Inclisiran sodium

喜欢就关注我吧，欢迎转载和分享！ 全球首个APOC3 siRNA药物获批上市 01 家族性乳糜微粒血症（FCS） 家族性乳糜微粒血症综合征（familial  chylomicronemia syndrome,FCS），又称Ⅰ型原发性高脂蛋白血症（T1HLP）（OMIM#238600）或脂蛋白脂肪酶缺乏症（LPLD），是一种罕见的常染色体隐性遗传代谢性疾病，由Bürger和Grütz于1932年首次报道。 FCS主要由脂蛋白脂肪酶（LPL）基因的双等位基因（纯合或复合杂合）突变引起，导致LPL酶活性显著下降或功能完全丧失。其病理核心为乳糜微粒（CM）清除障碍，进而引起血浆CM大量蓄积和严重的高三酰甘油血症（HTG）。目前已知与FCS发病相关的基因主要有五个：LPL、APOC2、APOA5、LMF1和GPIHBP1，它们均参与CM的脂解代谢通路。其中，LPL基因突变在欧美FCS人群中所占比例最高，可达约80%以上，且多数致病突变集中于该基因的第4、5、6号外显子区域。 乳糜微粒是肠道在摄入膳食脂肪后合成的大分子脂蛋白，主要负责外源性三酰甘油的转运。在血液循环中，成熟的CM通过其表面的载脂蛋白APOC2激活位于血管内皮表面的LPL，后者将CM中的三酰甘油水解为游离脂肪酸与单酰甘油，供外周组织摄取利用。随着TG的逐步水解，CM颗粒逐渐变小，最终形成的CM残粒由肝脏LDL受体和清道夫受体识别并清除。在健康人群中，CM在空腹12小时后基本被完全清除，因此空腹血浆中几乎检测不到CM。而在FCS患者中，因LPL功能丧失或其辅助因子异常，CM代谢途径受阻，造成TG在血浆中大量积聚，使血浆呈现“乳糜”外观。 综上，FCS是一种以LPL通路基因突变为主要遗传背景的罕见代谢病，临床以极端高三酰甘油血症和反复发作的急性胰腺炎（AP）为特征。当前治疗目标主要为降低胰腺炎风险并缓解高TG血症相关症状，手段包括严格限制膳食脂肪摄入、血浆置换以及使用抑制TG合成的药物。近年来，针对该病病因研发的新型核酸靶向治疗药物（如靶向APOC3 mRNA的反义寡核苷酸volanesorsen）已在临床中取得进展，有望成为特异性干预FCS病理机制的有效手段。 DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2024.01.015. 图1  FCS患者中的甘油三酯调节 02 载脂蛋白C-III（APOC3） 载脂蛋白C（Apolipoprotein C,  APOC）家族是血浆载脂蛋白的重要组成部分，主要包括APOC1、APOC2、APOC3与APOC4四个成员。其中，APOC3最早于1969年被发现，其前体由99个氨基酸残基构成，在切除N端信号肽（约20个氨基酸）后形成由79个氨基酸组成的成熟多肽，是APOC家族中分子量较小但含量最为丰富的亚型。 APOC3主要在肝脏中高表达，小肠上皮细胞中也有少量合成。分泌入血后，APOC3主要与富含甘油三酯的脂蛋白（TRLs）——包括来自肠道的乳糜微粒（CM）和来自肝脏的极低密度脂蛋白（VLDL）——以及高密度脂蛋白（HDL）结合；少数情况下也可与低密度脂蛋白（LDL）结合。APOC3在这些脂蛋白之间的动态分布受个体代谢状态影响，在空腹与餐后、以及血浆甘油三酯水平正常或升高的人群中存在显著差异。 在调节脂质代谢方面，APOC3具有多重生理功能。研究发现，它能够抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）的活性，从而延缓TRLs中甘油三酯的水解，导致血浆甘油三酯水平上升。此外，APOC3还可干扰肝脏LDL受体（LDLR）及低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）对TRLs及其残粒的摄取，进一步阻碍其清除，造成甘油三酯和胆固醇在血液中蓄积。临床与实验数据均表明，TRLs清除率的下降与血浆APOC3水平升高密切相关，使其成为调控血脂异常和降低心血管疾病（CVD）风险的重要潜在治疗靶点。 图2 APOC3及其在动脉粥样硬化中的潜在机制（https://doi.org/10.1016/j.jlr.2023.100475 ）   当APOC3水平低于正常范围或被功能缺失突变体取代时，可增强血液循环中甘油三酯的脂解作用和/或促进富含甘油三酯的残余TRL经肝脏清除，从而降低甘油三酯水平。因此通过反义寡核苷酸（ASOs）和短干扰RNA（siRNAs）均有望通过靶向APOC3 mRNA来治疗FCS。 