Hepatitis E

摘要：新生儿由于免疫系统发育不完善，对传染病的抵抗力较弱，全球都急需保护这一脆弱群体。由于针对新生儿开发有效疫苗存在诸多挑战，目前只有乙肝和卡介苗在新生儿出生后的前 28 天接种，且主要针对高危群体。通过孕妇接种疫苗，借助母体抗体来保护新生儿是一种可行策略。本文将探讨目前孕期及新生儿接种疫苗的情况、正在研发的疫苗，以及疫苗推广过程中面临的挑战 。总体而言，尽管在疫苗研发和应用方面取得了一些进展，但仍需克服诸多困难，以更好地保护新生儿免受传染病的侵害。一、新生儿为何易受传染病威胁新生儿的免疫系统还在发育中，免疫记忆有限，这使得他们极易受到传染病的威胁 。2015 年，全球约有 61 万新生儿死于传染病，在低收入和中等收入国家，这一问题更为严重 。在高收入国家，虽然传染病导致新生儿死亡的情况相对较少，但仍会造成新生儿住院，给家庭和医疗系统带来沉重负担，还可能对婴儿的长期健康产生影响 。因此，保护新生儿免受传染病侵害是全球公共卫生领域的重要任务 。二、孕期接种疫苗的免疫学原理新生儿免疫特点与疫苗接种挑战：新生儿的免疫系统功能尚未完全成熟，这使得他们对一些疫苗的免疫反应不如年长儿童和成年人有效 。不过，这种 “不成熟” 也可看作是一种保护机制，能避免新生儿对无害的环境抗原和共生生物产生过度免疫反应 。但这也给新生儿疫苗接种带来了困难，例如一些疫苗在新生儿体内无法产生足够的保护效果 。母体抗体的作用：母体抗体可以通过胎盘传递给胎儿，并分泌到母乳中，为新生儿提供一定的保护 。因此，孕期接种疫苗，让母体产生抗体并传递给新生儿，是一种保护新生儿的策略 。不过，活疫苗由于存在减毒病原体感染胎盘和胎儿的风险，在孕期通常是禁忌使用的 。比如卡介苗这种活疫苗，就不适合在孕期接种，而更适合给新生儿接种 。孕期接种疫苗的免疫反应：孕期虽然不是免疫抑制状态，但全身免疫反应会发生一些微妙变化 。以破伤风、白喉、无细胞百日咳（Tdap）疫苗为例，不同研究对孕妇接种后的抗体反应存在不同结论，有的研究发现孕妇和非孕妇接种后的抗体滴度无差异，而有的研究则表明孕妇接种后的反应低于非孕期 。对于流感和新冠疫苗，孕妇接种后的抗体滴度与非孕期相似，但系统血清学研究也发现了一些细微差异 。总体来说，孕期接种疫苗产生的抗体反应足以提供保护，且由于抗体滴度会随时间下降，为了最大程度保护新生儿，孕期接种疫苗仍是较好的选择 。抗体的胎盘转运：在五类抗体中，只有 IgG 能够通过胎盘，这一过程主要由新生儿 Fc 受体（FcRn）介导（原文 Fig. 1，展示 IgG 经胎盘转运的过程，包括从母体血液循环，经滋养层细胞、绒毛结缔组织，最终进入胎儿血液循环的具体步骤）。IgG1 的转运效率最高，其次是 IgG4、IgG2 和 IgG3 。胎盘对 IgG 的转运在孕早期较少，孕中期逐渐增加，孕晚期转运速率显著提高，足月时胎儿的 IgG 浓度通常会超过母体 。因此，在孕 26 - 34 周接种疫苗，能使足月出生婴儿脐带血中的抗原特异性 IgG 达到最大化 。不过，如果首要目标是保护孕妇和胎儿免受孕期疾病的侵害，可能需要更早接种疫苗，这就需要权衡对婴儿保护的影响 。另外，母体抗体在婴儿体内的半衰期有限，会逐渐减少，这也影响了婴儿的疫苗接种计划 。母乳中的抗体：孕期接种疫苗产生的母体 IgA 会转移到母乳中，进而进入婴儿肠道 。有证据表明，孕期接种流感疫苗可能通过这种方式为新生儿提供额外保护 。此外，接种疫苗的父母和其他照顾者感染传染病的可能性降低，也能减少婴儿被感染的风险（原文 Fig. 2，展示孕期接种疫苗保护新生儿的多种机制，包括对孕妇疾病的预防、母体 IgG 经胎盘的保护、母乳中 IgA 的作用以及照顾者接种疫苗的间接保护）。三、现有的疫苗接种计划破伤风疫苗：破伤风是由破伤风杆菌的孢子进入开放性伤口引起的，在资源匮乏地区，新生儿因接生时使用非无菌器械切断脐带，感染破伤风的风险很高 。