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肿瘤免疫学作为近年来备受瞩目的研究领域，正以其迅猛的发展态势引领着细胞疗法的繁荣。自2017年诺华的Kymriah获美国FDA批准上市以来，全球共有11款CAR-T细胞疗法产品获批上市，其中5款为国内上市。 据沙利文分析，2021~2025年全球CAR-T市场预计将以47%的CAGR增长到80.3亿美元，并将以21%的CAGR增长到2030年的211.4亿美元，而中国2030年的CAR-T市场规模则有望达到289亿元。这得益于上市CAR-T疗法在血液瘤治疗中取得的显著成效，CD19、BCMA两大热门靶点实现了精准打击。然而，当我们将视线转向实体瘤时，情况就变得复杂起来。 ◀︎来源：沙利文 实体瘤往往是个坚实的团状物，丰富的肿瘤相关成纤维细胞（CAF）和血管还会包裹它，形成了天然厚实的物理屏障，CAR-T细胞往往难以浸润。同时，实体瘤会抑制某些趋化因子的分泌，影响T细胞向肿瘤微环境的迁移。面对肿瘤微环境（TME）的低pH、低氧、高渗透特性，CAR-T细胞的存活能力与杀伤力被极大的削弱。 并且，实体瘤中的肿瘤特异性抗原（TSA）很少，目前发现的肿瘤高表达靶点多为肿瘤相关抗原（TAA），在正常组织中也有少量表达，且具有高度异质性，导致安全有效的实体瘤靶点十分稀缺。 面对占比90%以上的实体瘤，CAR-T疗法存在巨大的临床需求。随着CAR-T研发的持续深入，针对实体瘤的解决方案也逐渐丰富，比如多样化的靶点选择、武装化的CAR-T改造、新颖的逻辑门控设计，既是细胞治疗行业竞争的重要突破口，也是克服实体瘤挑战的关键“密钥”。 扫描二维码下载《Incucyte®长时程活细胞成像应用文集》 滑动查看 探寻实体瘤靶点，谁将兼具有效性与安全性 合适的实体瘤靶点能够有效提高CAR-T细胞特异性，避免杀伤机体的健康组织。近年来，Claudin18.2的靶向药物在胃癌等恶性实体瘤的治疗中展现出了卓越疗效，不仅安全可靠，且患者耐受性良好，已被视为胃癌、胰腺癌等实体肿瘤免疫治疗领域的新星。 ◀︎来源：实体瘤免疫细胞疗法的全球竞争格局分析报告，数据统计截止2024.3.1 2024年2月，国际知名期刊《Front Immunol》刊登了一则关于靶向Claudin18.2的CAR-T细胞疗法治疗晚期胰腺癌患者，并达到完全缓解的病例报告，引起行业的广泛关注。 在Claudin18.2这样的经典实体瘤靶点之外，对新靶点的探索也从未停止。2023年10月末，Chimeric Therapeutics宣布，美国FDA已经批准其全球首款CDH17靶向的CAR-T细胞疗法CHM 2101的IND申请，预计将在2024年开展一项针对晚期结肠直肠癌、胃癌和神经内分泌肿瘤患者的多中心1期临床试验。 这些进展将激发研发人员对CAR-T的进一步研究，以开发靶向一些类似的先前未被重视的TAA。 CAR-T“武装化”，应对肿瘤微环境 工程化修饰CAR-T细胞促使其分泌刺激因子或PD-1是一个具有前景的研究方向。 去年年初，强生旗下Janssen Biotech与Simcha达成一项合作，强生将把Simcha的抗诱饵白细胞介素-18（DL-18）技术融入选定的CAR-T细胞疗法候选产品中。IL-18在CAR-T细胞中表达能够增强CAR-T细胞增殖和抗肿瘤活性，同时还可减少CAR-T细胞的使用量及全身给药的副作用。IL-18还可能对各种类型的肿瘤具有广泛的活性，包括免疫原性强的“热”肿瘤和对免疫治疗有抵抗性的“冷”肿瘤。 今年《NEJM》上发表的一篇研究论文也展现了一种创新的联用武装策略，研究者将CAR-T细胞疗法和双特异性抗体这两种独立的癌症治疗策略结合起来，让靶向EGFRvIII的CAR-T细胞表达并分泌靶向野生型EGFR的T细胞接合抗体分子（TEAM）。