Inclisiran sodium

实时更新最新一手调研纪要、录音，数据库等，内部储存数万分！扫码获取↑↑↑ 好的，今天我主要分享交流的内容，是小核酸药物从临床前到临床转化，以及递送技术的一些研究进展。主要内容包括以下几个方面：第一部分会讲到小核酸药物的研发基石，以及它的主要组成部分；第二部分是肝脏递送，即肝靶向递送技术，目前小核酸药物在这一领域已经相对成熟，可以说正是肝脏递送技术的突破推动小核酸药物进入了黄金时代，或者说普及时代；第三部分是临床转化的突破，早期的小核酸药物主要集中在罕见病领域，现在正逐步向大适应症扩展，比如心血管、代谢类等慢性疾病，未来还可能拓展到神经或肝外组织领域；第四部分会介绍目前大家比较关注的肝外递送技术，它是多种技术融合的产物，有望使小核酸药物覆盖全身各类疾病的治疗；第五部分则是展望未来的发展趋势。我们先讲第一部分，即技术支持层面，也就是小核酸药物的化学结构及其研究基础。 这张幻灯片展示的是诺华公司在2019年花费97亿美元收购的一款药物，名为Inclisiran，中文名叫英克司兰，用于治疗高胆固醇血症，是一款降脂类药物。它是第二个进入中国市场的同类药物，从去年起已被纳入中国医保。纳入医保前，每针价格约为9800元，纳入医保后降至不到3000元。从这款药物的结构来看，它需要由一个载体、两条链组成，一条叫正义链，英文简称SS链，另一条叫反义链，即AS链。此外，其分子需要经过化学稳定化修饰，以解决在体内的成药性问题。它还需要一个靶头，来自Alnylam公司的明星分子GalNAc，这一分子目前也被许多国内企业用于药物研发。从结构上看，它主要分为四个部分：第一部分是序列，包括裸序列和经过化学修饰的序列；第二部分是连接子；第三部分是靶头载体分子；第四部分是制剂，即注射液的形式。对于肝靶向药物而言，制剂相对简单。我们可以将这四部分简称为SLF。因此，开发小核酸药物的关键要素包括：序列设计与筛选能力，即发现活性序列的能力；化学修饰以解决体内稳定性问题；靶向载体分子，如肝脏靶向中的GalNAc；以及合成与纯化平台。这些都是支撑小核酸药物研发的“隐藏变量”。 靶向递送技术是目前大家关注的焦点，尤其是在肝外递送方面。肝脏递送已经非常成熟，主要有两种方式：一种是LNP，即脂质纳米颗粒，这是第一代小核酸递送技术。提到LNP，大家可能会先想到mRNA疫苗，但实际上，早在mRNA疫苗上市之前，2018年就有第一款小核酸药物采用了LNP递送技术。这也验证了LNP在核酸递送领域的成功。然而，后来出现的配体偶联技术，如GalNAc偶联，实现了皮下给药和系统给药，成为第二代小核酸递送技术的代表。由于LNP存在一定的体内炎症或毒性问题，GalNAc因其更好的安全性逐渐成为主流，特别是在肝脏靶向领域。 至于肝外递送，业界一直在寻找类似GalNAc的分子。从右侧图示可以看出，针对肺、肌肉、神经、脂肪、眼科、心脏等不同组织，目前已有多种递送技术进入临床阶段，包括脂质纳米颗粒、小分子偶联、抗体偶联等。其中，抗体偶联技术在去年受到了广泛关注，因为它可以实现系统给药，尤其在神经领域具有潜力。此外，还有一些临床前技术，如多肽偶联、外泌体、纳米结构、适配体等，代表了更前沿的方向。总体来看，谁能成为第三代递送技术，可能有三个方向：一是脂质或小分子偶联，二是多肽偶联，三是抗体偶联。简单总结，肝内递送已是独占鳌头，肝外递送则是百花齐放、百家争鸣，各家采用不同的分子模态，形成各自的特色和知识产权布局。 我们先简要回顾一下肝脏递送的成功。正是由于肝脏递送技术的突破，小核酸药物从最初针对罕见病、遗传性疾病，逐步拓展到大适应症、慢性疾病，如代谢性疾病、病毒感染，甚至减重等领域。