新生儿破伤风通常在出生后 3 - 28 天发病，患病婴儿会出现吸吮困难和肌肉痉挛等症状，若不进行治疗，几乎必死无疑，即便在医院接受治疗，仍有 10% - 60% 的感染新生儿会死亡 。自 20 世纪 50 年代起，破伤风疫苗开始广泛应用 。研究表明，孕妇接种 2 - 3 剂破伤风疫苗，可使新生儿破伤风死亡率降低 98% 。在全球努力下，2018 年新生儿破伤风死亡人数相较于 1988 年大幅减少了 97%，这主要归功于免疫接种的推广 。百日咳疫苗：百日咳是由百日咳杆菌引起的高度传染性呼吸道疾病，其特征为阵发性咳嗽并伴有吸气性鸡鸣声 。在 20 世纪 40 年代，百日咳导致的婴儿死亡人数比麻疹、腮腺炎、风疹、猩红热、白喉、脊髓灰质炎和脑膜炎的总和还多 。如今，全球每年仍有 85,900 名婴儿死于百日咳 。20 世纪 10 年代和 20 年代，全细胞百日咳疫苗和无细胞百日咳疫苗相继问世 。美国和英国分别在 2010 年和 2012 年开始推荐孕妇接种百日咳疫苗 。在英国，孕妇接种百日咳疫苗后，3 个月以下婴儿的百日咳病例减少了 78% 。关于孕期接种疫苗的时间和类型的建议也在不断调整，例如英国最初在孕 28 - 38 周提供百日咳疫苗接种，2016 年后将接种时间延长至 16 - 32 周，以更好地保护早产婴儿 。流感和新冠疫苗：怀孕会增加孕妇患病毒性肺炎的风险，因此接种流感和新冠疫苗可保护孕妇和胎儿 。同时，这两种疫苗对新生儿也有保护作用 。研究显示，孕期接种流感疫苗可使 2 个月以下婴儿实验室确诊流感病毒感染的风险降低 56%，6 个月以下婴儿降低 35% ；孕期接种新冠疫苗，对预防婴儿感染 SARS-CoV-2 的有效率在 21% - 84% 之间，预防婴儿因 COVID-19 住院的有效率在 32% - 95% 之间 。目前，流感疫苗通常作为季节性疫苗在孕期接种，新冠疫苗在英国也曾作为季节性疫苗接种，而美国则在有针对新变种的疫苗时进行接种 。为了更好地保护新生儿，一些国家开始考虑调整接种时间，如美国建议在孕晚期的夏季接种流感疫苗，澳大利亚也批准了专门用于保护新生儿的孕期流感疫苗 （原文 Fig. 3，展示英国、美国和印度孕期接种疫苗的时间表，直观呈现不同国家不同疫苗的接种时间安排）。乙肝疫苗：乙肝病毒（HBV）可导致急性或慢性感染，乙肝病毒抗原呈阳性的母亲所生的婴儿，有 85% - 90% 会发展为慢性感染，这会增加他们患肝硬化、肝衰竭或肝癌的风险 。由于围产期传播是乙肝病毒在全球传播的主要途径之一，预防这种传播对于实现世界卫生组织到 2030 年消除乙肝的目标至关重要 。目前的证据表明，母体抗乙肝病毒抗体经胎盘转移对新生儿的保护作用有限 。而给新生儿接种乙肝疫苗，可使婴儿感染风险降低 73% ；若同时接种乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白，感染风险可降低 92% 。世界卫生组织建议所有婴儿在出生时接种乙肝疫苗，但许多欧洲国家，如英国，仅对高危婴儿在出生时接种，大多数婴儿则在后续的婴儿接种计划中接种含乙肝成分的多价疫苗 。结核病和口服脊髓灰质炎疫苗（在流行地区）：结核病和脊髓灰质炎在流行地区是导致婴儿和儿童死亡的主要原因 。世界卫生组织建议在阿富汗和巴基斯坦等国家，婴儿出生后尽快接种口服脊髓灰质炎疫苗；在撒哈拉以南非洲、南亚和东南亚的大部分地区，婴儿需接种卡介苗预防结核病 。卡介苗是目前唯一可用的结核病疫苗，但由于它是活减毒疫苗，孕期接种存在风险，因此无法通过孕期接种来预防新生儿感染结核病 。不过，婴儿接种卡介苗对预防 5 岁以下儿童因结核病死亡的有效率为 80% 。此外，在脊髓灰质炎流行地区，除了常规的婴儿接种计划外，还建议在婴儿出生时额外接种一剂口服脊髓灰质炎疫苗，以增强后续完成三剂婴儿接种计划后的血清转化效果，因为仅靠三剂接种计划在病毒流行地区不足以有效预防脊髓灰质炎 。但由于卡介苗和口服脊髓灰质炎疫苗都是活减毒疫苗，对免疫缺陷婴儿存在潜在致病风险。