图3  GaINAc偶联ASO与siRNA抑制APOC3合成的作用机制（ Brinton EA, Eckel RH, et al. Familial chylomicronemia syndrome  and treatments to target hepatic APOC3 mRNA. Atherosclerosis.  doi:  10.1016/j.atherosclerosis.2025.119210. PMID: 40068508.） 03 小核酸药物与代谢性疾病 核酸靶向治疗作为代谢疾病防治领域的前沿方向，展现出显著的临床应用前景。目前该领域的研究重点主要涵盖两大类策略：一类是基于RNA的干预手段，例如RNA干扰（RNAi）技术；另一类则是以CRISPR系统为代表的新型基因编辑技术，它们分别在转录后调控与基因组层面实现对疾病相关基因的精准干预。 RNAi疗法：该类疗法通过在RNA水平上特异性降低目标信使RNA（mRNA）的稳定性或翻译效率，从而减少致病蛋白的表达，实现治疗作用。目前主要有两种成熟的RNAi技术路径： 反义寡核苷酸（ASOs）：为长度通常在16–20个核苷酸之间的单链寡核苷酸，可通过Watson-Crick碱基互补原则与靶标mRNA结合。该复合物可激活核糖核酸酶H（RNase H），介导mRNA的降解，进而抑制相关蛋白的翻译过程。 小干扰RNA（siRNAs）：为由约19–25个碱基对组成的双链RNA分子，其中反义链能够与靶mRNA完全互补配对。siRNA可被装载至RNA诱导沉默复合体（RISC），通过Argonaute蛋白介导的切割机制促使目标mRNA发生序列特异性降解。 在代谢性疾病中，以血脂异常与动脉高血压为代表性的疾病领域已涌现出多项RNA靶向药物研发项目，覆盖从临床前研究至上市应用的全阶段。目前已有部分药物成功获批并应用于临床实践，例如： Inclisiran：一种靶向PCSK9 mRNA的siRNA类药物，通过皮下注射给药，可长效降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，每年仅需给药两次，大幅提升了治疗依从性。 Volanesorsen：为一种靶向APOC3 mRNA的ASO药物，适用于家族性乳糜微粒血症综合征的治疗，可有效降低甘油三酯水平。 此类核酸靶向疗法不仅具备高度的靶标特异性与持久疗效，其较低的给药频率也有助于改善患者长期治疗的依从性，为代谢性疾病的慢病管理提供了新的策略与工具。 04 临床阶段的APOC3靶向在研疗法 APOC3靶向药物研发涵盖了反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、基因编辑及单克隆抗体等多种前沿技术，其中siRNA和反义疗法是当前进展最快、最为成熟的主导平台。研发高度集中于严重高甘油三酯血症（HTG） 及其相关疾病家族性乳糜微粒血症综合征（FCS），这与APOC3在甘油三酯代谢中的核心生物学功能高度一致。 05 siRNA疗法普乐司兰治疗FCS获FDA批准上市 2025年11月18日，Arrowhead  Pharmaceuticals宣布，其研发的siRNA疗法普乐司兰（plozasiran）已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，作为饮食辅助治疗，用于降低家族性乳糜微粒血症（FCS）成人患者的甘油三酯水平。FCS作为一种严重且罕见的遗传性疾病，据估计在美国影响约6,500名遗传或临床确诊患者。 图4  Arrowhead针对脂代谢异常的研发管线（Arrowhead Pharmaceuticals官网） 普乐司兰是一种靶向载脂蛋白C3（APOC3）的小干扰RNA（siRNA）药物，通过特异性抑制肝脏中APOC3蛋白的合成，促进甘油三酯的分解代谢，从而有效降低其血浆浓度。该药物是截至目前首个且唯一获得FDA批准、同时适用于经基因确诊与临床诊断的FCS患者的siRNA疗法。 图5  普乐司兰的作用机制（Arrowhead Pharmaceuticals官网） 除已获批的FCS适应症外，普乐司兰在其他相关代谢性疾病领域的临床研究亦在积极推进中： 针对重度高甘油三酯血症（sHTG）患者，该药目前正在开展SHASTA-3、SHASTA-4与SHASTA-5三项III期临床试验； 针对混合型高脂血症患者，其MUIR II期研究也正在进行中。 