Inclisiran sodium

新闻调查：动脉斑块“不可逆转”是铁律还是误解？——基于循证医学的证据与争议 （北京，科技日报讯）在心血管疾病的科普与临床实践中，一个长期流传的观点如同阴影般笼罩着众多患者：“动脉粥样硬化斑块一旦形成，就如同墙上的钉子，拔不掉、抹不平，只能任由它缓慢生长或突然破裂。” 这句话背后，是无数患者对于“逆转”的渴望与无奈。然而，随着现代医学影像技术的进步、新型降脂药物的问世以及大量长期随访研究的发表，这一“绝对化”的论断正在被科学证据动摇了根基。近日，记者深入采访了多位心血管领域专家，梳理了最新临床研究数据，试图回答一个关乎数亿中老年人健康命运的核心问题：动脉斑块，真的永远无法逆转吗？ **一、 从“不可逆”到“可消退”：医学观念的百年变迁** 动脉粥样硬化被描述为一种慢性、进行性的炎性疾病。传统观念认为，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，俗称“坏胆固醇”）沉积在受损的动脉内膜下，形成脂质核心，随后被平滑肌细胞和纤维帽包裹，形成斑块。这个过程一旦启动，很难被完全清除。在很长一段时间内，临床治疗策略的核心是“稳定斑块”——防止其破裂导致血栓形成，而非追求“消退斑块”。 然而，这一观念正在被改写。国际权威医学期刊《美国心脏病学会杂志》（JACC）与《循环》（Circulation）等近年来发表的多项里程碑式研究，如REVERSAL研究、ASTEROID研究、GLAGOV研究以及最新的PACMAN-AMI研究，共同指向了一个令人振奋的结论：通过将LDL-C水平大幅降低并长期维持在极低水平（通常低于1.8mmol/L，甚至低于1.0mmol/L），并辅以积极的生活方式干预，确实可以使部分冠状动脉斑块出现体积缩小或负荷指数降低，即实现所谓的“斑块逆转”。 “我们说‘逆转’，并不是说斑块完全消失，让血管恢复到婴儿般的平整状态，” 中国医学科学院阜外医院心内科主任医师、长期从事血脂与动脉粥样硬化研究的李建平教授在接受采访时解释道，“严格来讲，它指的是利用血管内超声（IVUS）或光学相干断层扫描（OCT）等精密影像技术，观察到斑块的总体积减少、限制性核心成分消退，或者斑块的纤维帽变得更厚、更稳定。这本身就是一个巨大的进步。” **二、 逆转的“黄金钥匙”：LDL-C必须降得足够低** 什么才是实现斑块逆转的核心驱动力？多个跨国研究的数据链条清晰无误地指向了同一个答案：将“坏胆固醇”的水平降得足够低。 以著名的ASTEROID研究为例，该研究使用强效他汀类药物瑞舒伐他汀40mg/天进行治疗，结果发现，当患者的LDL-C平均降低至约1.6 mmol/L时，有64.7%的患者冠状动脉出现了斑块体积的减少，平均减少了约9.1%。而GLAGOV研究则在PCSK9抑制剂（一种新型降脂药）的基础上，将LDL-C进一步降低至约0.8 mmol/L，结果发现超过90%的患者出现了斑块体积的减少，平均减少了约10.2%。 “如果把血管内膜下的斑块比作一个蓄水池，那么LDL-C就是不断流进来的污水。过去我们只是在排水口塞住不让它决堤，现在我们发现，只要把入水阀门关得足够紧，污水甚至会被反向吸出去一部分，” 李建平教授用了一个生动的比喻，“这个临界点，大量的证据表明，就是LDL-C降至1.8 mmol/L以下，尤其是降至1.4 mmol/L甚至更低时，斑块开始出现‘净消退’的迹象。” 值得注意的是，PCSK9抑制剂的问世，将LDL-C降至前所未有的低水平（甚至低于0.6 mmol/L），而长期安全性数据（如FOURIER研究）并未发现严重的神经认知障碍等风险增加，这为临床追求“更低更好”的目标提供了最直接的武器。 **三、 并非人人可为：逆转的“门槛”与“天花板”** 尽管证据令人鼓舞，但医学家们同时强调，“斑块逆转”并非对所有动脉硬化患者都是触手可及的“标配”。它存在明确的硬性门槛。 首先，**时间窗口至关重要**。早期或不稳定斑块（脂质核心大、纤维帽薄、炎症反应重）更容易被“溶解”或消退。而已经形成了巨大、钙化或纤维性疤痕的陈旧性斑块，其核心成分是钙质和致密的胶原纤维，这类斑块一旦形成，几乎没有任何药物或干预手段能将其完全抹平。临床上追求的“逆转”，更多的是针对冠状动脉造影上看到的非钙化、非狭窄性病变。 其次，**患者依从性是决定因素**。要启动“逆转”过程，患者必须严格遵循生活方式改变：极低脂肪饮食（尤其是饱和脂肪和反式脂肪）、高强度的有氧运动、严格控制体重、彻底戒烟。这需要患者付出极大的毅力。研究显示，那些同时坚持饮食、运动和吸烟的患者，其斑块体积的减少效果往往优于仅靠药物单打独斗的患者。 第三，**个体差异性不可忽视**。斑块的生物学行为受基因、免疫状态、肠道菌群等多重因素影响。有些患者即便LDL-C降得极低，斑块依然可能进展，这可能与其独特的炎症通路或脂蛋白(a)水平高企有关。对于这部分患者，当前的治疗目标是“减缓进展”，而非“追求消退”。 **四、 逆转的“新赛道”：抗炎与靶向治疗** 降脂是实现斑块逆转的基石，但并非全部。近年来，炎症学说在动脉粥样硬化发生发展中的作用被提升到了前所未有的高度。CANTOS研究首次证实，靶向抗炎治疗（使用卡那奴单抗阻断白细胞介素-1β）可以显著降低心血管事件风险，而不依赖于LDL-C的降低。 “未来的治疗方向，肯定是从单一的降脂，转向降脂抗炎的双轨模式，” 中华医学会心血管病学分会的一位专家表示，“如果能有效抑制斑块内部的慢性炎症让巨噬细胞变得活跃，那么对脂质核心的清除效率可能会大幅提升。” 此外，靶向于脂蛋白(a)的药物、siRNA药物（如Inclisiran）等也正在搅动这一赛道。新型核酸药物可以通过长效抑制PCSK9的合成，使LDL-C水平稳定维持在极低水平，这为斑块逆转提供了一个前所未有的、可持续的平台。 **五、 监测“逆转”：为什么不能只靠抽血？** 对于患者而言，最关心的问题是：“我怎么知道自己动脉里的斑块有没有变小？” 专家指出，常规的血液检测（血脂四项、炎症指标）只能反映全身的代谢和炎症状态，无法直接评估局部斑块的变化。目前，临床上公认的评估斑块负荷和逆转的金标准是血管内超声（IVUS）和光学相干断层扫描（OCT）。但这些检查是有创的、费用昂贵，且主要在支架植入术中应用。 目前，对于药物治疗后的随访，更多依赖**无创的检查手段**。例如，低剂量CT冠状动脉血管成像（CTA）可以测量冠状动脉的总斑块负荷；颈动脉超声可以监测颈动脉斑块的厚度和面积变化。然而，这些检查的精度尚不足以精准捕捉到体积微小的变化。因此，在临床实践中，医生通常不会频繁要求患者复查影像，而是依据LDL-C达标率及有无临床事件发生来判断治疗效果。 **六、 给患者的最终建议** 当记者问及普通患者应如何看待“逆转”时，阜外医院的李教授给出了中肯的意见： “首先，不要迷信‘逆转’这个词，它不是‘治愈’，不是把血管变回出厂设置。但是，**‘斑块可以消退’这一事实，彻底打破了‘得病只能等着’的消极心理**。它告诉我们：只要积极干预，坚持治疗，动脉斑块这个‘坏蛋’是可以被控制、甚至被变小的。最核心的是两点：一是将LDL-C尽可能降到1.4 mmol/L以下；二是严格戒烟、健康饮食、定期运动。如果做到以上两点，你就有很大概率属于那些能够实现局部斑块消退的‘幸运儿’。如果你做不到，即便有神药，斑块也只会有增无减。” 正如一位国际知名心脏病学家所言：“昨天的理想，是今天的科学；今天的科学，是明天的日常。”关于动脉斑块能否逆转的辩论，正在从学术前沿走向临床实践。这场辩论的最大价值，不在于给出一个绝对的“可以”或“不可以”，而在于它重新点燃了无数患者心中原本熄灭的、与疾病长期抗争的希望和信心。未来，随着药物研发和精准医疗的推进，或许“逆转”的门槛会进一步降低，但当下，坚持科学治疗和健康生活的铁律，依然是我们手中最可靠、最有力的武器。

第三届小核酸药物2026盛会详情请点击图片了解，招商热线：李欣欣 177 0186 0390 siRNA药物最核心的任务，就是在体内精准地清除或拦截特定致病的mRNA，从而在根源上阻止致病蛋白质的产生。 为了清晰理解siRNA在其中扮演的角色，需要先复习一下高中生物和大学分子生物学学习的基因表达。 基因表达路径 在人体内，蛋白质的生成遵循DNA（总图纸）- NA（复印件）- 蛋白质（最终产品）的路径。 1. 上游：转录（Transcription）-复印图纸 人体的所有遗传信息都加密保存在细胞核内的DNA中（如同保存在保险柜里的“原版总设计图纸”）。当身体需要某种蛋白质时，细胞不会直接拿DNA去用，而是以DNA的某一段（基因）为模板，像复印一样，合成出一条单链的mRNA（信使RNA）。 生成的mRNA带着遗传密码，穿过核孔，离开细胞核，进入细胞质。 2. 中游：mRNA运输-图纸传送（siRNA 的伏击点） mRNA作为复印版图纸，在细胞质中寻找负责生产的机器（核糖体）。 3. 下游：翻译（Translation）-工厂组装产品 核糖体就像是组装工厂。它把mRNA这张图纸吃进去，每读取三个碱基（密码子），就召唤对应的氨基酸过来排队组装。 氨基酸链一条条连起来，经过折叠，最终变成具有生物学功能的蛋白质（如各种受体、结构蛋白、酶等）。 在上述过程中，mRNA正是siRNA药物伏击的绝对核心区域。siRNA药物不进细胞核、不改变DNA（所以不改变人类基因），它专门在细胞质里拦截并剪碎这档复印图纸（mRNA）。图纸碎了，下游的工厂就无法开工。 用汽车生产线来通俗理解，如果这张图纸设计有误（致病基因），车间就会源源不断地生产出“刹车失灵的故障车”（致病蛋白质），导致人体生病。 对于传统药物（小分子/抗体），等故障车（蛋白质）开下流水线了，再去砸毁它、拦截它。但源头在源源不断地产，往往治标不治本。 对于siRNA 药物来说，它既不碰总部的原图（DNA），也不等故障车出门。它直接在半路上变成一个图纸碎纸机（RISC复合物），把快递员手里的复印图纸（mRNA）一把抢过来咔嚓剪碎。车间工人（核糖体）没有图纸，立刻停工，一台故障车也造不出来。 这就是为什么 siRNA 药物被称为基因沉默（Gene Silencing）药物，它通过切断中游的mRNA，实现了在上游和下游之间的精准拦截。 用稍微专业一点的话概括一下：siRNA是一类长度为20–25个核苷酸的双链RNA，可形成RNA诱导的沉默复合物（RISC），与靶mRNA结合后，RISC中的核心蛋白Ago2会切割mRNA，导致其降解，沉默基因表达。 我们再来看看siRNA的序列是怎么构成的吧。 siRNA序列 siRNA是由两条互补的RNA链组成的双链分子，分别是有义链（Sense strand）和反义链（Antisense strand），它们的分工截然不同。 1. 反义链（Antisense strand）- 药物的“核心钥匙” 又称引导链（Guide strand），是siRNA药物中真正起治疗作用的核心链。它的碱基序列与人体内致病的mRNA互补。进入细胞后，它会像一把精准的钥匙，通过碱基互补配对（A对U，C对G），严丝合缝地锁定制病的mRNA。锁定后，它引导细胞内的酶（Ago2）将这条致病 mRNA 切断，从而阻止致病蛋白质的产生。 2. 有义链（Sense strand）-药物的“临时保护壳/向导” 又称过客链（Passenger strand），是 siRNA 双链结构中的另一条辅助链。它的碱基序列与致病的mRNA几乎完全相同（只有极个别化学修饰或末端微调的差异）。由于它和反义链互补结合，在细胞外它就像一个保护壳，和反义链紧紧抱在一起，防止反义链在血液中被提前降解。同时，靶向肝脏的配体（如GalNAc）通常也是挂在有义链的末端，由它充当向导带路。 当 siRNA 药物成功进入细胞并结合RISC复合物后，有义链的任务就完成了。它会被复合物直接切断并像过客一样被丢弃、降解，不参与后续的基因沉默工作。 如果把致病的 mRNA 比作一把锁，反义链就是完美匹配这把锁的钥匙，有义链则是和这把锁一模一样的模型锁。在药物还没找到致病mRNA之前，钥匙（反义链）必须插在模型锁（有义链）里保护起来。一旦药物进入细胞，把模型锁拔掉扔了，露出钥匙（反义链），去精准插进真正的锁（致病 mRNA）里并将其破坏。 在siRNA药物发挥作用的过程中，RISC是最核心的执行者。如果没有它的配合，siRNA 药物进入细胞后也只是普通的核酸链，无法做到精准切割致病mRNA。我们来说说RISC。 RISC RISC（RNA-Induced Silencing Complex，RNA诱导沉默复合体）是细胞内的一种基因剪刀复合物。 1. RISC的核心组成 RISC并不是一个单一的物质，而是一个由RNA和蛋白质结合在一起的复合物： （1）核心骨架是Argonaute 2 蛋白，简称Ago2，是 RISC 最关键的蛋白质成员，它本质上是一个内切核酸酶，也就是那把真正负责切断mRNA的剪刀。 （2）导航仪是siRNA的反义链，当siRNA药物进入细胞并与Ago2 结合后，有义链被丢弃，反义链（引导链）会被留在 Ago2 蛋白内部，作为寻找靶标的高精导航仪。 2. RISC 的工作流程 siRNA药物在细胞内调动RISC的过程，就像是一次精准的细胞内缉捕与销毁行动： （1）装载与识别：siRNA双链药物进入细胞质后，立刻被Ago2蛋白识别并抱住。 （2）切除有义链：Ago2会根据双链两端的热力学稳定性差异，准确识别出哪条是有义链，并直接将其切断、驱逐并降解。此时，成熟的RISC复合物（Ago2 + 反义链）正式形成。 （3）精准寻靶：在反义链序列的指引下，RISC在细胞质中四处巡逻，寻找与反义链完全互补配对的致病mRNA。 （4）基因沉默：一旦严丝合缝地对上序列，Ago2 蛋白就会对准mRNA的特定位置咔嚓剪开。被剪断的 mRNA 随后会被细胞内的其他酶彻底清除，导致致病蛋白质无法被翻译出来，从而达到治疗疾病的目的。 RISC 最神奇的地方在于它是一台高效的循环流水线。当它剪断一条致病mRNA后，反义链并不会损坏，Ago2 蛋白也不会消失。RISC会释放掉被剪碎的mRNA残渣，然后带着原来的反义链，继续在细胞内寻找下一条相同的致病 mRNA进行切割。 这也是为什么 siRNA 药物药效极其持久的原因-即使只进入细胞极少量的 siRNA，只要形成了RISC复合物，它就能在几周甚至几个月内不停地在细胞内干活。 mRNA碎片去了哪里? 当siRNA激活的RISC复合物将靶mRNA从中间剪断后，这条mRNA就变成了两段碎片。在细胞内，这些图纸碎片的清除速度极快，主要依靠细胞内自带的外切核酸酶（Exonucleases）来完成。这个彻底清除的过程可以分为以下三步： 1. 露出致命缺陷的切口 正常的mRNA两端都有保护结构：5' 端有“帽子”（Cap），3' 端有“多聚A尾”（Poly-A tail），这能防止它们被细胞内的酶降解。当RISC（Ago2蛋白）在中间给它来了一剪刀后，mRNA 被分成了两段：5' 头部片段和3' 尾部片段。这一剪刀直接让 5' 片段失去了尾巴，3' 片段失去了帽子。露出的内部切口在细胞看来就是严重损坏的垃圾，会立刻触发细胞的废物处理机制。 2. 两个方向的“碎纸机”同时开工 细胞质中游离着大量的核酸外切酶，它们就像清洁工，专门从暴露的切口处开始，一个碱基一个碱基地把RNA链“啃”掉。 XRN1 酶会盯上那个失去了帽子保护的 3' 头部片段，从切口处开始，像吃面条一样迅速将这一段整条吃掉。 外切体复合物 (Exosome)会盯上那个失去了尾巴保护的 5' 尾部片段，从切口处逆向将这一段完全绞碎。 3. 终点：变废为宝，回收利用 这两台碎纸机把mRNA碎片彻底降解后，最终产物是无数个游离的单核苷酸（A、U、C、G）。这些被拆解出来的核苷酸会被重新运回细胞核内，作为合成全新、正常mRNA的原材料。 化学修饰 未经修饰的siRNA易被核酸酶降解、药代动力学较差、易产生脱靶效应等，siRNA可通过磷酸骨架、核糖、碱基的联合修饰，显著提升成药性与安全性。几种化学修饰如下图所示： 递送载体 由于siRNA药物分子量大且带有高密度的负电荷，在体内极易被降解且无法自由穿透细胞膜。因此，必须依赖高效的递送载体将其护送到细胞质内。 目前全球已上市及临床在研的siRNA药物，其递送载体主要分为两大黄金支柱，以及数个前沿的新兴递送系统： 1. GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）偶联递送（目前最主流） GalNAc递送技术是目前商业化最成功的siRNA递送系统，属于配体直接偶联（Conjugate）技术。 科学家将 3 个GalNAc分子组成一个“三价簇”，直接用化学键挂在siRNA有义链的 3' 末端。肝细胞表面特异性表达大量的ASGPR（去唾液酸糖蛋白受体）。GalNAc与该受体拥有极高的亲和力。两者结合后，通过受体介导的胞吞作用，整个siRNA会被成建制地“吞”进肝细胞内。 它的核心优势在于： 安全性极高：不需要像纳米颗粒那样包裹复杂的脂质，属于“裸药”注射，毒副作用低。 支持皮下注射：患者可以像打胰岛素一样在皮下给药，给药体验极佳。 药效超长：在肝细胞内可稳定存在，目前已上市多款药物（如 Leqvio / Inclisiran）能做到半年只需注射一次。 它的局限性在于只能精准靶向肝脏，对肝外器官（如肿瘤、中枢神经系统、肺部）无能为力。 2. LNP（脂质纳米颗粒）递送 LNP（Lipid Nanoparticles）是小核酸和mRNA药物的开山鼻祖级载体，全球第一款siRNA 药物 Onpattro (Patisiran) 采用的就是 LNP 递送。 LNP 通常由四种脂质分子混合自组装而成： 阳离子/可电离脂质（Ionizable Lipid）：核心成分。在酸性环境下带正电，负责静电包裹带负电的siRNA；在血液中（中性环境）呈电中性，降低毒性；进入内吞体（酸性环境）再次带正电，破坏内吞体膜以释放siRNA。 中性辅助脂质（如DSPC）：稳定纳米球的骨架结构。 胆固醇（Cholesterol）：调节膜流动性，增强颗粒稳定性。 PEG化脂质（PEG-Lipid）：防止纳米颗粒在血液中聚集，逃逸免疫系统的清除（长循环）。 它的核心优势在于包裹能力强，能100% 保护siRNA不被核酸酶降解。且易于被肝脏主动摄取，进入血液后会天然吸附血浆中的ApoE蛋白，从而被肝细胞表面的 LDL 受体“吞噬”。 它的局限性在于主要通过静脉滴注给药，容易引发输注反应（免疫排异），且容易在肝脏和脾脏蓄积，产生一定的细胞毒性。 3. 肝外递送载体 为了让siRNA药物能治疗脑部、肺部、眼部甚至肿瘤等肝外疾病，新一代载体正在探索中，如： （1）其他配体偶联物（X-Conjugate），如 AHA（抗体-寡核苷酸偶联物，AOC）：将siRNA挂在单克隆抗体上，利用抗体精准导航到特定的癌细胞或肌肉细胞。 脂质偶联（如胆固醇、脂肪酸偶联）：在siRNA末端挂上疏水性的胆固醇或软脂酸，通过全身血液循环进入中枢神经系统（脑部）或肌肉组织。 （2）聚合物纳米颗粒（PNPs）：利用人工合成的无毒生物高分子（如聚乙烯亚胺类衍生物、环糊精等）包裹siRNA，可通过雾化吸入靶向肺部。 （3）外泌体（Exosomes）：利用人体自身细胞分泌的微小囊泡来包裹 siRNA，具有天然的低免疫原性和极佳的跨血脑屏障能力。 已获批siRNA药物 目前全球共有8款已获批上市的siRNA 药物，见下图（太平洋证券整理） END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 第三届小核酸药物2026盛会详情请点击图片了解，招商热线：李欣欣 177 0186 0390 戳“阅读原文”立即抢占小核酸药物论坛免费参会名额!