在英国，卡介苗仅推荐给高危婴儿接种，并且在开展严重联合免疫缺陷筛查的地区，会延迟接种卡介苗直至筛查结果出来 。随着全球消灭脊髓灰质炎工作的推进，口服脊髓灰质炎疫苗将逐步被淘汰 。四、预防呼吸道合胞病毒的新举措呼吸道合胞病毒（RSV）的危害：RSV 是导致儿童急性下呼吸道感染（LRTI）的主要原因之一。2019 年，全球估计有 3300 万例 RSV 相关的 LRTI 病例，其中 95% 的病例和 97% 的 10 万例死亡发生在低收入和中等收入国家 。在高收入国家，RSV 也是导致婴儿住院的主要原因，给医疗资源带来了巨大压力 。RSV 疫苗在孕期的应用：一种 RSV 预融合 F 蛋白疫苗（Abrysvo）已在多个国家获批用于孕期接种，以预防新生儿感染 RSV 。在 III 期试验中，该疫苗对 90 天以下婴儿的严重 RSV - LRTI 的预防效力为 81.8%，对 180 天以下婴儿的预防效力为 69.4% 。美国和阿根廷从 2023 年开始将其作为季节性疫苗接种，英国从 2024 年开始全年提供接种 。不过，在该疫苗的 III 期试验中，南非和巴西出现了早产率的非统计学显著失衡，但高收入国家未出现此情况 。为降低潜在的早产风险，美国和阿根廷选择在孕 32 周后提供接种，英国则在孕 28 周后提供接种 。这意味着极早产婴儿可能无法从母体获得通过胎盘转移的 RSV 特异性 IgG，但仍可能从母乳中的抗体以及阻断 RSV 传播中获益 。此外，Moderna 的 mRNA - 1345 疫苗目前正在进行全球 III 期临床试验 。新生儿被动免疫预防 RSV：自 20 世纪 90 年代起，高收入国家就建议在 RSV 流行季节，每月给高危婴儿注射帕利珠单抗（一种人源化抗 RSV F 蛋白单克隆抗体） 。近年来，长效抗 RSV F 蛋白单克隆抗体尼塞韦单抗（nirsevimab，商品名 Beyfortus）的出现具有突破性意义，它只需单次肌肉注射，半衰期长达 79 天 。在 III 期研究中，尼塞韦单抗对健康足月儿和晚期早产儿（大于 35 周 gestation）预防 RSV - LRTI 的效力为 74.5%，对早产儿（29 至小于 35 周 gestation）的效力为 70.1% 。在多个国家实施普遍接种计划后，尼塞韦单抗显示出了良好的覆盖率和有效性 。例如，西班牙在 2023 年 9 月实施普遍接种计划后，三个地区的覆盖率在 78.7% - 98.6% 之间，预防 RSV - LRTI 住院的效力为 70.2% 。不过，该策略的成本限制了其在全球的可及性 。目前，另一种结合 RSV F 蛋白不同位点的单克隆抗体 clesrovimab 正在进行 III 期研究，有望改善全球供应情况并降低成本 （原文 Table 2，对比 RSV 孕期接种疫苗和婴儿单克隆抗体在有效性、安全性、接种时间等方面的差异，帮助读者更清晰地了解两种预防策略）。五、预防 B 族链球菌感染的未来计划B 族链球菌（GBS）的威胁：GBS 是全球新生儿和婴儿败血症及脑膜炎的主要病因 。全球范围内，估计 GBS 每年导致 46,200 例死产、518,100 例早产和 91,900 例婴儿死亡 。目前，分娩时使用抗生素预防是减少早发型 GBS 疾病（出生后 7 天内发病）的唯一策略，但对晚发型疾病（7 - 90 天发病）、死产和早产没有效果 。GBS 疫苗的研发进展：疫苗研发最初聚焦于荚膜多糖疫苗，一种覆盖主要致病血清型的六价多糖 CRM197 结合疫苗在 I/II 期研究中显示出可接受的安全性和良好的免疫反应，并且能通过胎盘传递抗体，降低婴儿侵袭性 GBS 疾病的风险 ，目前正在计划开展 III 期关键全球研究 。另一种研发方向是基于 GBS 表面蛋白的融合蛋白疫苗，Minervax 开发的基于 Alpha-like 蛋白的疫苗已完成 II 期全球研究，并且在南非和乌干达针对 HIV 阳性和阴性孕妇的研究也已完成，后续也计划开展 III 期研究 。