在中国地区的研发与商业化进程如下： 2025年1月26日，普乐司兰用于治疗FCS的新药上市申请（NDA）已获国家药品监督管理局（NMPA）正式受理，并先后被授予突破性治疗药物认定与优先审评资格。 2025年8月1日，赛诺菲与Arrowhead旗下子公司维亚臻达成资产购买协议，赛诺菲据此获得普乐司兰在大中华区的开发与商业化权益。维亚臻将获得1.3亿美元预付款，并有望在普乐司兰于中国大陆各项适应症获批后获得累计最高2.65亿美元的里程碑付款；Arrowhead则有权从该区域的产品净销售额中收取特许权使用费。 普乐司兰治疗FCS III期数据积极 此次普乐司兰（plozasiran）获得FDA批准，主要基于其关键III期PALISADE研究（NCT05089084）的积极结果。该研究为一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验，旨在评估普乐司兰在经基因确诊或临床诊断为家族性乳糜微粒血症（FCS）成人患者中的疗效与安全性。 图6  普乐司兰治疗FCS III期数据（Arrowhead Pharmaceuticals官网） 研究共纳入75例FCS患者，随机分配接受每3个月一次皮下注射25 mg、50 mg普乐司兰或安慰剂，治疗周期为12个月。基线时患者甘油三酯（TG）中位数高达2044 mg/dL，提示人群属于严重高甘油三酯血症。 在主要疗效终点方面，治疗至第10个月时，与基线相比的空腹甘油三酯变化中位数分别为： 25 mg普乐司兰组：‑80% 50 mg普乐司兰组：‑78% 安慰剂组：‑17% 两组普乐司兰剂量组与安慰剂组相比均具有显著统计学差异（p < 0.001）。 除主要终点外，普乐司兰在所有关键次要终点上也均表现出显著优势，包括： 第10个月和第12个月时空腹甘油三酯较基线的百分比变化； 同期APOC3蛋白水平较基线的百分比变化。 在临床结局方面，普乐司兰显著降低急性胰腺炎发生率： 普乐司兰组（共50例）：2例发生胰腺炎事件（4%） 安慰剂组（共25例）：5例发生胰腺炎事件（20%） 优势比（OR）为0.17（95%CI: 0.03–0.94; p = 0.03），显示胰腺炎风险显著下降。 在安全性方面，普乐司兰整体耐受性良好，各组不良事件发生率相当，常见不良事件包括腹痛、鼻咽炎、头痛与恶心。普乐司兰组严重不良事件发生率低于安慰剂组。需注意的是，部分合并糖尿病前期或糖尿病的患者在接受普乐司兰治疗后出现高血糖，提示在特定人群中需加强血糖监测。 06 ASO疗法olezarsen治疗FCS Olezarsen是一种新型的N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联反义寡核苷酸（ASO）药物，通过特异性靶向并降解肝细胞中APOC3的mRNA，抑制APOC3蛋白合成，从而有效降低血浆甘油三酯水平。 2024年12月19日，Ionis   Pharmaceuticals宣布olezarsen获得美国FDA批准，作为饮食辅助疗法，用于降低家族性乳糜微粒血症（FCS）成人患者的甘油三酯水平。 Olezarsen由此成为首个经FDA批准专门用于治疗FCS的靶向药物，为这一罕见遗传病患者提供了新的治疗选择。 相较于该公司开发的上一代ASO药物volanesorsen，olezarsen在保持疗效的同时，进一步优化了药物代谢特性，实现了更长的给药间隔，并显著改善了整体安全性，有助于提升FCS患者长期治疗的依从性和耐受性。 Olezarsen的获批主要基于其关键III期Balance研究的积极结果。该研究共纳入66例经基因确诊的FCS患者，随机分配接受80mg（n=22）、50mg（n=21）olezarsen或安慰剂（n=23）治疗，每4周进行一次皮下注射，持续49周。 在主要疗效终点方面，治疗6个月后，80mg剂量组甘油三酯水平较基线显著降低43.5%（p<0.001），而50mg组虽观察到22.4%的降幅，但未达到统计学显著性（p=0.08）。在次要终点方面，APOC3蛋白水平在80mg组和50mg组较安慰剂分别下降73.7%和65.5%，显示出明显的靶向抑制作用。  图7  空腹血浆甘油三酯水平较基线的平均变化（PMID:  38587247） 在临床结局方面，olezarsen显著降低了急性胰腺炎的发生风险：在53周的研究期间，安慰剂组共报告11次胰腺炎事件（涉及7例患者），而olezarsen两个剂量组各仅报告1次事件，风险比（HR）为0.12（95%CI:  0.02–0.66），显示出具有临床意义的保护效应。 