可以说，小核酸药物在肝组织相关疾病中已经进入了管线普及阶段。目前比较成功的递送技术，一个是LNP，一个是GalNAc，我们后面会分别详细介绍。 第一款使用LNP递送的siRNA药物并非疫苗，而是由Alnylam公司开发的，其关键脂质分子是MC3。LNP的组成主要分为四部分：可离子化的脂质分子是最关键的，此外还有磷脂、胆固醇和PEG，这些是常规组分，用于维持结构的稳定性。最关键的是可离子化脂质分子。后来上市的多款疫苗递送技术，大多是在MC3基础上演变而来。Alnylam公司首次使LNP成功应用于临床，例如Patisiran，尽管它治疗的是一种罕见病，患者群体不大，但仍然引起了广泛关注。LNP的原理是与细胞膜上的脂蛋白结合，通过内吞体逃逸过程进入细胞，主要依赖载脂蛋白ApoE介导的内吞作用。四种组分共同维持其空腔结构，用于包裹siRNA或mRNA。这项技术在当时帮助小核酸药物走出“死亡之谷”，攻克了递送难题，功不可没。回顾小核酸的发展历程，尤其是在2010年前后，许多大药企纷纷撤离这一赛道，正是因为递送和化学修饰问题尚未解决。而如今，这些问题在肝脏递送中已不再是障碍，但在当时却是致命挑战。像Alnylam、Arrowhead等公司一直坚守，最终迎来了如今的巅峰。 LNP技术拥有专利壁垒，FTO空间有限。其原研公司是加拿大的Arbutus Biopharma，最初致力于小核酸递送研究，发明了LNP并申请了专利。后来，他们将专利授权给Alnylam，用于Patisiran的上市。此外，一些疫苗公司也获得了LNP专利授权，后被辉瑞、赛诺菲、BioNTech等收购。疫情期间，Arbutus与Moderna、BioNTech之间还发生了专利纠纷。由于LNP专利覆盖广泛，许多中国企业虽然在LNP领域有所布局，但难以在欧美市场突破专利壁垒，因而未能获得大的BD机会。不过，这些专利也即将过期。 第二种经典技术是GalNAc偶联，其结构相比LNP更为简单，类似于小分子，通过一个连接子与序列偶联，实现高效递送。这项技术的出现是小核酸领域的里程碑事件。最初由Ionis Pharmaceuticals研发，当时Ionis正与Arbutus进行专利诉讼，突然发现GalNAc可以完全替代LNP，实现更优的肝脏靶向递送，于是立即放弃了LNP专利争夺，转向GalNAc。事实证明，这一决策是正确的。此后，几乎所有布局肝脏靶向的小核酸公司都选择GalNAc。其原理是受体与配体的特异性结合，实现高效递送。早在七八十年代，人们就发现半乳糖可以靶向肝脏，但当时主要用于小分子，未引起重视。直到2010年前后，Alnylam将这一技术引入小核酸领域，实现了里程碑式的突破。2014年，他们发表了第一篇关于GalNAc-siRNA的文章，随后多个管线证明了其临床转化成功。于是，业界纷纷涌入这一赛道。如今，关于GalNAc的专利已有数千甚至上万篇。 GalNAc的作用机制主要依赖ASGPR受体，该受体在肝脏实质细胞表面高表达。半乳糖与ASGPR结合，后来进一步优化为半乳糖胺，即GalNAc，递送效率更高。其设计理念类似于小分子药物，基于三叉结构，通过连接子将三个配体连接在一起，连接子的长度对活性和递送效率有显著影响。Alnylam在这方面做了深入研究，比较了单叉、双叉和三叉结构，发现三叉效果最佳，最终形成了明星分子L96。目前，多数小核酸管线公司采用Alnylam的L96，该分子也将在未来几年专利过期。 截至目前，已有七款采用GalNAc递送的小核酸药物上市，主要由三家公司分享肝脏靶向市场：Alnylam拥有五到六款，Dicerna在2023年也分享到市场红利，去年Arrowhead也成功上市产品。