不过，将这些疫苗推进到 III 期临床试验并最终获批面临诸多困难，其中最大的障碍是临床疗效研究需要纳入大量的母亲和婴儿，这使得此类研究在商业上难以实现 。此外，基于血清学保护相关性的免疫终点需要针对每种 GBS 血清型进行定义，并且标准化检测方法和参考血清至关重要 。在低收入国家，虽然 GBS 疫苗的潜在益处最大，但当地产前护理水平参差不齐，也给开展可靠的临床试验带来了挑战 。尽管如此，近年来在 GBS 疫苗研发方面已经取得了显著进展和投资，为全球对抗 GBS 感染带来了希望 。六、未来展望面临的挑战：开发用于孕期和新生儿的新疫苗面临诸多复杂挑战，包括额外的后勤保障难题、伦理问题，以及这些群体在历史上常被忽视的情况 。即使是已经成熟的疫苗接种计划，在实施过程中也面临障碍 。在低收入地区，获取疫苗的渠道和物流是主要挑战，需要财政、基础设施和组织方面的支持来确保公平的疫苗可及性 。在高收入地区，疫苗供应也并非毫无问题，例如法国和美国都曾出现过尼塞韦单抗供应不足的情况 。此外，疫苗的接受度也是一个重要问题，孕期推荐疫苗的接种率较低，如在 COVID - 19 大流行期间，产前百日咳和流感疫苗的接种率均有所下降，且至今尚未恢复 。应对措施与建议：为了提高疫苗的接受度，卫生部门、科学团体和医疗专业人员需要共同协作，确保产前医疗指导中充分涵盖疫苗接种的相关信息，并充分解决特定群体的担忧 。随着更多疫苗被纳入接种计划，考虑疫苗的联合接种变得越来越重要，需要研究不同疫苗同时接种的安全性和有效性 。同时，即使某种传染病的疫苗已经获批，继续开展其他疫苗的试验对于确保全球疫苗供应的稳定性和弹性也至关重要 。未来研究方向：未来的研究还应关注其他可能通过孕期接种疫苗预防的感染性疾病，如巨细胞病毒、寨卡病毒、拉沙病毒和戊型肝炎病毒等 。此外，开发针对新生儿的更安全、更有效的结核病疫苗也是当务之急 。针对这些疾病的疫苗研发虽然面临诸多挑战，但一旦成功，将对全球公共卫生产生重大影响 。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

摘要：自重组 DNA 技术出现以来，大肠杆菌在生物制药领域发挥了重要作用。它具有诸多优势，如遗传背景清晰、生产成本低、产量高，但也存在一些局限性，比如无法进行某些特定的蛋白质翻译后修饰 。本文对大肠杆菌生产且经美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准的生物制药进行了综述，涵盖了激素、酶、肽、疫苗、融合蛋白、抗体片段及其他生物制药等类别，介绍了这些药物的治疗用途、生产公司及研发进展等信息 。一、大肠杆菌在生物制药中的角色20 世纪 70 年代，随着重组 DNA 技术的出现，大肠杆菌因其能高效且低成本地生产重组蛋白而备受关注 。1982 年，由大肠杆菌生产的重组胰岛素获 FDA 批准，这一里程碑事件开启了生物制药的新时代，也为更多重组药物的生产奠定了基础 。尽管大肠杆菌在生产复杂蛋白质时存在一定局限，如缺乏某些翻译后修饰能力，但它依然是生物制药中极具吸引力的宿主菌，其遗传特性明确，拥有多种成熟的克隆技术和表达系统（原文 Figure 1，展示在大肠杆菌中生产重组生物制药的一般方法，帮助读者理解生产流程） 。二、大肠杆菌生产的各类生物制药1.激素：大肠杆菌在激素生产方面成果丰硕 。1982 年，礼来公司生产的重组人胰岛素（Humulin）获 FDA 批准，用于治疗糖尿病 。之后，赛诺菲 - 安万特公司生产的长效胰岛素类似物甘精胰岛素（Lantus）、礼来公司的赖脯胰岛素（Lyumjev）等多种胰岛素类似物相继获批 。此外，生长激素、干扰素、甲状旁腺激素等多种激素也由大肠杆菌生产并获批用于临床治疗不同疾病 。