消化道肿瘤靶点新星：CDH17

2023-05-08

Cadherins是一个大型的细胞粘附分子超家族，至少有六个亚家族，包括典型Cadherin、非典型Cadherin、desmocollins、desmogleins、protocadherin type和其他。Cadherin的表达失调往往与疾病有关，包括组织发育不良、肿瘤形成和转移。典型Cadherin胞外域由5个重复序列构成；胞内域由150-160个氨基酸组成，高度保守。Cadherin-17（CDH17）与其有相似之处，但结构略有不同。01靶点概述CDH17胞外域由EC1-EC7七个重复序列构成，因此属于7D-cadherin家族的一个亚类，最初于1994年从大鼠肝脏中克隆出来，胞内域含18-20个氨基酸。它的功能是作为多肽转运器和细胞粘附分子来维持上皮组织的完整性。CDH17结构[1]此外，CDH17的粘附机制与典型cadherin也不同。经典的cadherin需要与α和β-catenins复合，而CDH17在不与其他细胞质成分相互作用的情况下仍能保持其粘合功能。 [2]在正常人类细胞中，CDH17仅在小肠和结肠中高表达，在肝脏、心脏和肾脏等其他组织中不表达或低表达。而在肿瘤组织中，CDH17在胃、胰腺、肝、食道、胆管癌和结直肠癌中过表达。如下表所示，在1739个消化道癌症的肿瘤组织中，78%的肿瘤组织经免疫组化检测为阳性。CDH17在不同癌症中的表达水平[4]02CDH17在肿瘤中的作用机制肝细胞癌中，CDH17能与E-cadherin结合调控细胞的黏附，以及CDH17胞内衔接蛋白Galectin-3通过在细胞核中与β-catenin结合参与典型Wnt信号传导，这表明CDH17参与Wnt信号的激活。另有研究结果表明，CDH17过表达能够激活人胃癌细胞MGC-803的MAPK信号通路，促进细胞在体内的致瘤性。此外，CDH17也被证明能与α2β1整合素相互作用，并且是α2β1整合素活性调控细胞粘附和增殖的关键决定因素，以及能促进结肠直肠癌细胞获得肝转移的能力。03在研格局目前针对CDH17靶点的药物并不多，且均处于早期临床或临床前研发阶段，其中进展最快的是ARB202和BI-905711两款双抗药物。BI 905711BI905711是靶向TRAILR2和CDH17的四价双抗，TRAILR2与CDH17交联诱导CDH17依赖性TRAILR2聚集，在共表达TRAILR2和CDH17的肿瘤细胞中诱导选择性凋亡。目前BI905711针对晚期难治性消化道癌症的Ia/Ib期研究（NCT04137289）正在患者招募中。此前在临床前试验结果表明，在CDH17/TRAILR2共表达的COLO 205细胞中，BI 905711与第一代TRAILR2激动剂lexatumumab相比，细胞活力抑制作用强约1000倍。在体内结直肠癌异种移植模型中，单次给药后肿瘤持续消退长达约30天。并且没有观察到肝脏毒性。在CRC患者来源的异种移植肿瘤模型中，BI 905711也显示出显著的抗肿瘤效果。今年ESMO年会上，公布的I期治疗胃肠道肿瘤数据显示，入组45例患者，观察到12例SD，同时安全性良好。ARB202ARB202是利用TriAx技术构建的一种人源化抗CDH17xCD3的IgG4双抗，是一款潜在“同类首创”药物，其具备独特亲和力抗 CDH17 和抗 CD3 差异化的结构，在保证高特异性和高杀伤活性的同时，避免过度激活T细胞所引起的全身免疫反应风险。Arbele的TriAx抗体设计是为了通过结合多种抗肿瘤机制在消化道癌症治疗中获得更大的疗效，具有低抗原性、稳定性、理想的生物分布和药代动力学特性。纳入TriAx抗体的抗肿瘤机制包括重新引导T/NK细胞的细胞毒性，抑制免疫检查点，吞噬作用和增强适应性免疫反应。目前ARB202正在进行治疗晚期胃肠道癌的1期临床研究，去年8月10日于澳大利亚完成首例患者给药。细胞疗法CHM-2101 (CDH17 CAR-T)CHM-2101 (CDH17 CAR-T)是首个针对CDH17的优化的第三代CAR-T疗法，具有CD28和4-1BB共刺激结构域。CDH17 CAR-T细胞仅浸润肿瘤细胞，尽管正常细胞表达CDH17也不受影响。在正常细胞中，CDH17隐藏在正常细胞屏障的紧密连接之下；而在癌症中，CDH17上调导致其暴露在癌细胞膜上，允许CAR-T检测并结合它。临床前证据表明，CHM-2101 CHM-2101具有完全根除肿瘤细胞而不复发的实体肿瘤的独特效力，并对正常组织没有毒性。基于此特点，Chimeric Therapeutics也开发了CAR-NK细胞疗法。小结：在全球范围内，胃肠道（GI）癌症约占所有癌症的28%，并以2%的复合年增长率不断增加，而治疗方案仍然非常有限且往往无效。目前，CDH17靶向治疗药物的开发虽然仍处于早期阶段，但其在肿瘤细胞中的高表达无疑已让其成为GI癌症的潜在治疗靶点和分子标志物。细胞系产品查询投稿丨商务合作加入交流群往期推荐双抗ADC全球在研格局值得关注的10款国产开拓创新药2023，Biotech的下半场——现金为王，产品为金点击下方“药研网”，关注更多精彩内容参考：[1]https://atlasgeneticsoncology.org/gene/40020/cdh17-%28cadherin-17-li-cadherin-%28liver-intestine%29%29[2]https://www.arbelebio.com/eng/focus/details/our-focus[3]https://www.cusabio.com/c-21109.html.[4]Doi: 10.4155/bio-2020-0162.[5]Doi: 10.1016/j.bbcan.2018.04.005. Epub 2018 Apr 17.[6]https://chimerictherapeutics.com/science/#chm-2301.