这三家公司的递送分子已在临床转化中被证明安全有效。 接下来分享临床转化的突破。小核酸之所以能从罕见病扩展到慢性疾病，并引起越来越多药企甚至仿制药企业的关注，原因在于其独特的优势。许多企业跳过小分子和单抗，直接进入小核酸赛道。小核酸的临床挑战与机会并存。其大致过程是：皮下给药后，血浆暴露半衰期为2至4小时；肝脏暴露半衰期为2至3周；进入肝细胞后，经内体逃逸进入细胞质，形成RISC复合物，结合mRNA靶标，最终在mRNA和蛋白水平发挥作用。血液中药物快速消除，肝脏中则长时间暴露，从而实现长效。这是因为递送系统每15分钟即可进行一轮内化，不断将细胞外的小核酸引入内涵体并缓慢逃逸，药效持久。此外，一个siRNA分子可循环使用，多次降解mRNA，不同于小分子的占位机制。肝脏暴露量比血浆暴露量更能反映PK/PD关系。小核酸还可根据需求开发“解药”，精准控制mRNA降低水平，例如保留野生型基因，仅去除高表达部分。因此，小核酸具有高特异性、高安全性和高长效性。种属间的剂量依赖性良好，从小鼠、猴子到健康志愿者及患者，Cmax水平保持高度一致，因此临床前剂量可有效推至临床。免疫原性方面，ADA对PK/PD和毒理通常无显著影响。已上市的六款小核酸药物在临床试验中，ADA阳性率普遍偏低，约0.9%至6%，对产品疗效和安全性无显著影响，临床转化率极高。种属间药效持续时间随体重增加而延长，给药间隔也相应延长。基于体重的异速增长模型，可跨物种预测PK。小核酸对QT/QTc间期影响较小。FDA审评的六款药物均显示对QTc间期影响轻微，虽需提交风险评估，但影响有限。小核酸也无需针对肝肾功能损害患者调整剂量，为临床用药带来便利。获批的肝脏靶向小核酸中，仅Inclisiran曾进行DDI研究，现已成为共识。小核酸可安全联合使用小分子或单抗，互不干扰。例如，Inclisiran与他汀类药物联用，未影响AUC或Cmax，PK互不影响，也未增加AE事件。这为临床实践提供了重要依据，如乙肝小核酸可与抗病毒药物联用，提高疗效。小核酸完全符合RCH定义的低种族敏感性药物特征，为全球同步开发提供科学依据。黄种人与白种人间差异小，药代动力学特征在日本与非日本人间高度一致，表明小核酸具有普适性。 安全性方面，Alnylam对其六款GalNAc-siRNA在亚急性毒性实验中的安全性进行了详细研究。在超治疗剂量下，这些药物显示出相似的安全信号。靶器官（如肝脏）、清除器官（如肾脏）以及网状内皮系统（如淋巴结）的组织学变化多为非不良反应，可完全或部分恢复。这些变化与PK/TK参数和组织分布数据相关，反映药物蓄积作用。在大鼠和猴子的短期重复给药实验中，GalNAc-siRNA的安全性特征包括肝细胞空泡变、个别肝细胞坏死等，但总体安全。最常见的不良反应是注射部位反应。迄今为止，GalNAc-siRNA在遗传毒性和安全药理实验中均为阴性，无肾毒性、免疫刺激或血小板减少等发生。可能的毒性机制包括靶点相关或序列依赖性脱靶，尚未发现与核酸修饰相关的毒性。非临床毒理研究通常能较好预测人体安全性。以上所有特征使小核酸药物临床成功率高达60%以上。已上市药物从星星之火发展到燎原之势，肝脏靶点几乎均可开发为小核酸药物。自2016年概念验证阶段以罕见病为主，至2018年首款siRNA上市，目前已上市八款小核酸药物，一款采用LNP，七款采用GalNAc。随着Inclisiran进入中国市场并纳入医保，小核酸在慢病领域打开了广阔空间。Inclisiran是里程碑式的药物，原研于Alnylam，商业化由诺华负责。