例如，生长激素用于治疗生长激素缺乏症，干扰素用于治疗多种癌症和肝炎，甲状旁腺激素用于治疗骨质疏松症和控制低钙血症等（原文 Table 1，展示经 FDA 和 EMA 批准的大肠杆菌生产的重组激素及其作用机制，使信息更直观） 。当下，还有许多新型胰岛素类似物处于临床研究阶段，旨在提升疗效和控制血糖的速度 。2.酶：多种治疗用酶也可由大肠杆菌生产 。比如，2010 年获批用于治疗慢性痛风的培戈洛酶（Pegloticase），2012 年获批用于降低肾功能受损患者血浆中甲氨蝶呤（MTX）含量的羧肽酶（Voraxaze），2018 年获批用于治疗急性淋巴细胞白血病的培门冬酶（Calaspargase pegol）等（原文 Table 2，呈现经 FDA 和 EMA 批准的大肠杆菌生产的重组酶及其作用机制） 。目前，科研人员还在评估大肠杆菌生产的酶在临床应用中的新潜力，期望开发出更有效的治疗药物 。3.肽：大肠杆菌生产的肽类生物制药在多种疾病治疗中发挥着重要作用 。如用于治疗急性失代偿性心力衰竭的奈西立肽（Natrecor）、治疗生长发育障碍的胰岛素样生长因子 - 1（Increlex）、治疗骨质疏松症的降钙素（Fortical）等（原文 Table 3，展示经 FDA 和 EMA 批准的大肠杆菌生产的重组肽及其作用机制） 。这些肽类药物通过与特定受体结合，调节生理过程，从而发挥治疗作用 。4.疫苗：在疫苗生产领域，大肠杆菌也有重要贡献 。例如，中国研发的重组戊型肝炎疫苗（Hecolin）是全球首个基于病毒样颗粒的戊型肝炎疫苗，由大肠杆菌生产并于 2011 年获批 。还有人乳头瘤病毒（HPV）L1 VLPs 疫苗（Cecolin）、针对马链球菌的 Strangvac 疫苗、预防肺炎球菌感染的肺炎球菌结合疫苗等，以及多种脑膜炎球菌疫苗如 Trumenba 和 Bexsero 等，均由大肠杆菌生产并获批用于人类或动物疾病的预防（原文 Table 4，列举经 FDA 和 EMA 批准的大肠杆菌生产的重组疫苗） 。此外，还有一些基于大肠杆菌生产的疫苗正处于研发阶段 。5.融合蛋白和抗体片段：许多融合蛋白和抗体片段类生物制药由大肠杆菌生产并获批用于治疗多种疾病 。例如，用于治疗年龄相关性黄斑变性的雷珠单抗（Ranibizumab）及其生物类似药 Byooviz 和 Susvimo，治疗 HER2 阳性乳腺癌的曲妥珠单抗（虽最初在仓鼠卵巢细胞生产，但也有在大肠杆菌生产的相关研究），治疗克罗恩病和类风湿关节炎的赛妥珠单抗（Certolizumab pegol）等（原文 Table 5，展示经 FDA 和 EMA 批准的大肠杆菌生产的重组抗体和融合蛋白及其作用机制） 。近年来，还有多种在研的大肠杆菌生产的抗体和融合蛋白处于不同临床研究阶段，用于治疗癌症等疾病。6.其他生物制药：除上述类别外，大肠杆菌还用于生产其他多种生物制药 。如用于治疗中性粒细胞减少症的非格司亭（Filgrastim）及其聚乙二醇化形式（Neulasta），治疗软组织肉瘤的他索纳明（Beromun），治疗类风湿关节炎的阿那白滞素（Anakinra）等 。这些药物在各自的治疗领域发挥着重要作用，为患者提供了有效的治疗选择。三、总结与展望大肠杆菌在生物制药领域具有重要地位，凭借其遗传背景清晰、易于操作、生产成本低和产量高等优势，生产出了众多经 FDA 和 EMA 批准的生物制药，广泛应用于多种疾病的治疗 。尽管它存在无法进行某些翻译后修饰等局限性，但随着生物技术的不断发展，这些问题有望得到解决，其在生物制药中的应用潜力将进一步提升 。未来，大肠杆菌生产的生物制药可能会在疾病治疗中发挥更重要的作用，占据更大的市场份额。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

