15个IVD产品，遭遇临床真实性问题！

2024-04-20

诊断试剂临床研究

TDS2024检测自动化以及在肿瘤、遗传、病原等领域应用论坛；合作热线：17701860390来源：国家药监局，整理：优咨康前两天，IVD领域出现一个临床真实性事件，引起了大家的关注，今天从以下五个方面给大家分享一下，IVD临床的真实性问题：1.IVD真实性问题汇总；2.为何会被抽查；3.真实性问题判定标准；4.NMPA的处理结果；5.如何避免出现真实性问题。一、IVD真实性问题汇总-15个1.2024年4月16日，为贯彻落实《医疗器械监督管理条例》，加强医疗器械临床试验监督管理，国家药品监督管理局组织开展医疗器械注册申请项目临床试验监督抽查，发现广东****科技有限公司申报注册的呼吸道合胞病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、腺病毒抗原联合检测试剂盒（流式细胞仪法-FITC/PE/Cy5/PC7）（受理号：CSZ2100014）存在临床试验真实性问题。该临床试验318例样本临床试验数据汇总表检测时间与原始仪器记录检测时间不一致，临床试验总结报告病毒鉴定结果数据与原始文件不一致。2. 某公司生产的人类免疫缺陷病毒抗体/丙型肝炎病毒抗体/乙型肝炎病毒表面抗原/梅毒螺旋体抗体联合检测试剂盒（免疫层析法）（受理号：CSZ2000162）在某医院开展临床试验中，医疗机构留档的电子照片拍摄时间、地点与临床试验实际时间、地点不一致，临床试验数据无法溯源。3.某公司生产的人类CYP2D6*10、CYP2C9*3、ADRB1（1165G>C）、AGTR1（1166A>C）、CYP3A5*3、NPPA（T2238C）、ACE（I/D）基因检测试剂盒（PCR-熔解曲线法）（受理号：CSZ1900142）在某医院开展临床试验中，未在荧光定量PCR仪器（该试验操作设备）操作系统中查询到该临床试验的使用痕迹记录；记录的临床试验样本检测时间与其他样本检测时间有部分重叠。临床试验数据无法溯源，存在真实性问题。4.某公司的人乳头瘤病毒（15个型）核酸分型检测试剂盒（PCR多色荧光法）（受理号：CSZ1600248）在某医院开展的临床试验中：阳性样本中，样本号1200380337和1200376478为同一病例136401000861189分别在2015年12月1日和2016年3月7日采集的样本，样本号1200374512和1200374509为同一病例534398分别在2015年11月22日和2015年11月23日采集的样本，样本号1200412276和1200376957为同一病例G03965533分别在2015年10月12日和2016年2月15日采集的样本，样本号1200380689和1200376867为同一病例M05394117分别在2015年11月9日和2016年2月18日采集的样本。在某医院开展的临床试验中：阳性样本中，样本号0901077658和0901122964为同一病例21177667分别在2015年10月27日和2016年1月18日采集的样本，样本号0901084388和0901122424为同一病例51470794分别在2016年1月6日和2016年2月5日采集的样本；样本号0901082289和0901122245为同一病例21223939分别在2015年10月12日和2016年2月18日采集的样本，前者检测结果为HPV52阳性，后者检测结果为阴性。5.某公司的人T淋巴细胞病毒1型和2型抗体检测试剂盒（电化学发光法）（受理号：JSZ1600012），代理人为某公司在某医院开展的临床试验中：7例考核试剂阳性标本中，有3例对比试剂和第三方试剂测定结果为阴性，该3例标本来源于同一名患者同一天采集的3例不同血样标本；350例考核试剂阴性标本中，2例标本分别来源于同一名患者同一天采集的2例不同血样标本，有227例标本分别来源于52名患者不同日期采集的227例不同血样标本。6.某公司的可溶性CD14亚型检测试剂盒（化学发光免疫法）（受理号：JSZ1600078），代理人为某公司在某医院开展的临床试验中：350例临床试验用样本中，6例血培养阳性样本为3名患者分别在不同日期采集的样本，2例血培养阳性样本为同一名患者的样本重复测定2次，32例血培养阴性样本为16名患者的样本各重复测定2次。在某医院开展的临床试验中：349例临床试验用样本中，5例血培养阳性样本分别来源于2名患者不同日期采集，4例血培养阴性样本分别来源于2名患者不同日期采集，3例血培养阳性样本及4例血培养阴性样本分别来源于3名患者不同日期采集。7.某公司的Epstein-barr病毒核酸定量检测试剂盒（荧光PCR法）（注册受理号：CQZ1700146）在某医院开展的临床试验中：免知情同意为快审，但未提供主审委员的快审审查意见；仪器交接记录未保留快递单号；临床试验相关记录不准确;统计分析报告表未对剔除病例做出说明等。8.某公司（代理人：某公司）的D-二聚体测定试剂盒（荧光免疫干式定量法）（注册受理号：JSZ1700013）在某医院开展的临床试验中：未提供临床试验用仪器使用记录、质控品交接和检测记录；剔除样本数据依据不足；临床试验对照组检测数据无操作者、复核者签字确认等。9.某公司的人类T淋巴细胞病毒Ⅰ/Ⅱ型抗体检测试剂盒（化学发光微粒子免疫检测法）（受理号：进15-1668）在某医院开展的临床试验中，部分临床试验用样本重复使用：有2例阳性试验样本（ID 174-013、ID 174-229）为使用同一患者（病例号1680323）在2014年10月15日采集的样本；有12例阳性试验样本为6个患者（病例号438587、1437909、1995398、2040095、1963540、1899710）分别在不同日期采集2次的样本；有2例阴性试验样本（ID 174-123、ID 174-124）为使用同一患者（病例号1958017）采集的样本。10.某公司的戊型肝炎病毒IgM/IgG抗体检测试剂盒（胶体金法）（受理号：准15-1744）在某医院开展的临床试验中，临床试验机构不能提供试验相关的原始记录；试验样本分别来自本院和院外，本院样本不能在院内HIS系统或诊疗记录中追溯，院外样本有接收记录，但无法溯源，部分样本无保存和使用的原始记录，样本的留存和销毁无原始记录；提交注册申请的临床试验报告附件“临床试验数据记录表”中备注信息与临床试验机构保存的“原始数据检测记录表”中备注信息不一致。在某医院开展的临床试验中，临床试验机构不能提供临床试验相关原始记录；样本不能溯源，样本编号方法不能解释，样本的保存、使用、留存和销毁的各环节均无原始记录；提交的注册申请中的临床试验方案、报告与临床试验机构保存的临床试验方案、报告签章不一致；提交注册申请的临床试验报告附件“临床试验数据记录表”相关数据与临床试验机构保存的“原始数据检测记录表”中相关数据不一致，如：20余例样本编号不一致。11. 某公司的乙型肝炎病毒e抗原测定试剂盒（化学发光法）（受理号：准15-2788）在某医院开展的临床试验中，临床试验方案规定试验样本类型为350例血清，而实验室实际检测样本类型为血浆，临床试验报告中样本类型为血清。12. 某公司的抗可溶性肝抗原抗体测定试剂盒（酶免疫法）（受理号：进15-1679），代理人为某公司在某医院开展的临床试验中，临床试验方案中规定随机采用在临床试验机构检验部门常规测定的就医人的血清样本，但该临床试验中所用的样本均由申请人自行提供，且不能溯源。13. 某公司的幽门螺旋杆菌唾液检测试剂盒（胶体金法）（受理号：CSZ1600257）在某医院开展的临床试验中，部分受试者未查到试验期间在消化二科（试验科室）的就诊记录（挂号信息、门诊病历、临床诊断），无法核实受试者参加临床试验的真实情况；此外，现场核查受试者临床诊断为中医诊断，注册申报资料的临床试验报告中临床试验数据记录表临床诊断为西医诊断，253例受试者西医诊断无支持依据。14. 某公司的促甲状腺激素受体抗体测定试剂盒（化学发光法）（注册受理号：JSZ1700099）〔代理人：某公司〕在某医院开展的临床试验中：临床试验机构制定的操作规程中对编盲与揭盲的规定与临床试验方案表述不一致；10例受试者有治疗前诊断未提供既往病历，12例受试者既无治疗前诊断也未见既往病历等。15. 国家食品药品监督管理总局组织对某公司的乙型肝炎乙型肝炎病毒核心相关抗原（HBcrAg）检测试剂盒（化学发光法）（受理号：进15-1542）注册申请的临床试验数据进行了监督检查，发现其在某医院开展的临床试验数据存在真实性等问题。二、为何会被抽查NMPA监督抽查属于其职责的常规事务，每年都会进行。大家需要注意的是，根据《体外诊断试剂注册与备案管理办法》第一百零四条药品监督管理部门认为有必要的，可以对临床试验的真实性、准确性、完整性、规范性和可追溯性进行现场检查。三、真实性问题判定标准项目被NMPA抽查到，不用担心，绝大多数产品都不会存在真实性问题，真实性问题有自己的判定原则，主要有8条，内容如下：1.编造受试者信息、主要试验过程记录、研究数据、检测数据等临床试验数据，影响医疗器械安全性、有效性评价结果的；2.临床试验数据，如入选排除标准、主要疗效指标、重要的安全性指标等不能溯源的；3.试验用医疗器械或体外诊断试剂不真实的。如以对照用医疗器械替代试验用医疗器械、以试验用医疗器械替代对照用医疗器械，以及以其他方式使用虚假试验用医疗器械；4.瞒报严重不良事件和可能导致严重不良事件的医疗器械缺陷、方案禁用的合并用药或医疗器械等；5.注册申请的临床试验报告中涉及安全性和有效性数据与临床试验机构保存的临床试验报告中的数据不一致的;6.注册申请的临床试验统计分析报告中涉及安全性和有效性数据与数据库数据或分中心小结中数据不一致的7.临床试验方案中未明确规定临床试验用样本可以重复使用，而临床试验过程中重复使用临床试验用样本的；8.其他故意破坏医疗器械临床试验数据真实性的情形。四、NMPA的处理结果和信的那个产品，国家局给到的处理结果为不予注册。以后这类情况也会根据《体外诊断试剂注册与备案管理办法》相关条款处理：对于已受理的注册申请，有证据表明注册申请资料可能虚假的，药品监督管理部门可以中止审评审批。经核实后，根据核实结论继续审查或者作出不予注册的决定。对于已受理的注册申请，有下列情形之一的，药品监督管理部门作出不予注册的决定，并告知申请人：（一）申请人对拟上市销售体外诊断试剂的安全性、有效性、质量可控性进行的研究及其结果无法证明产品安全、有效、质量可控的；（二）质量管理体系核查不通过，以及申请人拒绝接受质量管理体系现场检查的；（三）注册申请资料虚假的；（四）注册申请资料内容混乱、矛盾，注册申请资料内容与申请项目明显不符，不能证明产品安全、有效、质量可控的；（五）不予注册的其他情形。五、如何避免出现真实性问题注册申请人应该严格按照《体外诊断试剂注册与备案管理办法》、《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》及《医疗器械临床试验质量管理规范》等相关文件，把临床试验过程文件做严谨、做扎实，有不清楚的地方可以咨询相关部门，也可以寻求CRO的协助，真真正正把临床试验做好，绝对没有问题。再说一次！！临床试验作为IVD产品获证的关键环节之一，因其周期长、投入大、风险高，注册申请人要特别特别注意这个环节的事项的，而真实性问题，则是IVD临床的红线，绝对要规范！ENDTDS2024实验室检测自动化建设以及在肿瘤、遗传、病原等领域应用论坛合作热线：17701860390戳“阅读原文”立即领取限量免费参会名额!