Inclisiran sodium

6月30日，艾伯维宣布将斥资21亿美元收购体内CAR-T明星公司Capstan Therapeutics，获得潜在First-In-Class抗CD19体内CAR-T项目CPTX2309（I期临床），用于治疗B细胞介导的自身免疫性疾病。值得关注的是，艾伯维还将获得Capstan专有的tLNP平台技术。基于mRNA-tLNP技术路线，该平台能够递送mRNA等有效载荷，从而在体内工程改造特定的细胞类型。 高效、安全的递送技术是实现mRNA疗法临床转化的核心挑战。近年来，脂质纳米颗粒（Lipid Nanoparticle, LNP）作为主流递送系统取得显著突破，直接推动了多款RNA药物（包括siRNA和mRNA疫苗）的成功上市。2018年，FDA批准了来自Alnylam的第一个小干扰RNA（siRNA）药物Onpattro；2020年又批准了Moderna和辉瑞/BioNTech的两款SARS-CoV-2 mRNA疫苗Spikevax和Comirnaty；2024年批准Moderna全球首个RSV mRNA疫苗mRESVIA，均采用了LNP递送系统。 深圳深信生物科技有限公司（后简称“深信生物”）是全球少数掌握LNP底层设计核心技术的公司之一，在全球范围内布局了具有自主知识产权的mRNA-LNP技术平台。深信生物已合作了国内外多家知名生物制药公司，成为国内首家LNP平台技术出海的平台型公司。 当全球首款二价RSV mRNA疫苗、国内首款带状疱疹mRNA疫苗接连进入临床，经验证的LNP-mRNA平台如何拓展到罕见病、慢性病治疗产品？手握全球自主知识产权的平台资产，深信生物又如何实现LNP技术出海与全球合作？面向未来，深信生物又将如何抓住体内CAR-T的风口？在中科创星主办的“中国生物技术的创新与跃迁之路”硬科技媒体行首站，动脉网与深信生物创始人、CEO李林鲜博士聊了聊。 李林鲜博士，深信生物创始人、董事长兼CEO。德国海德堡大学博士，美国麻省理工学院（MIT）博士后。 李林鲜博士多年来专注于核酸药物及脂质纳米颗粒（LNP）递送技术开发，在攻读博士学位期间即从事脂质体化学结构的研究，在MIT进行博士后研究时师从核酸药物递送领域著名专家同时也是Moderna 公司技术创始人的Robert Langer教授，主要进行LNP中核心成分－－可离子化脂质的设计与研究，也将诸多研究成果发表在《Nature Biotechnology》等国际顶级期刊，被誉为探索mRNA治疗潜力和提供创新工具以加速开发新型生物材料以应对全球医疗挑战的先驱。 基于多年来的研究成果，李林鲜博士成功开发了多样性导向的LNP递送载体库，并于2019年底创办深信生物，使其成为全球为数不多掌握LNP技术底层创新能力的公司之一，目前已申请发明专利80余项，并与百济神州等国内外知名公司达成合作。李林鲜博士2017年被《麻省理工科技评论》评为中国“35岁以下创新35人”，入选理由是开发了新一代的LNP技术用于mRNA的递送，是制药领域唯一的入选者； 2023年入选《财富》中国“40位40岁以下商界精英“，2024年入选Citeline “In Vivo’s 2024 Rising Leaders”。 01 基于5000+多样性导向LNP库，3款传染病疫苗已进入临床1/2期 RNA可以被编程以产生抗原，从而引发针对肿瘤和传染病的免疫反应，或是生成因基因功能缺失/突变而受损的功能蛋白。而脂质纳米粒子（LNPs）作为目前成熟且广受认可的递送系统，在体内能够有效地将mRNA递送至特定组织或细胞。 经典的LNP配方包括可离子化脂质、胆固醇、辅助脂质和聚乙二醇化脂质。可离子化脂质在mRNA封装到LNPs的过程中起关键作用，并且对于促进mRNA在进入细胞后从内涵体逃逸至细胞质至关重要。结构上看，可离子化脂质的设计空间非常广泛，化学上的微小变化可以极大地影响其生物功能。尤其，在FDA获批上市四款药物及疫苗的LNP配方中均包含独特的可离子化脂质。 