点击“蓝字”关注我们 编者按 在我国，糖尿病患病率高、危害大。糖尿病可造成视网膜、肾脏、心脑血管和神经系统等多器官系统损伤。肝脏作为人体糖代谢的重要器官，在糖尿病时亦容易受损。由糖尿病所致的肝硬化称为糖尿病性肝硬化，肝硬化的出现增加了糖尿病患者的不良预后。目前，对于糖尿病性肝病的认识相对匮乏[1]。本文中，广东医科大学附属医院骆梓恒医生分享了一例糖尿病性肝硬化症患者的诊治过程，以帮助加深对这一疾病的认知。 患者基本信息 患者男，32岁，主诉“肝功能异常17年”收入院。17年前在体检时发现肝功能异常（具体不详），无乏力、消瘦、恶心、呕吐及皮肤、巩膜黄染等不适。于当地门诊就诊，检查结果：谷丙转氨酶100U/L，乙型肝炎五项、丙型肝炎抗体均阴性，诊断：肝功能异常，原因待査。间断应用保肝药治疗，谷丙转氨酶波动于0~100U/L。今为行肝穿刺病理检查入院。 既往史 糖尿病病史5年，空腹血糖最高达17mmol/L，餐后2小时血糖最高达20mmol/L，规律用药，5年来应用二甲双胍效果欠佳，后换用诺和灵R+甘舒霖R，目前换用诺和锐6U-6U-6U三餐前皮下注射、甘精胰岛素18U睡前皮下注射、间断有低血糖发生（多于夜间出现）。否认传染性疾病史，否认高血压、心脏病病史，否认肿瘤家族史，否认外伤史、手术史，否认长期大量饮酒史，否认过敏史。 体格检查 体温36.8℃，血压136/68mmHg，心率80次/分，呼吸20次/分，神志清，慢性病容，皮肤色泽正常，肝掌（-），蜘蛛痣（-），皮肤、巩膜无黄染。双肺呼吸音清，心律齐，未触及杂音。腹部平坦，腹软，无肌紧张，无压痛及反跳痛，Murphy征阴性，肝脾未触及，移动性浊音阴性，无肝区叩痛，肝上界位于右锁骨中线第5肋间，肠鸣音5次/分，双下肢无水肿，踝阵挛（-），扑翼样震颤（-）。 检查结果 血常规：WBC 5.03x109/L，RBC5.47x1012/L，PLT 132x109/L，HGB 163g/L，N% 79.1%，L% 15.3%。肝肾功能：ALT 32.6U/L，AST 61.9U/L，TBIL 26.1μmol/L，DBIL 9.5μmol/L，ALB 40.1g/L，GLB 21.7g/L，GGT 503.4U/L，ALP 480U/L，TBA 41.3μmol/L，胆碱酯酶5949U/L，BUR 5.25mmol/L，Cr 69.8μmol/L。血糖9.59mmol/L，胆固醇7.24mmol/L，三酰甘油0.74mmol/L。凝血功能：凝血酶原时间10.7s，凝血酶原活动度108%。HbA1c 10.3%。自身抗体系列（-），糖尿病相关自身抗体谱（-）。铜蓝蛋白0.249g/L。HBsAg（-），HBsAb（-），HBeAg（-），HBeAb（-），HBcAb（-），丙型肝炎抗体（-），甲型肝炎抗体IgM（-），戊型肝炎抗体IgM（-）。EBV-IgM、CMV-IgM抗体（-）。OGTT血糖0小时11.26mmol/L，1小时19.2mmol/L，2小时23.89mmol/L，3小时22.18mmol/L；胰岛素0小时7.7μIU/mL，1小时8.1μIU/mL，2小时8.6μIU/mL，3小时8.0μIU/mL；C肽0小时0.24ng/mL，1小时0.52ng/mL，2小时0.68ng/mL，3小时0.69ng/mL。 胸片：未见异常。超声心动：未见异常。血管超声：右锁骨下动脉可见动脉斑块；下肢动静脉未见异常。腹部超声：弥漫性肝病表现；肝内钙化灶（多发）；脾大；右肾囊肿伴钙化。眼底检查大致正常。 肝穿刺病理：肝脏小叶结构存在，肝实质内明显窦周纤维化，部分区域肝板萎缩，结节性再生性增生形成，有的中央静脉壁增厚；汇管区无扩大，间质轻度纤维化，未见明显炎症，门静脉小支扩张并疝入周围肝实质。符合糖尿病性肝硬化症。 诊断及诊断依据 诊断：2型糖尿病；糖尿病性肝硬化症；肝脏糖尿病性微血管病变；高脂血症；动脉粥样硬化。 诊断依据：患者为青年男性，脾大，有肝纤维化倾向。自诉肝功能异常17年（具体不详），实验室检查已排除乙型肝炎、丙型肝炎等病毒性肝炎，并完善自身抗体、特种蛋白、遗传代谢方面的检查，均未见阳性结果。