它靶向PCSK9，可实现一年两针的超长效治疗，显著降低LDL-C水平，尤其适用于他汀不耐受人群。其商业前景广阔，有望超越目前销售额第一的Spinraza。去年Inclisiran全年销售额为7.54亿美元，增长114%，今年有望突破12亿美元，预计明年或后年超越Spinraza的18亿美元。其作用机制为RNA干扰，半衰期长，降脂疗效可持续6个月。该药2019年上市，至今已近七年。如今的技术可支持更长间隔给药。热门领域方面，继PCSK9之后，APOC3、Lp(a)等靶点快速推进，有望今年获批。高血压领域，Alnylam的AGT靶向药物givosiran两年前与诺华达成28亿美元交易，加速临床转化。减重领域，INHBE等靶点备受关注，与GLP-1联用有望增效，甚至超越GLP-1。慢乙肝是目前研发最热门的领域之一，中国患者众多。Ionis的ASO药物bepirovirsen正处于临床三期，（更多实时纪要+V：asd300313）预计今年上半年结束，下半年可能获批。国内ASO乙肝管线也快速跟进，获得资本加持。肝脏之外，肾脏疾病如IgA肾病、补体相关疾病已进入临床，随着递送技术拓展，小核酸将逐步进入肾脏领域。 最后，我们讲一讲肝外组织递送，这也是投资机构关注的焦点。行业内有一句话：只要解决了递送问题，剩下的就是筛选靶点。这意味着可以复制小核酸在肝脏的研发模式。递送一旦成功，便可占领该组织所有靶点的管线开发。目前进展较快的领域包括中枢神经系统、肺部、肌肉、脂肪、眼科、心脏、皮肤等。这张幻灯片展示了小核酸在肝外领域的进展，各家技术各异，百花齐放，谁能引领主流尚待观察。目前进入临床的主要有三种：脂质或小分子偶联，简单且成本可控；多肽偶联，2021至2022年间比抗体偶联更受关注，头部公司如Alnylam、Arrowhead与多肽公司合作开发，虽无上市产品，但一旦成功，成本可控；抗体偶联，与多肽偶联同期出现，但早期因成本问题未受重视，直到去年，诺华以120亿美元收购了专注抗体偶联的公司在神经领域的突破。诺华还与Arrowhead达成20亿美元交易，首付款高达2亿美元。国内交易虽多，但首付款偏低。此外，外泌体、纳米结构、适配体等前沿技术也在探索中，包括主动靶向LNP。脂质结构相对简单，Alnylam的C16平台进展最快，已进入临床二期。各家公司通过不同连接子差异化布局专利。这些技术仍基于局部给药，如神经的鞘内注射、皮肤的皮内注射、肺部的喷雾等，虽为局部给药，但提高了细胞摄取率和生物利用度，因偶联增强了疏水性，更易穿透细胞膜，进入内体，实现内化。同时，稳定性增强，靶向精准，可显著降低目标mRNA表达，疗效持久，可实现每月、每季度甚至每半年给药。Alnylam在AD领域的临床前研究显示，单次给药可持续10个月，安全性良好，无不良反应。但仍是局部给药。第一代鞘内给药技术已成熟，两款上市药物：Spinraza，自2016年上市以来，年销售额近20亿美元，为Ionis带来超140亿美元收益；另一款治疗渐冻症的Tofersen，2023年获FDA批准，次年进入中国市场。Alnylam在神经领域布局广泛，如APP靶向药物临床一期数据显示，每6个月注射一次，可降低脑脊液APP蛋白水平73%以上，部分数据支持持续10个月。Alnylam正积极布局SOD1、ATXN2、AD、PD等多个靶点，有望为神经退行性疾病提供更优治疗方案。尽管是局部给药，但半年或一年一针的方案对患者而言可接受。Alnylam的C16修饰模式可实现大脑各组织KD，进展最快的管线已进入临床二期。 多肽偶联方面，主要依赖TfR受体筛选配体。Alnylam与PeptiDream合作，基于TfR筛选多肽，优化后偶联，提高递送效率。