自成立之初，深信生物就选择自主搭建LNP技术平台，目前已构建了包含超过5000个可离子化脂质资源库，用于筛选适用于不同治疗场景的LNP载体。扎实的LNP技术来源于创始人李林鲜博士十余年的LNP递送系统与mRNA药物研发经验。 在德国海德堡大学攻读博士学位期间，李林鲜博士所做的研究就聚焦在RNA 药物的递送技术上。之后，他在麻省理工学院（MIT）Robert Langer教授（Moderna联合创始人及科学奠基人之一）的实验室从事博士后研究，期间深入探索了胺基脂质库的大规模构建和高通量筛选技术。 李林鲜博士提到，“麻省理工时期的LNP研究倾向于组合化学脂质库。深信生物团队则基于不同的底层化学方法，构建具有不同母核结构的多样性导向脂质库。”分子结构的多样性是找到具有新功能脂质的关键。与传统的组合化合物库相比，多样性导向脂质库具有更大的分子多样性，显著增加了发现具有新功能的脂质的可能性，从而提升LNP平台的整体效率和成功率。 通过多样性导向脂质库，平台分析优化合成结构和活性数据，以高通量筛选模拟还原核酸药物的递送及治疗效果，筛选出具有不同靶向性、更低免疫原性、更低毒性等不同功能的多样化可电离脂质结构，以满足特定递送需求。 李林鲜博士介绍道，深信生物创立之后很快新冠疫情来袭，因此首先将LNP技术在疫苗递送上进行了开发和验证，也通过几款传染病疫苗项目搭建了mRNA-LNP全流程开发能力。目前，呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗IN006已在中国进入临床2期，带状疱疹病毒（HZ）疫苗IN001已在美国/澳洲完成临床1期研究。其中，IN006是全球首款进入临床开发的二价RSV mRNA疫苗，同时也是国内首款获批临床的国产RSV疫苗；IN001是国内首款获批临床的带状疱疹mRNA疫苗产品，临床潜力广阔。 02 从预防性疫苗到治疗性产品，罕见病、慢性病mRNA管线即将进入临床 当疫苗实现初步概念验证后，研发治疗性产品是深信生物作为平台型Biotech的关键转型。 李林鲜博士将mRNA疗法描述为一种“优雅”的干预方式：“它提供了一种精确且可编程的方法，指令人体细胞短暂地生产所需的治疗性蛋白质，无需进行永久性的基因改造或依赖病毒载体。从本质上讲，这代表了一种全新的治疗范式——在遗传信使的层面直接干预疾病过程，而不仅仅是在蛋白质层面。”同时，作为连接DNA与蛋白质的重要桥梁，mRNA有望解决现有靶点的成药局限性，探索靶向约85%的不可成药蛋白编码基因组，一定程度上解决传统药物“不可靶向”和“不可成药”的困局。李林鲜博士说道，理论上mRNA能够表达任何蛋白质，有潜力预防或治疗几乎所有因蛋白质功能缺陷导致的疾病，包括传染性疾病、癌症、自身免疫性疫病和部分罕见病。 具体来看，mRNA的核心元件和编码序列决定了其结合稳定性，进而影响翻译成蛋白质的单位时间效率和时长。深信生物专有mRNA平台搭建起非编码区序列库、专有Poly-A技术等，并通过核酸序列优化，使翻译蛋白质的效率更高，时间更长。 随着研发深入，深信生物团队也在拓展LNP递送的应用边界。在全身应用时，LNP主要在肝脏中积累，因此肝脏成为自然的切入点，并逐步拓展到肝外实质器官递送。包括肝脏递送（蛋白替代疗法/在体基因编辑）、免疫细胞递送（体外CAR/体内CAR）、脂肪/肌肉递送（减重/肌肉相关疾病）以及局部递送（肺部/眼内/CNS/瘤内）。 “我们的首要目标是，评估技术的差异性和成熟度，找到mRNA技术平台最适合做的管线类型，再去讨论管线的临床未满足需求、市场、科学性验证等。我们认为自己的技术平台已经走到了这个阶段，因此切入了罕见病和慢性病的治疗性产品。”李林鲜博士谈到。 据悉，深信生物已有4款mRNA罕见病疗法处于研发阶段，涉及适应症包括肝豆状核变性（WD）、进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC-3）、进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC-2）、同型胱氨酸尿症（HCU）。