患者有糖尿病家族史，糖尿病病史5年，糖尿病相关自身抗体阴性。此次，为明确病因行肝穿刺组织学检查，肝穿刺病理显示肝脏明显窦周纤维化，中央静脉壁增厚，肝细胞结节性再生性增生，考虑为糖尿病性肝硬化症，此为累及肝脏的糖尿病性微血管病变。 治疗方案 应用强化胰岛素治疗，积极控制血糖，密切监测血糖变化，定期复查肝功、糖化血红蛋白、彩超/CT等相关检查。针对高脂血症及动脉粥样硬化，给予降脂、抗血小板凝集治疗。至今病情持续稳定。 病例诊疗思考与总结 患者患有糖尿病5年，目前肝功能异常的原因经病史、实验室检查、影像学检查已除外嗜肝病情及非嗜肝病毒感染、自身免疫性肝病、酒精性肝病、遗传代谢性肝病、胆管病变，不能除外糖尿病所致的肝脏损伤，明确诊断依赖于肝穿刺活检。肝穿刺结果显示为糖尿病性肝硬化症，此为糖尿病相关的肝脏微血管病变的一种形式，是严重糖尿病的标志，多数患者同时伴视网膜病变、外周或自主神经病变。因此，对于口服降糖药治疗效果不佳的糖尿病患者，应积极应用强化胰岛素治疗，密切随访，预防并发症。 导致糖尿病肝病的常见原因有：（1）肝脏脂代谢异常是糖尿病患者对糖利用障碍，需大量动员脂肪，其中大部分以脂肪酸形式进入肝脏，大量脂肪酸超过了肝氧化利用及合成脂蛋白的能力，脂肪在肝内积蓄引起脂肪变性；（2）糖尿病患者营养不良致蛋白质缺乏也可引起脂肪变性；（3）长期高血糖使糖原过多贮积于肝细胞核内，可引起肝糖原贮积；（4）缺氧及血液动力学改变是肝微血管病变发生发展的促发因素。有人认为，微血管病变可能是肝功能障碍的原因之一；（5）肝铁负荷过重，研究发现胰岛素抵抗时肝脏易出现铁负荷过重，称为IR-HIO。铁超负荷可引起肝组织胶原基因表达增强，肝细胞内及肝窦区的铁沉积引起浸润性损害，铁沉积能明显促进肝汇管区内结缔组织增生，汇管区范围扩大，胶原形成增多和小叶间静脉高度扩张。铁超负荷可引起脂质过氧化，可导致肝小叶内炎症细胞浸润及纤维化，在肝脏微血管硬化及肝脏发生纤维化中起着推进作用，最终结局可发展为肝硬化[2-4]。 对该病例思考如下： 1、患者经肝穿刺活检，并结合临床5年糖尿病病史，降糖治疗效果不佳，考虑为糖尿病性肝硬化症，此为糖尿病微血管病变累及肝脏的一种表现形式，血清碱性磷酸酶常异常增高。组织学表现为较为广泛的窦周纤维化，肝窦增宽伴肝板萎缩，结节性再生性增生，此例中，还可见中央静脉壁增厚，汇管区门静脉小支扩张并疝入周围肝实质，未见肝细胞脂肪变性及非酒精性脂肪性肝病改变。然而，糖尿病相关的肝脏病变多表现为非酒精性脂肪性肝病和糖原性肝病，因此在临床及组织学上需要鉴别这两种病变。 （1）非酒精性脂肪性肝病：非酒精性脂肪性肝病包含非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及非酒精性脂肪性肝硬化，在组织学上往往可见肝细胞大泡性脂肪变性，发生NASH时，还有肝细胞出现气球样变性、伴混合性炎细胞浸润的灶状肝细胞坏死，以及不同程度的窦周纤维化。此例中，未见肝细胞脂肪变性及肝细胞灶状坏死，窦周纤维化分布较为广泛，与NASH中的窦周纤维化不同，后者的窦周纤维化常常发生于中央静脉周围，与脂变和气球样变的肝细胞关系密切。另外，此例无肝硬化组织学改变，故不考虑非酒精性脂肪性肝硬化诊断[5]。 （2）糖原性肝病：胰岛素依赖的1型糖尿病患者，糖原可在肝细胞胞质和胞核中堆积，引起肝大，并伴有转氨酶升高，血糖得到控制后即可改善。其组织学表现为肝细胞肿大，细胞膜清晰，胞质内因充满糖原而呈淡染、苍白，细胞核糖原化，可见巨大线粒体，肝窦受压，肝细胞脂变缺乏或散在。此病例无上述组织学改变[6]。 2、肝穿刺组织中尚可见部分汇管区内缺乏门静脉分支，周围小支扩张并疝入肝实质，组织学上呈门脉高压表现，需与非硬化性门脉高压症鉴别。 （1）特发性非硬化性门脉高压症：常无明确病因，组织学可见多数汇管区纤维化，间质炎症轻，缺乏相应管径的门静脉支，汇管区周边小支扩张并疝入周围肝实质，肝窦扩张，中央静脉管腔增多等改变，但无明显窦周纤维化，可与该病例鉴别[7]。 （2）肝脏淀粉样变性：此病例中组织学可见一些区域肝板萎缩，肝窦增宽粉染似淀粉样物质。与肝脏淀粉样变性不同的是，肝淀粉样变性往往表现为肝大，肝窦内弥漫性粉染的淀粉样物沉积，肝细胞板被压缩，甚至消失，而不会有区域分布的特点。刚果红染色可鉴别[8]。 3、患者肝功能异常表现为ALP和GGT异常升高，转氨酶轻度升高，在临床上需要与胆汁淤积性肝病鉴别。本病例组织学上见小叶间胆管结构较好，无增生及变性，汇管区周围未见胆汁淤积改变，因此组织学即可排除胆管病变。 参考文献 （上下滑动可查看） [1] Perseghin G, Caloni M, Mazzaferro V, Luzi L. Il diabete epatogeno [Hepatogenic diabetes]. Recenti Prog Med. 2001 Dec;92(12):757-61. Italian. [2] Dantuluri S, Karthik V, Stahlschmidt J, Davison S. Glycogenic hepatopathy. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012 Mar;54(3):307. [3] Sjöholm Å, Mahma H. Hepatisk glykogenos – benign och reversibel diabeteskomplikation [Glycogenic hepatopathy/hepatic glycogenosis: an underappreciated but benign and reversible diabetic complication]. Lakartidningen. 2024 Nov 5;121:24009. Swedish. [4] Brůha R, Dvořák K, Petrtýl J. Onemocnění jater u diabetiků [Liver disorders in diabetic patients]. Vnitr Lek. 2013 Jul;59(7):546-50. Czech. [5] Maurice J, Manousou P. Non-alcoholic fatty liver disease. Clin Med (Lond). 2018 Jun;18(3):245-250. [6] Sumida Y, Yoneda M. Glycogen Hepatopathy: An Under-recognized Hepatic Complication of Uncontrolled Type 1 Diabetes Mellitus. Intern Med. 2018 Apr 15;57(8):1063-1064. [7] Fiordaliso M, Marincola G, Pala B, Muraro R, Mazzone M, Di Marcantonio MC, Mincione G. A Narrative Review on Non-Cirrohotic Portal Hypertension: Not All Portal Hypertensions Mean Cirrhosis. Diagnostics (Basel). 2023 Oct 20;13(20):3263. [8] Okano A. Hepatic Amyloidosis. Intern Med. 2024 Feb 15;63(4):613-614.  声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际糖尿病》编辑部） 版权声明 版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。