TfR不仅在神经，还在骨骼、心脏、肌肉等组织表达，因此该系统可扩展至其他组织。Arrowhead与英国的Bicycle Therapeutics合作，开发环肽递送技术，肌肉靶向管线已进入临床。多肽递送的研发路径是：针对受体筛选配体，通过展示技术筛选多肽，再与寡核苷酸偶联，验证体内效果。早期数据显示，与Alnylam的C16递送效率相当。但多肽递送面临成药性问题，如环肽的环化程度、血液稳定性等，各家公司正积极解决。一旦突破，值得关注。 小分子配体方面，基于整合素配体可实现肺上皮细胞靶向。例如，ανβ6可靶向肺，ανβ3或ανβ5可靶向肿瘤或肾肿瘤。RGD肽经深度药化改构后，可获得临床候选分子，如Avidity的管线已进入临床二期。肝外递送的研发策略不同于肝脏：肝脏需提前合成载体分子，研发速度较慢；肝外则多采用后偶联策略，先筛选配体，核酸修饰同步进行，再通过连接子偶联，快速筛选。Alnylam已提出2030年前解决人体主要组织递送的目标，目前已解决八九种。通过表型筛选、体内验证，快速形成特色平台。VP修饰等技术可提高肝外活性。基于上述平台，Alnylam已在肺部布局多条管线，如RSPH9、MUC5AC、ENaC等，治疗肺部炎症、慢阻肺、特发性肺纤维化等。特发性肺纤维化目前无药，小核酸临床前数据良好，尤其在猴子模型中，RSPH9可达90%蛋白抑制。抗体偶联（AOC）需三个部分协同作用。 （调研纪要源于网络信息平台，相关方如有异议可联系本公众号删除，如有不便，烦请谅解。感谢您的关注！）

根据 Insight 数据库，石药集团于 2 月 25-26 日登记了两项 SYH2053 注射液的国内 Ⅲ 期临床（CTR20260564、CTR20260549），以评估 SYH2053 单药治疗原发性高胆固醇血症（非家族性）和混合型血脂异常受试者的有效性和安全性。 截图来源： Insight 数据库 SYH2053 是石药集团开发的一款靶向 PCSK9 的 siRNA，使用的载体是 GalNAc，采用皮下注射给药方式。Insight 数据库显示，SYH2053 是首个进入 Ⅲ 期临床的国产 PCSK9 siRNA。 本次登记的是多中心、随机、双盲、安慰剂对照的国内 Ⅲ 期临床试验，旨在评估 SYH2053 注射液单药治疗中国原发性高胆固醇血症（非家族性）和混合型血脂异常参与者的有效性和安全性。 两项研究的主要目的都是评价 SYH2053 注射液在受试者中的疗效，次要目的是评价 SYH2053 在受试者中的疗效特征、安全性、免疫原性特征。主要终点指标是评价在第 330 天时 LDL-C 较基线变化的百分比。 PCSK9 是降脂药物领域的热门靶点。根据 Insight 数据库，目前共有 7 款 PCSK9 靶向药物在国内获批，包括 6 款单抗和 1 款 siRNA，其中赛诺菲的阿利西尤单抗已退出中国市场。 在靶向 PCSK9 的 siRNA 赛道，目前仅有诺华的英克司兰钠获批。在研管线中，石药集团的 SYH2053 进度最快，有望成为首个获批的国产 PCSK9 siRNA。 Insight 数据库整理了 2026 年全球首次进入 III 期的新药月度清单，扫描下方二维码 👇，回复关键词 新药三期 即可免费获取（每月初更新一次，目前更新至 1 月）。 封面来源：企业logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：馨药 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn