此，对PBC患者的低密度脂蛋白胆固醇升高必须谨慎解读，必要时应考虑进行Lp-X检测。但由于检测技术复杂，Lp-X检测在临床实践中很少使用。 三、如何识别Lp-X导致的高胆固醇血症？ 医院通常不常规开展Lp-X检测，那么如何判断低密度脂蛋白胆固醇升高是真实的胆固醇升高还是Lp-X导致呢？以下特征高度提示为Lp-X主导的高胆固醇血症： 明确的胆汁淤积性肝病背景（如PBC、PSC等） 总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇明显升高 高密度脂蛋白胆固醇同步升高 无心血管病史 ApoB正常或偏低 低密度脂蛋白胆固醇水平随胆汁淤积改善而显著下降 四、PBC患者有没有必要加用“降脂单抗”？ 绝大多数PBC患者不需要使用PCSK9抑制剂（降脂单抗）。 原因在于： PCSK9抑制剂对Lp-X效果有限（Lp-X不依赖LDL受体清除） PBC患者的治疗核心是解除或改善胆汁淤积，应规范使用熊去氧胆酸（UDCA），必要时加用二线抗胆汁淤积药物 不应仅因低密度脂蛋白胆固醇数值高而盲目加用降脂药物 五、PBC患者在哪些情况下可以考虑使用“降脂单抗”？ PCSK9抑制剂的使用指征是基于 "心脑血管病高危状态" 。 可考虑使用的典型情形包括： 明确的动脉粥样硬化性心血管疾病病史（如冠心病、心肌梗死、心脏支架或冠脉搭桥术后） 缺血性脑卒中（脑梗）病史 影像学提示颈动脉斑块、冠脉钙化或狭窄、下肢动脉狭窄等 确诊家族性高胆固醇血症 ApoB水平显著升高（提示真实致动脉粥样硬化颗粒增多） 六、“降脂单抗”会导致肝损伤吗？ 根据现有研究证据，PCSK9抑制剂总体肝脏安全性良好，常规使用引起肝损伤的风险很低。大规模临床研究证实，PCSK9单抗（依洛尤单抗、阿利西尤单抗）及siRNA药物（英克司兰）均未显示显著肝脏毒性，肝酶异常发生率与安慰剂组无统计学差异。 总结 PBC患者的“高胆固醇”多为Lp-X导致的假性升高，动脉粥样硬化风险常被高估。治疗核心始终是控制胆汁淤积，而非降脂。PCSK9抑制剂仅适用于合并真实心血管高危因素的PBC患者，且总体安全性良好。临床决策应综合评估ApoB水平、心血管病史及影像学检查结果，而非单纯依赖低密度脂蛋白胆固醇数值。 参考文献： Wang X, Shao T, Tian R, Liu J, Wei Y, Wang L, Zhang F. Clinical characteristics of dyslipidemia in patients with primary biliary cholangitis: a single-center experience in China. Clin Rheumatol. 2025 Oct;44(10):4425-4434.

在创新药的世界里，伟大的愿景需要极致的执行力来承载。 撰文丨大眼怪 在创新药企竞争日趋白热化的当下，高效的执行力已成为衡量药企成色的标尺。 10月21日，云顶新耀在公司发展战略交流会上，明确提出要向千亿市值的目标发起冲击。为实现这一目标，公司当前首要任务是在未来6到12个月内，成功引进至少3款“耐赋康级别”的重磅产品。 言出必行，仅仅一个多月后，12月11日，云顶新耀宣布与海森生物签署两项战略合作协议，包括商业化服务协议以及降脂药莱达西贝普（Lerodalcibep）的授权许可协议。 此次合作是云顶新耀拓展新治疗领域的关键落子，也为其冲刺千亿市值的目标按下了“加速键”。 构建心血管版图 在10月的战略交流会上，云顶新耀明确提出千亿市值的目标，实现这一目标的途径之一是，公司将继续坚持“双轮驱动”战略，通过授权引进、收购整合等方式持续丰富产品管线，并拓展新的市场与治疗领域。 与海森生物的合作，正是这一战略在心血管领域的具体落地。此次合作包含两个层面： 根据商业化服务协议，云顶新耀将承接海森生物在中国大陆地区六款成熟产品的商业化服务，覆盖急重症、心血管及代谢领域。云顶新耀可按相关产品季度净销售额的20%—55%收取服务费。协议约定，2026年至2028年，海森生物拟支付的年度交易金额上限分别为5.60亿元、6.16亿元和6.77亿元。该协议预计于2026年上半年完成交割。 这笔未来持续且稳定的收入，不仅能优化公司现金流，更能显著提升云顶新耀现有商业化平台的运营效率。 同时，根据授权许可协议，海森生物授予云顶新耀在大中华区开展莱达西贝普后续临床开发、注册和商业化的独家权利。云顶新耀将支付2900万美元首付款，以及最高不超过3000万美元的开发及监管里程碑付款、不超过2.8亿美元的销售里程碑付款，并基于净销售额支付特许权使用费。 莱达西贝普是一款新型小分子蛋白结合的第三代PCSK9抑制剂，有望于2027年在大中华区获批。引入该产品，填补了云顶新耀在心血管领域的管线空白，使其业务版图从肾科、感染性疾病及自身免疫性疾病，延伸至市场空间更为广阔的心血管赛道。 心血管疾病是中国患者人群最庞大的领域之一，存在巨大的未满足临床需求，该领域市场规模庞大且增长稳定，根据弗若斯特沙利文的预测，仅PCSK9抑制剂细分赛道就有望从2024年的30亿元增长至2030年的100亿元。另外，心血管疾病患者治疗周期长、用药依从性高，能够为企业带来持续稳定的营收现金流。 这种“长坡厚雪”的赛道特性，对于云顶新耀而言，莱达西贝普的引进不仅是新增一款心血管产品，更对于其冲击千亿市值目标具有重要的战略价值。 激战PCSK9赛道 他汀类药物作为经典的降脂药物，虽已临床应用多年，但在部分患者中仍存在疗效不足或不耐受的问题。 PCSK9抑制剂作为“后他汀时代”的强效降脂药物，通过显著降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，在降脂领域已成为全球药企竞逐的热门靶点。 中国约有4亿血脂异常人群，但治疗率很低，巨大的临床需求与市场潜力，让PCSK9抑制剂赛道成为国内外药企的必争之地。 截至目前，我国已有多款PCSK9抑制剂获批上市：进口药方面，安进的依洛尤单抗和诺华的英克司兰早已布局；国产阵营中，恒瑞医药、康方生物、君实生物和信达生物等药企也已相继推出产品，赛道竞争已经比较激烈。 一个标志性事件是，跨国巨头赛诺菲旗下的明星产品阿利西尤单抗（波立达）在进入中国医保仅数年后，于2025年8月宣布停止供应并退出中国市场。业内认为，退场的原因在于国产创新药纳入医保后带来的激烈价格竞争，叠加全球供应问题与公司自身内部管线策略调整。 赛诺菲的离场，非常直观反映了PCSK9赛道“内卷”的残酷现实，也向后来者发出了明确警示，在同质化竞争日益激烈的市场中，缺乏差异化优势的产品终将被淘汰。 那么，云顶新耀引进的莱达西贝普，具有什么差异化优势呢？ 莱达西贝普是一款新型小分子蛋白结合的第三代PCSK9抑制剂，全球超过2500例患者的III期临床试验显示，该药可使心血管疾病（CVD）患者或极高/高风险族群的LDL-C持续降低>60%，并使LDL-C升幅更严重的杂合家族性高胆固醇血症(FH)患者的LDL-C降低>55%。 在与目前主流长效产品诺华英克司兰的头对头试验（LIBerate-VI研究）中，莱达西贝普达到了统计学优效（P=0.0319），证明了其疗效。 莱达西贝普在给药便利性上也实现了突破。该药被开发为每月一次、单次小体积皮下注射的制剂；同时，莱达西贝普可在室温下长期稳定保存，居家旅行皆可方便携带，这直接解决了现有部分PCSK9单抗需要冷链运输、储存不便的痛点，有望提升患者依从性。 此外，莱达西贝普在中国的专利独占期将持续至2039年，这意味着一旦获批，它将享有长达十余年的市场保护期，为其市场培育和放量提供了充足的时间窗口。 然而，挑战同样严峻。目前，安进的依洛尤单抗、恒瑞的瑞卡西单抗、信达生物的托莱西单抗等多款PCSK9药物均已进入最新的国家医保目录，尤其诺华的英克司兰，也在本次医保目录之列，具有“半年一针”的超长效优势。 对于莱达西贝普而言，若能在2027年顺利获批上市，能否快速并以有竞争力的价格成功纳入国家医保，将直接决定其市场放量的速度。 冲击千亿市值 制药企业的成长往往离不开重磅产品的支撑，正所谓“无大单品，不巨头”。具备强大造血能力的核心产品作为基石，企业才能维持高强度的研发投入，为可持续发展注入持续动能。 在全球医药行业，大单品驱动企业市值爆发的案例比比皆是。Argenx凭借FcRn抗体的商业化突破，市场已经超过500亿美元。Alnylam依托小核酸RNA药物的龙头地位，市值突破500亿美元。 还有一个典型的例子——礼来。2023年以来，礼来市值迅速提升，从首次站上4000亿美元市值到突破7000亿美元仅用时8个月，随后又在3个多月内将市值从7000亿推高至8000亿美元，最终突破万亿美元，成为首家跻身万亿美元俱乐部的制药企业。虽然说，礼来并非严格意义上的“大单品驱动型”企业，但是在GLP-1减肥药爆火的当下，替尔泊肽无疑是这家美国药企市值飙升背后的最大功臣，这也印证了重磅炸弹级产品对药企价值的重塑能力。 云顶新耀的核心产品耐赋康作为全球首个完全获批的IgA肾病对因治疗药物，2025年前三季度销售收入已近10亿元，公司预计全年同比增长超200%，达到全年12亿～14亿元的目标，并有望在2026年实现销售额再翻倍。 但云顶新耀的野心不止于此，正从“单一产品突破”向“平台化、多元化发展”的方向发展。除了耐赋康，公司还握有另一款重磅药物——维适平（艾曲莫德）。 中国溃疡性结肠炎（UC）患者目前约有80万，预计2030年将增至100万，临床未满足需求巨大。 艾曲莫德治疗中重度溃疡性结肠炎的亚洲人群III期临床研究ENLIGHT UC结果显示，治疗一年可实现61%的内镜改善和51.9%的黏膜愈合，展现出显著的临床优势。 目前，维适平已在新加坡、中国澳门和中国香港获批，预计于2026年上半年在中国大陆获批上市。并且，艾曲莫德已获2024 AGA指南、2025 ACG指南一线治疗推荐。 艾曲莫德几乎满足了“耐赋康类成功路径”所需要的条件，兼具庞大的蓝海市场、迫切的临床需求和显著的治疗优势，有望接力耐赋康，成为公司的第二增长曲线。 此次引入的莱达西贝普，则是云顶新耀寻找新的增长极。若莱达西贝普于2027年顺利上市，并在2030年百亿规模的PCSK9市场中占据一席之地，届时，莱达西贝普将与耐赋康、艾曲莫德等产品形成强大的产品组合，共同驱动公司营收迈上新台阶。 更重要的是，莱达西贝普的入局，是云顶新耀成功开拓了心血管这一全新且容量巨大的治疗领域的重要标志。这意味着，公司的商业故事正从肾病专科扩展为在多治疗领域拥有差异化产品的综合性生物制药公司。这种叙事逻辑的转变，将极大提升资本市场对云顶新耀的估值预期。 自2022年低点以来，云顶新耀股价涨幅接近7倍，实际上，资本市场对其认可，还有深层次的逻辑：大单品战略成功之后，企业迎来更宏大发展的可能性。 结语 在创新药的世界里，伟大的愿景需要极致的执行力来承载。面对PCSK9抑制剂这片竞争激烈的战场，云顶新耀凭借莱达西贝普的差异化优势，以及通过商业化服务提前铺就的渠道网络，试图开辟属于自己的航道。从肾病到自免，再到心血管，云顶新耀的版图扩张路径清晰而坚定。 END 往期精彩内容 千亿美元赛道，礼来再获胜绩 20.85亿美元！复星医药国际合作再添里程碑 首版《商保创新药目录》发布，新时代下如何做“中国创新”？