安全性方面，olezarsen整体耐受性良好，不良事件发生率与安慰剂组相当。最常见不良事件为轻度至中度的注射部位反应（olezarsen组14%  vs 安慰剂组9%）。研究期间未报告严重血小板减少事件，亦未观察到具有临床意义的肝肾功能异常，安全性特征符合长期治疗需求。 图8  首次急性胰腺炎发作时间的Kaplan-Meier曲线（PMID:  38587247） Olezarsen的临床开发策略正从罕见病FCS向患病人群更广泛的重度高甘油三酯血症（sHTG）拓展。与FCS这一罕见遗传病相比，sHTG虽在单例患者中的甘油三酯升高程度与胰腺炎风险相对较低，但其总体患病基数显著更大，具有更广泛的公共卫生意义。sHTG定义为空腹甘油三酯水平持续≥500mg/dL，患者面临急性胰腺炎及其他心血管代谢并发症的显著升高风险。据估计，美国约有300万sHTG患者，其中超过100万人属于高危范畴——即甘油三酯≥880mg/dL，或甘油三酯≥500 mg/dL且伴有急性胰腺炎病史或其他高危合并症。 2025年11月8日，Ionis   Pharmaceuticals宣布olezarsen在sHTG领域的两项关键III期研究（CORE与CORE2）均成功达到主要终点。结果显示，与安慰剂相比，olezarsen治疗6个月后使患者空腹甘油三酯水平平均显著降低72%（p < 0.001），且该疗效持续维持至12个月。在临床结局方面，olezarsen将急性胰腺炎事件发生率显著降低85%，成为首个在该类患者中显示出显著胰腺炎风险降低的研究性疗法。此外，治疗组中有86%的患者甘油三酯水平成功降至500 mg/dL这一急性胰腺炎常见风险阈值以下。 图9  CORE、CORE2研究的主要终点（Ionis Pharmaceuticals官网） 图10  CORE、CORE2研究中患者甘油三酯降幅情况（Ionis Pharmaceuticals官网） 在安全性方面，olezarsen表现出良好的耐受性，各治疗组总体不良事件（AE）发生率相当（50mg组75%；80mg组76%；安慰剂组75%）。与安慰剂组相比，olezarsen组的严重不良事件发生率更低（50mg组9%；80mg组11%；安慰剂组14%）。基于上述积极结果，Ionis计划在2025年底前向FDA提交50mg与80 mg剂量用于sHTG治疗的生物制品许可申请（BLA）。目前，一项针对sHTG的开放标签扩展研究正在进行中，超过90%完成CORE与CORE2研究的受试者选择继续参与长期治疗。 除olezarsen之外，Ionis亦在积极推进其下一代APOC3靶向疗法ION775的开发。ION775为一种采用siRNA优化技术设计的GalNAc偶联药物，其代谢稳定性得到进一步改进，有望实现每半年一次的给药频率。目前该药已进入I期临床阶段，公司预计将于2026年启动针对中重度HTG患者的II期临床试验。 07 RBD5044治疗HTG进展至II期临床 瑞博生物自主研发的siRNA疗法RBD5044在治疗高甘油三酯血症（HTG）方面取得重要进展，目前已进入II期临床阶段。 RBD5044是基于瑞博生物专有技术平台RiboGalSTARTM开发的一款GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）缀合siRNA药物，可实现高效的肝脏靶向递送。该药物是全球第二款进入临床开发阶段的靶向APOC3的siRNA疗法，其I期临床研究已在澳大利亚完成。初步数据显示，RBD5044具备良好的安全性和显著的长效降脂作用，有望支持每季度或每半年一次的给药方案，从而显著提升患者长期治疗的依从性。 目前，RBD5044正在瑞典开展针对混合型血脂异常患者的II期临床试验（NCT06797401）。该研究于2025年1月启动，采用随机、安慰剂对照、多剂量组设计，共设置低、中、高三个剂量队列及安慰剂对照组，各纳入40例受试者。受试者按3:1比例随机接受相应剂量RBD5044或安慰剂治疗。研究以第16周的血脂变化作为主要终点，并将持续随访至首次给药后48周，以全面评估其长期疗效与安全性。 在2025年欧洲心脏病学会年会（ESC 2025）上，瑞博生物公布了RBD5044在健康受试者中完成的I期临床试验结果，显示出其成为“同类最优”疗法的潜力： 在纳入72名健康受试者的单次与多次剂量递增研究中，单剂RBD5044即可实现APOC3水平最大抑制达84%，并伴随甘油三酯降低70%。在为期6个月的随访期内，受试者甘油三酯水平持续维持在基线值的50%以下。此外，该药还带来全面血脂改善：残余胆固醇下降70%、载脂蛋白B降低20%，而高密度脂蛋白则升高40%。 在安全性方面，RBD5044表现良好，即使在最高150 mg剂量下也未出现剂量限制性毒性或具有临床意义的肝酶升高。 同期公布的一项临床观察性研究进一步强化了APOC3作为治疗靶点的科学依据。该研究对197例接受标准治疗后仍属高危的急性冠脉综合征患者进行分析，发现APOC3水平升高与不良血脂谱、促炎及促纤维化生物标志物显著正相关。在5.5年随访期间，高APOC3水平患者发生主要不良心血管事件的风险增加超过2倍，提示APOC3不仅是脂代谢调控的关键因子，也可能参与系统性炎症过程，为其作为治疗靶点提供了更深层的临床依据。 08 siRNA疗法RN0361治疗HTG进展至II期临床 大睿生物自主研发的靶向APOC3的siRNA疗法RN0361，目前已推进至II期临床阶段，拟用于治疗重度高甘油三酯血症（sHTG）、混合型血脂异常及家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）。 RN0361采用大睿生物专有的GalNAc-siRNA偶联与寡核苷酸化学平台GAIA进行开发，可实现高效的肝细胞靶向递送与持久的基因沉默。该药物通过优化化学修饰结构，显著增强其稳定性与活性持续时间，能够强效抑制肝细胞内APOC3  mRNA的表达，从而降低APOC3蛋白水平，调节脂蛋白代谢。 2025年11月9日，在2025年欧洲高血压学会年会（EHA  2025）上，大睿生物首席医学官Alex M.  DePaoli博士以口头报告形式公布了RN0361的I期临床研究结果。该研究为一项随机、安慰剂对照、单次剂量递增试验，纳入基线甘油三酯水平高于80  mg/dL的受试者。数据显示： RN0361表现出显著且持久的剂量依赖性APOC3与甘油三酯抑制效果，疗效持续至给药后180天，最高可使APOC3水平降低93%，甘油三酯水平下降69%。 同时，该药还可显著并持久地降低非高密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇及残余胆固醇等多项致动脉粥样硬化脂蛋白参数。 在糖代谢安全性方面，与安慰剂组相比，RN0361组在空腹血糖与糖化血红蛋白（HbA1c）水平上未观察到具有临床意义的差异。 在安全性方面，RN0361整体耐受性良好，未报告任何严重不良事件。注射部位反应轻微且具有自限性；部分受试者出现一过性ALT与AST升高，符合该类GalNAc缀合siRNA药物的典型安全性特征。 基于I期研究中展现出的良好安全性及持久降脂效果，大睿生物已于2025年3月17日获得美国FDA批准，启动RN0361的II期全球多中心临床试验。该研究将为随机、双盲、安慰剂对照设计，计划在9个月的随访期内系统评估RN0361在高甘油三酯血症患者中的疗效、安全性及作用持续时间。 文章来自网络，如有侵权，请联系删除。 扫码关注我们 END 点个“在看”每天收到最新资讯！

（来源：商图药讯） 作者：南村 2025年即将步入尾声，而美国FDA的审评节奏并未放缓。在12月这个关键节点，8款创新疗法正等待最终的监管决定。从心血管疾病到罕见病，从抗生素到自身免疫疾病，这些药物不仅代表了科学的前沿突破，更承载着全球数百万患者的希望。它们中，有的试图打破数十年的治疗僵局，有的则试图以更便捷的用药方式重塑患者生活。 Lerodalcibep 能否成为血脂管理新标杆？ 心血管疾病（CVD）始终是全球健康的重大威胁，其相关死亡人数长期位居各类疾病之首 。动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）作为 CVD 的主要类型，约占所有心血管死亡案例的 85%，而低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的长期升高，正是 ASCVD 发生发展的核心致病性危险因素。降低 LDL-C 水平，成为预防和治疗 ASCVD 的关键策略。 在降胆固醇治疗领域，他汀类药物曾长期占据主导地位，是一线治疗药物。但部分患者对他汀类药物不耐受，或即便使用最大耐受剂量的他汀类及其他口服药物，仍无法将 LDL-C 降至目标水平。PCSK9 抑制剂的出现，打破了这一治疗困境。PCSK9 蛋白能够与 LDL 受体（LDLR）结合，促进 LDLR 的降解，从而减少肝脏表面 LDLR 的表达，使循环中 LDL-C 水平增高。抑制 PCSK9，可阻止 PCSK9 与肝细胞表面 LDLR 结合，从而阻止 PCSK9 介导的 LDLR 降解，增加 LDLR 的循环利用，显著降低 LDL-C 水平。 第一代 PCSK9 抑制剂是单克隆抗体，如依洛优单抗和阿利西尤单抗，每两周一次皮下注射，联合他汀治疗可使 LDL - C 降低达 75%，临床广泛应用。第二代以小干扰 RNA 制剂英克司兰为代表，通过阻断 PCSK9 mRNA 合成抑制基因转录，LDL - C 可降低 50% ，一年只需两次皮下注射，改善患者依从性。 第三代 PCSK9 抑制剂 lerodalcibep 是一种小结合蛋白（SBP），其 PCSK9 靶向结合域是 11 - kDa 多肽，与人类 PCSK9 蛋白高亲和力结合，通过与人血清白蛋白融合，血浆半衰期延长至 12 - 15 天。采用每月一次小体积（1.2ml）皮下注射，无需冷藏，方便患者。 2024 年 12 月，LIB Therapeutics 向美国 FDA 提交 lerodalcibep 生物制品许可申请，基于涵盖 2900 名患者的 LIBerate 项目，含五项全球性 3 期注册研究。在各项研究中，lerodalcibep 降脂效果卓越。如在 LIBerate - HeFH 试验中，杂合子家族性高胆固醇血症患者第 24 周 LDL - C 平均下降 58.6% 。LIBerate - CVD 研究中，有 ASCVD 病史患者第 52 周 LDL - C 降低 62% 。LIBerate - HR 试验里，有 ASCVD 病史或高危患者第 52 周 LDL - C 显著降低 56%。 开放标签扩展试验验证了 lerodalcibep 长期疗效和安全性，治疗超 72 周 LDL - C 降低幅度始终超 60% ，还可降低载脂蛋白 B 和脂蛋白（a）水平，药物耐受性良好，副作用少，未发现新安全问题。 若 lerodalcibep 获批上市，无疑将为血脂管理带来全新的格局。对于那些无法通过传统他汀类药物及其他口服降脂药达到 LDL-C 目标的患者，尤其是家族性高胆固醇血症患者和 ASCVD 高危人群，lerodalcibep 提供了一种更便捷、更有效的治疗选择 。其每月一次的注射频率和良好的稳定性，有望提高患者的治疗依从性，从而实现更严格的 LDL-C 长期管理，进一步降低心血管事件的风险 。在 PCSK9 抑制剂市场中，lerodalcibep 也将凭借其独特优势，与现有产品展开有力竞争，推动血脂管理治疗的进一步发展。 Etripamil 如何重新定义心动过速的急救场景？ 阵发性室上性心动过速（PSVT）是一种常见的快速性心律失常，其特点是突然发作、突然终止，发作时心率可高达 150 - 250 次 / 分钟 。据统计，全球 PSVT 的发病率约为 0.1% - 0.3%，在各年龄段均可发病，但以中青年居多 。PSVT 发作时，患者常出现心悸、胸闷、头晕、乏力等症状，严重影响生活质量，部分患者还可能出现晕厥、心力衰竭等严重并发症，危及生命。 目前，PSVT 急性治疗主要靠专业医护人员在医疗机构静脉注射药物，如钙通道阻滞剂、β - 受体阻滞剂等。但这些药物使用条件苛刻，需医疗监护，患者发作时去医院常延误时机，还带来不便和经济负担，占用医疗资源。 Etripamil 为 PSVT 治疗带来新希望，它是 Milestone Pharmaceuticals 公司开发的速效非二氢吡啶类 L 型钙通道阻滞剂，剂型为鼻喷雾剂，患者发作时可自行给药，实现从急诊到家庭治疗的转变。 2024 年 9 月 6 日，箕星药业宣布 etripamil 中国 3 期 JX02002 临床试验取得积极顶线数据。该多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究在中国 40 余家医院开展，500 例患者入组，结果显示，与安慰剂相比，服用 etripamil 的患者 30 分钟内转复率显著增加，10、15、45、60 分钟内也有显著疗效。此前全球多中心 3 期 RAPID 试验也有积极成果，Etripamil 鼻喷雾剂治疗组 30 分钟内转复比例更高，平均转复时间快 3 倍，汇总分析表明其减少额外医疗干预和急诊就诊。 安全性上，JX02002 研究中 etripamil 治疗组和安慰剂组不良事件相当，无相关严重不良事件，常见不良事件与鼻腔给药部位有关。RAPID 试验中 Etripamil 安全性和耐受性与既往一致，几乎所有不良事件为轻或中度，无相关严重不良事件。 Etripamil 的获批上市，将具有多方面的重大意义 。对于患者来说，它赋予了患者在 PSVT 发作时的自主治疗能力，患者无需在发作时匆忙前往医院，避免了等待就医过程中的痛苦和风险，极大地提高了患者的生活质量和安全感 。对于医疗系统而言，Etripamil 的使用将减少 PSVT 患者急诊就诊的次数，缓解急诊室的压力，使医疗资源能够更合理地分配 。从社会层面来看，它也有助于降低整体医疗成本，提高医疗效率 。 Depemokimab 每半年一次给药的意义 哮喘是一种常见的慢性炎症性气道疾病，全球约有 3.34 亿患者，其中重度哮喘患者约占 5% - 10%，尽管接受现有标准治疗，病情仍难以控制 。慢性鼻窦炎伴鼻息肉病（CRSwNP）也是一种常见的慢性炎症性疾病，影响全球约 2% - 4% 的人口，严重影响患者的生活质量 。这两种疾病都与 2 型炎症密切相关，而白细胞介素 - 5（IL - 5）在 2 型炎症中扮演着关键角色 。 IL - 5 是一种由活化 T 细胞、嗜酸性粒细胞等产生的细胞因子，在嗜酸性粒细胞相关生理过程中起关键作用，哮喘和 CRSwNP 患者 IL - 5 水平升高，引发系列病理改变，靶向 IL - 5 成为重要治疗策略。 市场上已有一些靶向 IL - 5 生物制剂，如美泊利单抗和瑞利珠单抗，但需频繁给药，影响患者依从性。葛兰素史克开发的 Depemokimab 是靶向 IL - 5 的超长效生物制品，半衰期超长，每六个月给药一次，便利性高。 2024 年 5 月 22 日，GSK 公布两项关键 3 期临床试验 SWIFT - 1 和 SWIFT - 2 积极结果，这两项针对严重哮喘成人和青少年患者的试验达到主要终点，depemokimab 显著降低患者哮喘发作年化率，还达成次要终点，减少患者住院或急诊救治情况，且治疗引起不良事件发生率和严重程度与安慰剂相似。 在 CRSwNP 治疗方面，ANCHOR - 1 和 ANCHOR - 2 两项 3 期临床试验评估 depemokimab 安全性和疗效，均达到共同主要终点，depemokimab 组在鼻息肉评分和鼻阻塞评分上有显著改善。在患者生活质量、系统性糖皮质激素用药等方面，depemokimab + 标准治疗组也有优势，安全性上两组不良事件发生率相似，患者耐受性好。 如果 depemokimab 获批，它将成为首个每六个月给药一次的超长效生物制剂，这对于患者来说是一个巨大的福音 。每半年一次的给药频率，大大减少了患者往返医院的次数和注射的痛苦，提高了患者的生活质量 。对于医疗系统而言，也可以减少医疗资源的占用，提高医疗效率 。从制药工艺的角度来看，depemokimab 的成功研发，展示了制药公司在延长药物半衰期、提高药物疗效持续性方面的技术突破，为未来生物制剂的研发提供了新的思路和方向 。在哮喘与慢性鼻窦炎领域，depemokimab 有望成为 2 型炎症治疗的 “终极武器”，改变现有治疗格局，为更多患者带来希望 。 Narsoplimab 在罕见病中的生存突破 造血干细胞移植相关血栓性微血管病（TA-TMA）是造血干细胞移植（HSCT）后的一种严重且常常致死性的并发症 。它是一种系统性、多因素疾病，主要由与干细胞移植相关的预处理方案、免疫抑制疗法、感染、移植物抗宿主病（GvHD）等因素诱导的内皮细胞损伤引起 。内皮损伤会激活补体凝集素途径，在 TA-TMA 的发生发展中起核心作用 。这种疾病可发生在自体和异体移植中，在异体移植中更为常见 。在美国和欧洲，每年大约要进行 25000 到 30000 例同种异体移植 。最近在成人和儿童异基因干细胞移植人群中的报告发现，TA-TMA 的发生率约为 40%，其中高达 80% 的患者可能存在高危特征 。在严重的 TA-TMA 病例中，死亡率可能超过 90%，即使存活的患者，也常出现长期肾功能衰竭，严重影响患者的生存和生活质量 。目前，TA-TMA 没有批准的疗法或护理标准，主要以支持性治疗为主，临床需求未得到满足 。 Narsoplimab（OMS721）是 Omeros 公司开发的靶向 MASP - 2 的全人源单克隆抗体，MASP - 2 是补体凝集素途径的效应酶。补体系统含经典、旁路和凝集素途径，TA - TMA 患者中补体凝集素途径异常激活，Narsoplimab 能结合 MASP - 2 阻断该途径，抑制炎症和内皮细胞损伤，且能保留经典补体激活途径功能，减少患者感染风险。 2025 年 5 月，Omeros 公司宣布 FDA 受理其为 narsoplimab 重新提交的 BLA，用于治疗造血干细胞移植相关 TA - TMA ，重新提交的 BLA 含主要分析数据和扩大可及性项目临床数据，显示 narsoplimab 治疗显著改善患者生存状况。 此前 narsoplimab 治疗 TA - TMA 关键 III 期临床试验结果好，开放标签单臂研究涉及 28 例高危患者，主要终点完全缓解率超疗效阈值，次要终点 100 天生存率也超预期，实验室次要疗效终点有改善，常见不良反应是干细胞移植患者常见的，6 人死亡也是该患者群体常见死因。 对 49 名未经治疗的扩展使用计划患者和 28 名关键试验患者综合分析显示死亡风险降低超两倍。扩展使用计划纳入 136 名患者，其中 102 名高风险，49 名成年和 13 名儿童未经治疗患者一年存活率较高，相比靶向治疗失败患者历史存活率低。Narsoplimab 安全性特征一致，无新安全问题。 Narsoplimab 在 TA-TMA 治疗中的显著疗效，为患者带来了新的希望 。它的成功，体现了 “精准免疫干预” 的未来方向 。精准免疫干预强调对免疫系统中特定靶点的精确调节，以达到治疗疾病的目的，同时减少对正常免疫功能的影响 。narsoplimab 通过精准靶向 MASP - 2，抑制补体凝集素途径的异常激活，在有效治疗 TA-TMA 的同时，保留了经典补体通路功能，维持了患者的正常免疫防御能力 。这种精准治疗模式，为罕见病治疗提供了新的思路和范例 。它的获批，不仅将为 TA-TMA 患者提供首个特效治疗药物，改善患者的生存和生活质量，还可能推动更多针对补体通路的精准治疗药物的研发，为其他补体介导的罕见病治疗带来突破 。 Zoliflodacin 能否终结淋病的耐药困局？ 淋病是一种常见的性传播疾病，由淋病奈瑟菌引起，主要通过性接触传播 。它是全球范围内发病率最高的细菌性性传播疾病之一，严重威胁着公共卫生 。据世界卫生组织统计，全球每年新发淋病病例约 8000 万例 。在中国，根据疾病预防控制中心 2023 年报告，全国淋病报告发病率为 10.2/10 万，与 2018 年相比增长了 29.1%，发病率最高的五个省份依次为广东、浙江、福建、江苏和上海，呈现明显的东南沿海高发特点 。 淋病若不及时治疗会引发严重并发症，男性可致尿道炎等，严重者尿道狭窄；女性可引发宫颈炎等，甚至输卵管堵塞和不孕，还会增加感染和传播艾滋病病毒风险。曾有效治疗淋病的抗生素，如今淋病奈瑟菌耐药问题严峻，如 2022 - 2024 年主要抗生素耐药率上升。 Zoliflodacin 是 Innoviva Specialty Therapeutics 开发的口服抗生素，作用机制独特，能抑制关键细菌酶，对淋病奈瑟菌多重耐药菌株有活性且无交叉耐药性，应对淋病耐药问题潜力巨大。 2025 年 6 月，美国 FDA 受理其新药申请用于治疗成人及 12 岁以上儿童单纯性淋病，PDUFA 目标日期为 2025 年 12 月 15 日。受理基于多项临床试验完整数据，关键 3 期临床试验显示，单次口服该药治疗泌尿生殖道淋病感染微生物治愈率不劣于标准治疗方案，通过非劣效性统计检验，药物耐受性良好，无严重不良事件或死亡案例。 如果 zoliflodacin 获批，它将成为数十年来首个用于治疗淋病的新型抗生素，为当前耐药性日益严峻的感染治疗提供全新选择 。它的出现，对于全球公共卫生意义重大 。从微观层面看，它为淋病患者提供了新的治疗希望，尤其是那些对传统抗生素耐药的患者，有望通过 zoliflodacin 得到有效的治疗 。从宏观层面看，它为全球对抗淋病的传播提供了新的战略储备，有助于缓解淋病耐药带来的公共卫生危机 。 在抗生素研发几乎停滞的今天，zoliflodacin 的成功研发，也为整个抗生素研发领域注入了一针强心剂 。它的获批，或许将唤醒抗生素研发的 “沉睡赛道”，激励更多的科研人员和药企投身于新型抗生素的研发，为解决全球抗生素耐药问题带来新的曙光 。 结语 2025年12月的FDA审评结果，不仅是8款药物的命运终点，更是全球创新药研发趋势的缩影。从患者为中心的用药设计，到突破性机制的不断涌现，再到治疗频率的极致优化，这些药物共同勾勒出未来医疗的三大方向：更便捷、更精准、更长效。 参考：公开资料整理 封面图来源：摄图网