目前，4条管线均已获得了FDA的儿科罕见病（RPDD）与孤儿药（ODD）认证。 不难看出，深信生物在治疗性管线的切入点首先是肝脏中心，契合全身递送LNP主要在肝脏中积累的特点。事实上，mRNA的肝内递送以及其他组织递送，多采用静脉注射手段，这涉及到两大痛点——安全性与靶向性。“治疗性产品的注射剂量远远高于疫苗，甚至超过1000倍。因此审评中对临床安全性非常谨慎，包括递送载体的免疫原性、组织分布、靶向性等。在慢病领域，还会涉及到更高的药物剂量、重复给药、体内代谢周期等长期安全性问题。”李林鲜博士提到。 2025年，深信生物首度公开慢性病管线IN026，标志着公司正式进军目前尚缺乏有效治疗手段、存在重大临床未满足需求的慢性病领域，成为全球率先布局mRNA疗法于特定慢性大病种开发的代表性企业之一。 事实上，这条成长路径可以在小核酸领域一窥究竟：罕见病治疗领域，小核酸药物实现了从无到有的颠覆——针对脊髓性肌萎缩症（SMA）的Spinraza，使早期治疗患儿可存活至成年，突破了2岁前死亡的过往记录。尽管年治疗费高达约50万美元，Spinraza仍成为全球首个年销售额突破20亿美元的小核酸药物。 慢性病治疗领域，小核酸药物的长效干预性在高血脂、高血压控制方面大放异彩——Inclisiran将高血脂患者的年给药次数从他汀类药物的73次降至2次，治疗依从性提升36倍，也因此将其2024年销售额拉高至112%的增长。 03 体内CAR-T布局、出海BD，探索多元应用与落地路径 通过靶向编码蛋白质，mRNA能够实现治疗目标的受控表达，无论是系统性蛋白质替代，或是通过T细胞受体（TCRs）、嵌合抗原受体（CARs）等受体进行免疫调节。基于这一底层逻辑，深信生物将其LNP-mRNA应用场景延伸至体内CAR-T。 体内CAR-T疗法通过LNP将mRNA直接递送到血液循环中的T细胞，使T细胞能够暂时表达CAR分子，激发针对肿瘤的特异性免疫，从而省略了繁琐、昂贵的体外改造和扩增步骤，实现“即时改造、即时治疗”。 李林鲜博士认为，体内CAR-T把高度个性化的定制疗法转变为通用型药物，本质上可以看作一种可及性更强、价格更低的mRNA药物，大幅缩短生产周期，无需清淋预处理，有望显著降低生产成本，有机会将CAR-T疗法降至大多数患者可负担的范围。 体内CAR-T的探索背后，是平台技术走向成熟与拓展的必然路径。李林鲜博士强调，“我们一直在寻找的，是LNP-mRNA技术平台适合做什么。从长期定位来看，深信生物是一家平台驱动的生物技术公司，而非传统制药企业。”同一逻辑下，出海与战略合作也是拓宽研发路径、实现自主造血的探索。 2022年，深信生物与百济神州达成全球战略合作，共同推进数个mRNA-LNP项目的研发，同时深信生物授予百济神州其LNP平台技术的非独家使用许可。2023年，深信生物与一家总部在美国的MNC达成重要合作，成为国内首家实现LNP平台技术出海的企业。 “通过接触不同的合作方，团队希望共同探索一些新的应用场景。往远期看，我们自己开发应用场景的资源是有限的，但LNP平台技术的应用潜力是非常广阔的，如果上百家公司都投入探索，形成产业链、生态圈，mRNA的技术、适应症、场景、基础科学等都会迎来迅速发展。”李林鲜博士说。 此前，深信生物已完成了四轮融资，累计融资额达1.5亿美元，拥有近万平方米研发空间，现有员工超150人，其中研发人员占比超过80%。与此同时，深信生物已拥有成熟的CMC工艺，在深圳搭建起CMC工艺放大及中试生产中心、脂质体基地，拥有cGMP级脂质体/制剂生产能力。 当底层技术创新走向转化与落地，平台化运营则意味着更多元的发展路径与商业模式探索。而回归底层，解决“卡脖子”关键问题、对标全球标准搭建技术护城河，才是创新走出国门、打开市场的恒定真理。 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