Inclisiran sodium

2010年，寒冬笼罩着整个小核酸药物领域。 罗氏转身离开，投入的5亿美元打了水漂；辉瑞、雅培相继离场；连最坚定的标杆性biotech公司Alnylam也濒临绝境——股价跌穿地板，现金只够撑几个月。 人们说，那是小核酸的冬天。 谁也没想到，仅仅四年后，一篇关于GalNAc递送技术的论文，竟撕开了黎明的口子。 曾被抛弃的小核酸药物，竟卷土重来，从罕见病的狭窄试验场，一路杀进高胆固醇、心血管疾病这些“大市场”。 那些曾经离开的巨头，如今又悄悄回来敲门。 核酸药物指的是利用核酸分子的翻译或调控功能，作为干预疾病的药物，主要分为小核酸药物和mRNA两大类。小核酸药物可以继续划分为反义核酸（ASO）、小干扰核酸（siRNA）、微小RNA（miRNA）、核酸适配体（Aptamer）及其他。 小核酸药物的诞生源于一个宏大且优雅的构想：既然致病基因（DNA）会先被“转录”成信使RNA（mRNA），mRNA再作为指令，指导细胞合成导致疾病的异常蛋白质，那么我们为何不直接 “沉默”或“降解” 错误的mRNA指令？ 这种“从源头上控制疾病”的能力，使其在理论上具备了无与伦比的优势：它不再受限于蛋白质的“可成药性”，理论上靶点范围极广，包括传统“不可成药”的靶点。 最开始的理想，遭遇的是冰冷的现实。核酸药物与小分子药、蛋白药不同。如果未经制剂化处理，它直接进入体内后会被快速降解，无法到达靶向部位，也更难进入细胞。即使在细胞水平的实验中，也必须将其制备成纳米制剂，核酸才能发挥作用。 如何设计、制造和优化纳米制剂，将药物精准地送到疾病部位，就构成了整个领域最大的障碍——“递送问题”。 但正是这种现实的逼迫，罕见病领域成为了理想的“试验田”。在这里，技术的初步成果得以展现，证明了其理论的可行性。 2014年，Alnylam和lonis几乎同一时间发表了有关N-乙酰半糖胺（GalNAc）技术的论文。GalNAc技术成功地将小核酸药物从“罕见病特药”转变为能够治疗常见代谢性疾病（如高胆固醇血症）的“大众药物”。 小核酸药物也成为mRNA之后，核酸领域的新晋顶流。 TONACEA 01 Alnylam的“诺曼底登陆” 关于小核酸药物走向常见病的故事，必然从Alnylam开始。这家biotech2002年成立，专注于RNAi干扰技术——它是一种由双链RNA触发的机制，高效且直接，但体内易被降解，更依赖高效的递送系统延长作用时间。 尽管RNA干扰机制的发现在2006年就荣膺诺贝尔奖，彰显了其巨大的科学价值。但诺贝尔奖的光环并没有立即转化为药物。在21世纪的头十年，整个领域陷入了黑暗。最大的瓶颈就是 “递送”——如何让脆弱的小核酸分子安全、完整地抵达目标细胞的细胞质？ 当时的CEO John Maraganore在接受采访时提到，公司前期80%的研发投入都用于此，在十年间评估了几十种令人失望的方案，包括押注LNP（用于首款药物Patisiran）。在尝试的过程中Alnylam的股价一度跌至冰点，现金储备一度只够维持数月运营。 在Alnylam之前，ASO是小核酸领域发展最快和相对成熟的技术。 反义核酸（ASO）主要是通过对单链DNA的骨架进行硫代磷酸修饰。经过这种修饰后，其结构能够与体内的某些蛋白结合，从而在一定程度上被‘护送’。虽然效率不高，但大致可以到达靶部位发挥作用。 2016年，专注于ASO药物的公司Ionis研发的诺西那生钠（Nusinersen），用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA），在临床试验中取得了震撼性的成功，打开了小核酸药物在罕见病领域的局面。 许多罕见病是单基因遗传病，其病变器官或组织恰好是可以通过局部给药或拥有天然富集特性直接接触的。这完美地绕开了全身性递送需要面对的复杂屏障。 从药物审批角度来说，罕见病领域也是小核酸药物的理想“试验田”，监管机构通常要求新药在临床上必须证明其疗效显著优于现有同类药物。然而，在研发初期往往难以实现这一目标，因此对于常见大病种，制药公司通常不愿承担这样的开发风险——即便药物在临床试验中显示出一定疗效，但如果未能优于现有标准疗法，一般也很难获得批准。 2014年，Alnylam在RNAi上的豪赌也成功了，实现了N-乙酰化半乳糖胺（GalNac）递送系统的关键突破，该技术通过在siRNA的无效链（passenger strand）的3'端连接一个GalNAc分子，实现了对肝脏的高效靶向。 GalNac递送系统的突破使得小核酸药物的适应症从罕见病成功扩展至常见病，尤其适用于肝脏发生的疾病或全身性代谢性疾病，例如降胆固醇药物和即将问世的低密度脂蛋白降脂药。 基于这项技术，目前的给药剂量大约为3毫克/公斤体重（对一个普通人约200毫克），通过皮下注射给药后，约有30%的药物能精准到达肝脏，其余70%会在不到10小时内被排泄。正是这30%的高效肝靶向，既能有效治疗疾病，又实现了长效作用——目前获批的五六款相关药物平均3到4个月注射一次，甚至半年。 目前，全球范围内共有18款小核酸药物在售（剔除已退市产品），包括11款ASO药物，7款siRNA药物和1款核酸适配体药物，其中，遗传罕见病是获批最多的适应症类别，覆盖了13种罕见遗传病，还包括2种眼病，以及肿瘤、心血管、代谢、神经退行性疾病各1种。 TONACEA 02 分分合合，全面开花 MNC与“RNAi领域的王者 Alnylam” 以及“ASO领域的奠基者 Ionis” 之间的分分合合几乎是整个小核酸领域发展的一个缩影。 其中要数诺华与之羁绊最深。 2005年，诺华看到了RNAi技术的巨大潜力，与当时尚在初创阶段的Alnylam达成了一项战略性合作。诺华支付了高达5680万美元的预付款，并获得了对Alnylam进行少数股权投资的权利。这笔合作在当时被视为对整个RNAi领域的巨大背书。 如前所述，2010年左右，由于递送技术瓶颈难以突破，整个RNAi领域陷入低谷。大型药企纷纷离场。诺华决定不再续签与Alnylam的原有合作。 2018年，Alnylam的首款药物Onpattro获批，证明了RNAi药物的临床可行性。此后，Alnylam又推出了包括降脂药Leqvio在内的多款药物。诺华以高额首付和分成获得了这款“一年两针”长效降脂药的全球商业化权益。 Leqvio上市后加速放量，年销售额从2022年的1.12亿美元跃升至2024年的7.54亿美元，2025年全年销售额有望突破10亿美元大关，成为小核酸药物从罕见病拓展至慢性病市场的标志性产品。 但相比此前的深度捆绑，诺华与Alnylam的关系此时是纯粹的管线合作。 诺华如今采取广撒网的方式，与Ionis正共同推进Pelacarsen（靶向Lp(a)）的III期临床，这是目前全球最受关注的在研心血管药物之一。诺华还收购了初创RNA疗法公司DTx Pharma，Avidity Biosciences，从Arrowhead引进siRNA-ARO-SNCA的全球权益，和舶望制药加深战略合作。 不仅诺华，辉瑞、礼来、默沙东、诺和诺德等正通过频繁的BD交易强势入场。小核酸领域的明星也不再只是Alnylam、Ionis两家。 据药智网统计，全球小核酸全部管线前十企业均为 Biotech 企业，lonis、Arrowhead 和Alnylam 小核酸三巨头管线数量遥遥领先，国内圣诺生物、瑞博生物和中美瑞康跻身前十。今年年初，诺华以超53亿美元与舶望制药达成合作，证明了国内biotech在小核酸领域的价值与实力。 据统计，全球小核酸1~3期活跃管线已达296个，后期管线占比过半，因此2025年被视为关键的“数据读出之年”。 心血管疾病依然是热门，除了诺华与Ionis合作的Pelacarsen，Ionis的Olezarsen以及Alnylam的Zilebesiran等多个针对不同血脂靶点和高血压的重磅药物，其三期临床数据将集中公布。 中枢神经系统（CNS）技术壁垒正被逐步攻克，Alnylam的Mivelsiran、Arrowhead的ARO-MAPT等针对阿尔茨海默病、帕金森病的药物已进入临床，为这些曾经的“不可成药”领域带来了新的希望。 但在肝源性疾病外，其应用仍面临着巨大的局限性。往肿瘤组织递送依然是一个障碍性问题。 肿瘤组织是一个极其复杂的防御体系。其内部高度异质的细胞类型、致密的基质结构、异常的血管网络以及高压的间质液环境，共同构筑了强大的物理与生理屏障。这使得大多数核酸纳米制剂都难以有效穿透并在瘤体内均匀分布，可谓“找不到路，进不去门”。 这一根本性的递送瓶颈，直接导致了临床开发上的困境。在现实中，能够进入临床试验的核酸药物，其受试者通常是已经历多线治疗失败、缺乏标准疗法的晚期患者。此时，患者的身体状况与肿瘤微环境均已严重恶化，在此阶段期望新药能展现出显著疗效，其临床门槛极高，药物的理论潜力很难在如此不利的条件下被充分验证，因此其“发挥空间”受到极大限制。 与全球市场相比，中国小核酸管线中siRNA占比高达86%，且适应症高度集中，心血管系统疾病占比39.0%，而罕见病仅占5%。这深刻反映了国内庞大的慢性病患群与当前支付体系的现状。 TONACEA 03 跑步进入内卷 全球范围内共有18款小核酸药物在售（剔除已退市产品），2024年，全球销售额合计约60亿美元，近三年复合增长率高达30%，标志着该领域已进入快速放量阶段。 就成本而言，小核酸药物的生产成本确实高于小分子药，但二者的差距并不像最终药价所显示的那么巨大。尤其是在西方市场，药物的定价策略很大程度上是为了让制药公司能快速收回前期巨大的研发投入并实现盈利。事实上，按当前的生产水平估算，药物的生产成本很可能不到其市场定价的十分之一，这一情况在国内市场也大致类似。 从生产技术路径来看，无论是主流的固相合成技术，还是新兴的酶法液相合成（特别是用于DNA片段的制备），目前都已基本成熟，规模化生产大体可行。当前的核心挑战并非在于打通技术路线，而在于如何持续优化流程、降低损耗、节约原材料，从而在规模化中进一步降低成本。可以说，这是一个着眼于“精打细算”的工程学问题，而非颠覆性的科学难题。 然而，在这种依赖技术迭代和成本竞争的领域，多家企业瞄准同一靶点进行开发时，便会进入我们熟悉的“内卷”模式。 当前的行业研发存在一定的“路径依赖”，更倾向于跟进国外已相对成熟的技术，而对国内高校与研究机构产生的真正原创性成果关注不足。但是尤其在以小核酸为代表的前沿科技领域，在底层技术原理和核心技术平台的突破，才能跳出跟踪模仿的循环，开辟出属于我们自己的、欧美技术体系尚未覆盖的全新赛道。 小核酸药物未来的发展，是会在差异化的创新中开辟蓝海，还是不可避免地陷入红海竞争？这无疑是整个行业需要共同思考的命题。

编者按：寡核苷酸药物是全球新药开发的重要热点，近年来在罕见病等多个领域得到快速应用。当前，全球共有超过300款寡核苷酸疗法管线已进入临床开发阶段，未来有望造福更多病患。为帮助合作伙伴更高效地推动寡核苷酸药物从实验室走向临床，药明康德化学业务旗下WuXi TIDES平台围绕寡核苷酸、多肽及其相关化学偶联药物建立了一体化解决方案，覆盖定制合成、共价偶联、工艺开发和CMC等关键环节，赋能创新项目加速进入临床阶段。本文将回顾2025年第三季度寡核苷酸领域的最新进展，并介绍药明康德的一体化CRDMO平台如何高效助力该领域药物的开发。 寡核苷酸疗法在罕见病领域获得持续进展 寡核苷酸疗法正成为突破罕见病治疗的重要力量。2025年第三季度，寡核苷酸疗法也持续迎来多项进展。美国FDA在8月批准反义寡核苷酸配体偶联（LICA）药物Dawnzera（donidalorsen），用于预防12岁及以上成人和儿童患者的遗传性血管性水肿（HAE）发作。根据新闻稿，Dawnzera是获批用于HAE的首个RNA靶向药物。欧盟（EU）则在9月批准反义寡核苷酸（ASO）疗法Tryngolza（olezarsen）作为饮食控制的辅助疗法，用于治疗经遗传学确认的家族性乳糜微粒血症（FCS）成人患者。值得一提的是，该疗法用于治疗重度高甘油三酯血症（sHTG）的3期试验也在同月迎来积极结果，每月一次的olezarsen使患者的空腹甘油三酯相较安慰剂平均降低72%，急性胰腺炎事件减少85%。由此可见，起初定位于罕见病的寡核苷酸疗法，具潜力拓展应用于非罕见疾病治疗。 此外，补体C5靶向siRNA疗法cemdisiran，在用以治疗成人全身性重症肌无力（gMG）的NIMBLE临床3期试验中达到试验终点。分析显示，每三个月皮下注射一次的cemdisiran单药显示出平均74%的补体活性抑制，而cemdisiran与C5抗体pozelimab的联合疗法则达成近99%的补体活性抑制。与此同时，ASO疗法zilganersen也在关键试验中显著改善罕见神经系统疾病亚历山大病（AxD）患者的步行能力。根据新闻稿，zilganersen是在AxD患者中显示出改变疾病进程影响的首款在研疗法。以上两款疗法皆预计于2026年第一季度提交相关监管申请。另一方面，用以治疗Dravet综合征的在研ASO疗法zorevunersen在为期3年的扩展研究中，显示可持续降低癫痫发作，并伴随认知与行为的持续改善。该疗法已在今年8月完成3期试验的首位患者给药。 同时，本季度FDA还向多款寡核苷酸疗法授予突破性疗法认定（BTD），适应症涵盖多种罕见疾病。其中，抗体/抗体片段-寡核苷酸偶联疗法del-zota与DYNE-251分别用于治疗适用外显子44与51跳跃的杜氏肌营养不良症（DMD）；同时，用于治疗天使综合征的ASO疗法apazunersen与ION582也获此认定。 寡核苷酸疗法在常见适应症的突破 寡核苷酸疗法的进展也逐渐从罕见病扩展至常见疾病。今年7月，美国FDA批准诺华（Novartis）每年两次给药的siRNA疗法Leqvio（inclisiran）的扩展适应症，允许其作为单药，与饮食控制和运动联合使用，以降低成人高胆固醇血症患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。值得一提的是，根据新闻稿，这次的标签更新是美国FDA根据该PCSK9靶向疗法降低LDL-C的积极数据，主动要求更新该药品的标签。而开发用以治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的ASO疗法ION224也在本季度获得积极的2期临床试验结果。有近60%的最高剂量组患者达到主要终点，显示出在MASH疾病活动上的改善，而此数值在安慰剂组仅为19%。 在癌症领域，PD-1靶向siRNA疗法PH-762在治疗皮肤癌的1b期试验中也获得积极结果。入组的13名皮肤鳞状细胞癌（cSCC）患者中有6人在接受治疗后达到病理学完全缓解或接近完全缓解。另外，DNA癌症疫苗SCIB1与其改良版iSCIB1+在晚期不可切除黑色素瘤患者中展现亮眼疗效。临床2期试验结果显示，当两者与当前标准免疫检查点抑制剂联用时，患者的疾病控制率（DCR）高达88.0%。 与此同时，在9月，两款分别设计用以治疗肥胖与阿尔茨海默病的siRNA疗法RN3161与ARO-MAPT，也分别在澳洲与新西兰递交临床试验申请，标志着寡核苷酸疗法在更广泛适应症上的进一步拓展。 商业研发合作进展 今年9月，诺华接连达成两项大额siRNA疗法授权合作。其一，诺华与Arrowhead Pharmaceuticals就后者开发的α-突触核蛋白靶向siRNA疗法ARO-SNCA签署总额高达20亿美元的全球许可与合作协议。该疗法目前处于临床前阶段，拟用于治疗包括帕金森病在内的突触核蛋白病。其二，诺华与Argo Biopharma围绕多项心血管siRNA管线达成合作，交易总额最高可达52亿美元，进一步夯实其在心血管代谢领域的布局。 与此同时，Arrowhead Pharmaceuticals控股子公司维亚臻（Visirna Therapeutics）亦与赛诺菲（Sanofi）达成最高2.65亿美元的合作：赛诺菲将获得潜在“first-in-class”的siRNA疗法plozasiran（VSA001）在大中华区的开发与商业化独家权利。该疗法通过抑制载脂蛋白C-III（APOC3）的产生，用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征及重度高甘油三酯血症。 ▲部分2025年第三季度寡核苷酸疗法相关合作交易与融资事件 此外，本季度Arnatar Therapeutics宣布结束隐匿模式并正式亮相。该公司已于2024年完成5200万美元A轮融资，其专有的DARGER平台将siRNA沉默技术与基于ASO的基因上调技术相结合，开发具双重作用机制的RNA疗法，面向心脏代谢、肝、肾及中枢神经系统等疾病领域。 综上，2025年第三季度，寡核苷酸疗法持续展现出从罕见病到常见疾病的进展。多款ASO和siRNA疗法迎来关键监管批准与积极临床数据，不仅推动了遗传性血管性水肿、家族性乳糜微粒血症、重症肌无力及亚历山大病等罕见病治疗的进展，也在高胆固醇血症、MASH及皮肤癌等常见适应症中展现突破。同时，部分药企通过多项高额合作进一步加码siRNA布局，显示产业对该领域的信心。 一体化平台高效赋能寡核苷酸药物研发 作为医药创新的赋能者，药明康德化学业务旗下WuXi TIDES平台围绕siRNA、ASO等寡核苷酸疗法，建立了化合物合成、工艺开发及生产的一站式服务平台，覆盖从药物发现、CMC开发，到商业化生产的全生命周期，加速将合作伙伴的创新构想转化为现实，更好地造福全球病患。以下案例将展示WuXi TIDES的一体化平台如何加速合作伙伴ASO药物的开发进程。 2023年，一家生物技术公司与WuXi TIDES合作进行ASO药物的早期筛选研究，WuXi TIDES的药物化学团队为其提供了超过400种携带骨架化学修饰的ASO化合物，以协助确定最具前景的分子。然而，早期研究发现，创新骨架修饰导致候选化合物中出现新的杂质。在最初的合成过程中，这些杂质占比高达25%，不仅降低了产率和纯化效率，还可能带来潜在毒性，给后续临床开发带来挑战。 面对这一难题，WuXi TIDES药物化学团队和工艺研发团队密切配合，从两个方向入手解决问题。一方面，药物化学团队与合作伙伴共同探索杂质产生的潜在原因，设计出定制化的amidite和分子砌块，规避杂质产生的关键合成机制，并快速生产这些新分子砌块，协助工艺研发团队加速验证工艺设计策略，以有效地控制杂质。此外，工艺研发团队通过优化工艺参数，系统性地降低了杂质的产生。最终，经过持续工艺优化，杂质占比成功从25%降低至5%，同时最终收率也从最初的0.5 g/mol提高到3.4 g/mol。 在该项目中，WuXi TIDES各团队高效协作，不仅在12个月内完成了先导化合物的优化、工艺开发及GMP生产，更帮助合作伙伴基于数据进行快速决策，选出综合效力、稳定性和开发潜力俱佳的ASO候选化合物，为后续临床研究奠定了坚实基础。随着越来越多的ASO以及其他寡核苷酸药物进入临床开发，这种产业协同模式将成为加快研发步伐的重要推动力。 CRDMO: Q3 2025 Review of Oligonucleotide Therapeutics Oligonucleotide-based therapeutics continue to stand out as a key area in global drug development, with rapid progress seen across rare diseases and beyond. Currently, over 300 oligonucleotide pipelines are in clinical development worldwide, offering hope to a growing number of patients. To support partners in efficiently advancing these innovative therapies from discovery to clinic, WuXi TIDES offers efficient, flexible, and high-quality solutions for the drug development of oligonucleotides, peptides and related synthetic conjugates. The platform greatly simplifies TIDES drug development by providing all discovery, CMC development and the entire manufacturing supply chain under one roof. Here, we summarize key developments in the oligonucleotide space during Q3 2025 and share a case study that illustrates how WuXi TIDES helps accelerate progress in this dynamic area. Oligonucleotide Therapies Continue to Advance Across Rare Diseases Oligonucleotide therapies have emerged as a powerful tool in transforming the treatment landscape for rare diseases. In the third quarter of 2025, the field marked several major milestones. In August, the U.S. FDA approved Dawnzera (donidalorsen), an antisense oligonucleotide ligand conjugate (LICA), for the prevention of hereditary angioedema (HAE) attacks in patients aged 12 and older. According to the press release, Dawnzera is the first RNA-targeted prophylactic treatment for HAE. In September, the European Union (EU) granted marketing authorization to the antisense oligonucleotide (ASO) therapy Tryngolza (olezarsen) as an adjunct to diet for adults with genetically confirmed familial chylomicronemia syndrome (FCS). Notably, olezarsen also achieved positive results in a Phase 3 trial in severe hypertriglyceridemia (sHTG), demonstrating a 72% average reduction in fasting triglycerides versus placebo and an 85% reduction in acute pancreatitis events. These findings underscore the potential of oligonucleotide therapies, originally developed for rare diseases, to expand into more common conditions. Further progress was seen with siRNA therapy cemdisiran, which achieved the primary endpoint in the Phase 3 NIMBLE trial for generalized myasthenia gravis (gMG). Results showed that subcutaneous cemdisiran given every three months as monotherapy suppressed complement activity by an average of 74%, while in combination with the C5 antibody pozelimab, suppression approached 99%. Meanwhile, the ASO therapy zilganersen demonstrated meaningful improvements in the 10-Meter Walk Test (10MWT) for patients with Alexander disease (AxD)—the first investigational therapy to show disease-modifying potential in this indication according to the company. Both therapies are expected to be submitted for regulatory review in Q1 2026. In parallel, investigational ASO zorevunersen for Dravet syndrome continued to show durable seizure reduction and cognitive and behavioral improvements in a three-year extension study, with dosing of the first patient in its Phase 3 program beginning in August. In addition, the FDA granted multiple Breakthrough Therapy Designations (BTD) to oligonucleotide candidates addressing rare diseases this quarter. These include the antibody/antibody fragment-oligonucleotide conjugates del-zota and DYNE-251 for Duchenne muscular dystrophy (DMD) exon 44 and 51 skipping, respectively, and the ASO therapies apazunersen and ION582 for Angelman syndrome. Breakthroughs in Common Diseases Encouragingly, oligonucleotide therapies are now extending their impact beyond rare diseases into more prevalent conditions. In July, the FDA approved an expanded indication for Novartis’s Leqvio (inclisiran), the twice-yearly siRNA therapy, allowing its use as monotherapy in combination with diet and exercise to lower LDL-C in adults with hypercholesterolemia. According to the company, this label expansion was proactively initiated by the FDA following compelling data on LDL-C reduction with this PCSK9-targeting therapy. Also in Q3, the ASO therapy ION224 for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH) delivered positive Phase 2 data, with nearly 60% of patients in the highest-dose group achieving the primary endpoint, compared to just 19% in the placebo arm. In oncology, PD-1-targeting siRNA therapy PH-762 achieved positive results in a Phase 1b trial in cutaneous squamous cell carcinoma (cSCC), where 6 out of 13 treated patients achieved either complete or near-complete pathological responses. Meanwhile, the DNA cancer vaccines SCIB1 and its modified version iSCIB1+ demonstrated promising efficacy in advanced, unresectable melanoma. Phase 2 results showed that, when combined with standard immune checkpoint inhibitors, the disease control rate (DCR) reached 88.0%. In September, siRNA therapies also expanded into new frontiers, with clinical trial applications submitted in Australia for RN3161 (obesity) and in New Zealand for ARO-MAPT (Alzheimer’s disease)—signaling the growing scope of oligonucleotide-based innovation. Momentum in Strategic Partnerships September was also marked by high-profile collaborations in the siRNA space. Novartis announced two major licensing agreements: one with Arrowhead Pharmaceuticals for global rights to ARO-SNCA, an α-synuclein-targeting siRNA currently in preclinical development for synucleinopathies including Parkinson’s disease, in a deal worth up to USD 2 billion; and another with Argo Biopharma for multiple cardiovascular siRNA programs, valued at up to USD 5.2 billion, further strengthening its position in cardiovascular and metabolic diseases. In parallel, Arrowhead’s majority-owned subsidiary Visirna Therapeutics entered into a partnership with Sanofi, granting Sanofi exclusive rights in Greater China to develop and commercialize plozasiran (VSA001). This potential first-in-class siRNA therapy targets APOC3 to treat familial chylomicronemia syndrome and severe hypertriglyceridemia. Additionally, Arnatar Therapeutics emerged from stealth this quarter, following a USD 52 million Series A financing in 2024. Leveraging its proprietary DARGER platform, the company is developing RNA therapies that combine siRNA silencing with ASO-based gene upregulation, addressing cardiovascular, hepatic, renal, and central nervous system diseases. Overall, Q3 2025 underscored the accelerating momentum of oligonucleotide therapies, with significant advances spanning both rare and common diseases. Multiple ASO and siRNA candidates achieved key regulatory approvals and delivered positive clinical data, advancing treatment options for hereditary angioedema, familial chylomicronemia syndrome, myasthenia gravis, and Alexander disease, while also demonstrating potential in hypercholesterolemia, MASH, and oncology. Alongside these scientific breakthroughs, landmark licensing and collaboration deals highlighted the industry’s confidence and investment in the promise of oligonucleotide medicines. WuXi TIDES Accelerates Oligonucleotide Drug Development for Global Partners WuXi TIDES has built an end-to-end service platform for oligonucleotide therapeutics, including siRNA and ASO, encompassing compound synthesis, process development, and manufacturing. Covering the full lifecycle—from drug discovery and CMC development to commercial production—the platform enables partners to rapidly transform innovative ideas into reality and bring benefits to patients worldwide. The following case study highlights how WuXi TIDES’ fully integrated platform is accelerating the development of an ASO therapy for one of our partners. In 2023, a biotech company partnered with WuXi TIDES to conduct early-stage ASO screening. The discovery synthesis team undertook extensive SAR (Structure-Activity Relationship) exploration—screening more than 400 ASO variants with various types of backbone and ribose modifications to help identify the most promising candidates. However, early-stage studies revealed that novel backbone modifications introduced new impurities—up to 25% in some initial batches—significantly lowering yield and purification efficiency, while raising concerns about potential toxicity that could hinder clinical development. To address these challenges, WuXi TIDES’ Discovery Chemistry team and Process Development (PRD) team collaborated closely on two fronts. The Discovery Chemistry Team worked with the client to investigate the source of impurities and designed specialized amidites and building blocks to circumvent the pathway leading to key impurities. In parallel, the PRD team rapidly synthesized these components and supported swift validation of the optimized strategy. Additionally, the PRD team systematically optimized multiple process parameters to further reduce impurities. Ultimately, through a series of process refinements, the impurity level was reduced from 25% to just 5%, and the final yield increased from 0.5 g/mol to 3.4 g/mol. Thanks to efficient cross-functional collaboration, WuXi TIDES completed hit-to-lead optimization, process development, and GMP manufacturing within 12 months. The partner was able to make data-driven decisions and select a lead ASO candidate with optimal potency, stability, and development potential—laying a strong foundation for clinical studies. As more ASO therapies enter development, this model of collaborative development will be critical for accelerating future breakthroughs. Advances in chemical modification and delivery technology have enabled oligonucleotide therapeutics to reach previously inaccessible tissue targets—offering new hope for rare and hard-to-treat diseases. Looking ahead, the continued evolution of this field is expected to deliver more innovative treatments to benefit patients worldwide. WuXi TIDES remains committed to leveraging its integrated CRDMO platform to empower the development of oligonucleotide therapeutics, helping partners translate scientific innovation into life-changing medicines. 参考资料（可上下滑动查看） [1] Oligonucleotides Clinical Trial Pipeline Analysis Demonstrates 280+ Key Companies at the Horizon Expected to Transform the Treatment Paradigm, Assesses DelveInsight. Retrieved June 18, 2025 from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/06/17/3100992/0/en/Oligonucleotides-Clinical-Trial-Pipeline-Analysis-Demonstrates-280-Key-Companies-at-the-Horizon-Expected-to-Transform-the-Treatment-Paradigm-Assesses-DelveInsight.html [2] Olezarsen significantly reduces triglycerides and acute pancreatitis events in landmark pivotal studies for people with severe hypertriglyceridemia (sHTG). Retrieved September 30, 2025 from https://ir.ionis.com/news-releases/news-release-details/olezarsen-significantly-reduces-triglycerides-and-acute [3] Arrowhead Pharmaceuticals and Novartis Enter into a Global License and Collaboration Agreement. Retrieved October 1, 2025 from https://ir.arrowheadpharma.com/news-releases/news-release-details/arrowhead-pharmaceuticals-and-novartis-enter-global-license-and [4] Argo Biopharma Announces Multi-Asset License and Option Agreements with Novartis for Novel Molecules for Cardiovascular Diseases. Retrieved October 1, 2025 from https://www.prnewswire.com/news-releases/argo-biopharma-announces-multi-asset-license-and-option-agreements-with-novartis-for-novel-molecules-for-cardiovascular-diseases-302544452.html [5] Gene, Cell, & RNA Therapy Landscape Report. Q2 2025 Quarterly Data Report. Retrieved September 5, 2025, from https://www.asgct.org/global/documents/cl-080125report-asgct-citeline-q2-2025-jn7765-fina.aspx [6] Oligonucleotides Clinical Trial Pipeline Analysis Demonstrates 280+ Key Companies at the Horizon Expected to Transform the Treatment Paradigm, Assesses DelveInsight. Retrieved October 10, 2025, from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/06/17/3100992/0/en/Oligonucleotides-Clinical-Trial-Pipeline-Analysis-Demonstrates-280-Key-Companies-at-the-Horizon-Expected-to-Transform-the-Treatment-Paradigm-Assesses-DelveInsight.html 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，传递医学新知