在该产品的1期临床试验中，3名患有复发性胶质母细胞瘤的患者在接受CARv3-TEAM-E T细胞疗法治疗后，肿瘤在几天内就出现了显著消退，其中1名患者的肿瘤近乎完全消失。 ◀︎来源：《NEJM》 逻辑门控：双保险提升安全性 面对大多数实体肿瘤靶抗原与正常细胞共享所产生的毒副作用，研究人员试图应用布尔逻辑门控（Boolean Logic Gate, 包含AND,OR,NOT）方法对CAR-T细胞进行脱靶毒性预防。 ◀︎逻辑门CAR-T细胞的原理 （图片来源：参考资料[4] ） 在来自于斯坦福大学在《NATURE》上发表的“CAR-T cell design: approaching the elusive AND-gate”一文中，作者设计了一种基于AND的逻辑门控细胞内网络（LINK CAR），使之可以保护只表达一种目标抗原的正常组织，扩大CAR-T细胞靶向的分子范围，在实体瘤的治疗中能够提高特异性和安全性。 多重精准检测 助力实体瘤CAR-T行稳致远 这些新的技术探索极有可能为肿瘤治疗领域带来了革命性的变革，为患者提供新的希望与可能性。然而，这些创新性的治疗策略发展也对临床前研发阶段中的多个关键指标，尤其是细胞表型检测、杀伤功能的即时性与持久性，以及脱靶毒性等方面，提出了新的挑战和迫切的需求。 一 细胞表型的精准检测提高治疗效果 在针对实体瘤CAR-T细胞疗法的研究中，对新兴细胞表型地不断探索，不仅可以揭示细胞的生物学特性，还有助于开发新型的细胞治疗策略。通过掌握细胞表型的规律，甚至可能干预细胞与宿主环境的相互作用，从而提高细胞治疗的效果。 T细胞的体外扩增是CAR-T等过继细胞疗法生产工艺的关键步骤。在赛多利斯发布的“An Optimized, Multiplexed Assay for Screening Ex Vivo Conditions which Increase Memory T Cell Frequency” 一文中，研究表明：在体外T细胞扩增过程中，让T细胞产物中产生更高比例的Tscm和Tcm对于细胞治疗的显著临床改善至关重要。而传统的检测方法需要在不同平台上运行多个分析过程才能确认不同种类细胞的各项关键参数，不仅效率低下，还会大量消耗宝贵的样品。 因此研究人员在T细胞表型和功能分析监测中应用了赛多利斯的iQue®高通量流式细胞仪，该设备具有较宽的固定动态范围，可在不同阶段对记忆型T细胞表型和功能进行空间和时间的分析，避免不同时间点的差异，从而增强数据完整性。 此外，iQue® 可以实现高通量、多功能的细胞因子分析。在文章中，研究人员同时进行IFN和IL-10分泌情况的定量分析和表型分析来评估细胞功能，并且使用了来自三个供体的人外周血单核细胞(PBMC)，在14 种不同的培养条件下进行筛选研究。这种一站式的分析方法不仅提高了筛选研究效率，还能提供更为全面和深入的生物学洞察。 ▲iQue® 分析结果显示记忆型T细胞频比例变化（图片来源：参考资料[5]） 二 高效、精准的杀伤力， 是各类创新策略的殊途同归 肿瘤微环境严重削弱了CAR-T的杀伤力，而杀伤力直接决定了其治疗癌症的效果。可以说，CAR-T细胞高效、精准地杀伤肿瘤细胞是各类创新策略的殊途同归。为此，研究者在探寻更安全的实体瘤靶点与逻辑门开关等策略。然而创新策略能否真正奏效，还需检测来验证。 美国费城儿童医院的研究人员以神经母细胞瘤作为研究对象，筛选出了特异存在于肿瘤细胞表面的多肽，以这些多肽为靶点的CAR-T称为PC-CAR，并选择一种源自PHOX2B的未突变的神经母细胞瘤肽为靶点，使用Octet® 分子互作分析系统测得其与PHOX2B亲和力为13nM。 随后，研究人员运用Incucyte® 实时活细胞分析系统来检测免疫细胞的杀伤活力。在杀伤实验中，加入Caspase 3/7 红色荧光染料后，Incucyte® 可对细胞进行实时、动态、连续地监测分析，并通过高分辨率红色荧光面积和绿色荧光面积直观得出信息。红色荧光面积升高快，绿色荧光（靶点细胞即肿瘤细胞）下降快，则代表杀伤效果越大，非常直观。 同时，集成式软件可以简化数据分析，快速获得结果，并生成可供发表的图表和绘图。从下图可以看出，Incucyte® 的分析数据显示，PC-CAR对SKNAS胶质瘤细胞（呈递PHOX2B）的杀伤作用明显，有望成为攻克实体瘤的有效靶点。 ▲ Incucyte® 实时活细胞成像（图片来源：参考资料[6]） a左图为PC-CAR对SKNAS胶质瘤细胞（呈递PHOX2B）的杀伤作用明显，a右图为PC-CAR对其他肿瘤细胞（不呈递PHOX2B）的杀伤则不明显；b图从靶细胞动态增殖水平来观察，发现PC-CAR对SKNAS等胶质瘤细胞的杀伤作用明显。 三 控制脱靶毒性：安全性的重要防线 控制脱靶毒性是细胞疗法研发中对安全性的重要考验，尤其是面对靶点多为肿瘤相关抗原（TAA）的实体瘤。CAR-T在攻击实体瘤时，存在攻击到正常细胞的风险，导致脱靶毒性，不仅降低治疗效果，还会带来严重的副作用。因此，在临床前研发阶段，研究人员需要深入探索脱靶毒性的发生机制，并开发有效的预防和减轻脱靶毒性的策略。在验证逻辑门CAR-T的杀伤力与脱靶效应时，也有研究者运用了Incucyte® 实时活细胞分析系统作为“检测神器”。 2022年4月27号，斯坦福大学医学院的Crystal L. Mackall教授课题组在《Cell》杂志上报道了一种名为SNIP的高性能药物可调节系统，可利用FDA批准的一款小分子来调节CAR-T活性。研究人员使用Incucyte® 快速准确地评估了不同版本的SNIP CAR-T针对靶细胞的杀伤活性，以及药物对SNIP CAR-T细胞的调控活性。 ▲ SNIP工作机理（图片来源：参考资料[7]） 如下图所示，Incucyte® 的分析结果显示，SNIP CAR-T细胞平台提供了可靠的安全开关，降低了CAR-T细胞的脱靶毒性，SNIP系统在Off状态下没有明显的“泄露”活性，一旦被激活则具有更强和更快的肿瘤杀伤动力学。在ON状态下具有肿瘤杀伤活性且强于组成型的CAR-T细胞，同时其在多种原位实体瘤模型中的疗效均优于组成型CAR-T细胞平台。 ▲Incucyte® 分析数据（图片来源：参考资料[7]） 四 万事具备，只待快速放行 除了脱靶效应外，CAR-T细胞治疗的安全性与快速准确的微生物质量控制检测也密不可分。微生物污染可能会导致接受者危及生命的感染，因此无菌检查是任何细胞治疗产品的放行检测中的关键组成部分。快速、准确、高效的检测方法能为细胞药物的安全性提供有力保障。 目前的药典推荐的无菌检查方案需要14天才能确定排除污染，这对于有效期短的细胞疗法药品太久，更何谈那些用于治疗晚期病人的自体细胞疗法药品。因此，市场对不依赖于微生物生长的快速检测方法的需求与日俱增。 有研究者使用人外周血单核细胞（HPBMC）、Jurkat 细胞和中国仓鼠卵巢（CHO）细胞作为代表性背景模型，评估了Microsart® ATMP 提取试剂盒和Microsart®  ATMP 细菌/真菌/支原体测定快速检测试剂盒在高密度细胞培养物中的检测能力。 结果表明，即使在高细胞背景下，赛多利斯Microsart® ATMP无菌放行试剂盒也可以快速检测微生物污染，在3小时内提供QC结果，这相比基于培养法的QC放行节约了90%以上的时间，不仅有助于降低细胞治疗产品的风险，保证患者的安全，还能加快治疗药物的临床可及速度。 细胞疗法的卓越应用，其核心在于对细胞生产制备与检测环节的精细控制和高质量保障。面对挑战重重的实体瘤治疗，目前急需采用高效、可靠的检测手段来优化升级CAR-T设计，以提供精确无误的细胞质量和数量信息。这不仅有助于细胞治疗产品在临床前的全面评估，还能确保生产后的标准化检测得以准确进行。 赛多利斯凭借一系列先进的技术和产品，为CAR-T疗法的研发提供了坚实的后盾，显著提升了研发效率，并极大地增强了患者治疗的有效性与安全性。展望未来，随着科技的持续进步，我们期待更多借助先进技术支持的CAR-T疗法能够成功上市，为实体瘤等疾病的治疗带来划时代的突破，造福广大患者。 扫描二维码下载《Incucyte®长时程活细胞成像应用文集》 细胞治疗解决方案 “点击阅读原文，查看细胞治疗解决方案” -参考文献- [1] Guocheng Zhong , Xiaomin Zhang , Zheng Guo ,  et.al. Complete remission of advanced pancreatic cancer induced by claudin18.2-targeted CAR-T cell therapy: a case report. Front Immunol. 2024 Feb 29:15:1325860. doi: 10.3389/fimmu.2024.1325860. eCollection 2024. PMID: 38487523. [2] Feng Z, He X, Zhang X, Wu Y, Xing B, Knowles A, Shan Q, Miller S, Hojnacki T, Ma J, Katona BW, Gade TPF, Schrader J, Metz DC, June CH, Hua X. Potent suppression of neuroendocrine tumors and gastrointestinal cancers by CDH17CAR T cells without toxicity to normal tissues. Nat Cancer. 2022 May;3(5):581-594. [3] Choi BD, Gerstner ER, Frigault MJ, Leick MB, Mount CW, Balaj L, Nikiforow S, Carter BS, Curry WT, Gallagher K, Maus MV. Intraventricular CARv3-TEAM-E T Cells in Recurrent Glioblastoma. N Engl J Med. 2024 Mar 13. doi: 10.1056/NEJMoa2314390. Epub ahead of print. PMID: 38477966. [4] Zhao Z, Sadelain M. CAR T cell design: approaching the elusive AND-gate. Cell Res. 2023;33(10):739-740. doi:10.1038/s41422-023-00828-w [5] Liu, Z., et al. An Optimized, Multiplexed Assay for Screening Ex Vivo Conditions which Increase Memory T Cell Frequency. Sartorius Application Note, 2019. [6] Yarmarkovich, M., Marshall, Q.F., Warrington, J.M. et al. Targeting of intracellular oncoproteins with peptide-centric CARs. Nature 623, 820–827 (2023). [7]Labanieh L, Majzner RG, Klysz D, Sotillo E, Fisher CJ, Vilches-Moure JG, Pacheco KZB, Malipatlolla M, Xu P, Hui JH, Murty T, Theruvath J, Mehta N, Yamada-Hunter SA, Weber EW, Heitzeneder S, Parker KR, Satpathy AT, Chang HY, Lin MZ, Cochran JR, Mackall CL. Enhanced safety and efficacy of protease-regulated CAR-T cell receptors. Cell. 2022 Apr 20:S0092-8674(22)00391-9. [8]Jan-Niclas Luebbers, Dr. Alexandra Mueller-Scholz, Dr. Diana Patzelt, Kai Nesemann,利用Microsart® ATMP 试剂盒和快速实时PCR 技术 检测高细胞密度Jurkat、HPBMC 和CHO 培养物中的微生物污染. Sartorius Application Note, 2020. -END- 赛多利斯服务热线 400 920 9889800 820 9889

关注并星标CPHI制药在线 近日，普众发现医药科技（上海）有限公司1类新药「注射用AMT-676 」在国内获得临床试验默示许可，用于治疗晚期实体瘤。据公开资料，AMT-676是普众发现研发的一款CDH17靶向抗体偶联药物（ADC），其针对晚期实体瘤的1期临床研究已在澳大利亚启动。 普众发现是一家专注于ADC药物开发的临床阶段公司，拥有MabArray、T-Moiety两大技术平台，其中MabArray技术平台用于发现新颖的细胞表面抗肿瘤靶点以构建First-in-Class靶标，其可以实现传统方法无法完成高分辨率抗原筛选，并识别高难度抗原如多次跨膜，特殊构象，糖蛋白等，一次性覆盖人类细胞表面膜蛋白（潜在药靶）~50%，推动细胞表面抗原识别抵达新境界。T-Moiety是一种高亲水性自裂解连接子修饰技术，用于开发ADC的新型Linker。T-Moiety连接子具有更优的“疏水屏蔽效应”与稳定性，可以大幅度提高ADC治疗效果，以及延长药物作用时间，且能够克服多重肿瘤耐药性，不增加毒副作用。 基于上述技术平台，普众发现已开发出多款创新ADC，如靶向FRα的AMT-151、靶向MUC18的AMT-253、靶向HER3的AMT-562、靶向CDH6的AMT-707/CUSP06、靶向CD44v9的AMT-116、靶向TF的AMT-754。 值得一提的是，普众发现对外达成两次授权：2022年6月，将AMT-707在大中华区以外的全球开发和商业化权利独家授权给昂阔医药；2024年8月，将AMT-754在大中华区以外的全球开发和商业化权利独家授权给Adcendo。 关于CDH17 CDH17，即钙黏蛋白17，最早于1994年由Dietmar等通过分子克隆技术从鼠肝细胞cDNA文库中分析得到，由于在小鼠仅表达于肝脏和小肠，故命名为肝肠钙黏蛋白。 人CDH17基因位于染色体8q22. 1，其结构与钙黏蛋白家族成员具有同源性，但又有其独特性：CDH17的胞外部分含有7个钙黏蛋白重复区域，而经典钙黏蛋白和桥粒钙黏蛋白为5个；CDH17氨基末端的细胞黏附识别区，决定细胞黏附特性的HAV序列由AAL序列代替；CDH17细胞质尾仅含有20个氨基酸残基，经典钙黏蛋白有150-160个。 CDH17作为多肽转运器和细胞粘附分子来维持上皮组织的完整性，但与经典钙粘蛋白的粘附机制不同，CDH17在不与其他细胞质成分相互作用的情况下仍能保持其粘合功能，而经典钙粘蛋白需要与α和β-钙粘蛋白复合。 CDH17主要表达于胚胎、成人肠上皮细胞和部分胰腺导管上皮细胞，在健康人群肝细胞、食管上皮细胞及胃黏膜中几乎不表达。在肿瘤组织中，CDH17在胃、胰腺、肝、食道、胆管癌和结直肠癌中过表达。研究发现，CDH17在不同肿瘤组织中的表达程度不同，而且其表达水平与患者预后和风险评估密切相关。 目前，CDH17在肿瘤中的作用机制还未完全阐明。研究发现：在在胃癌中，CDH17通过激活NF-κB 信号通路，诱导胃癌的发生和淋巴结转移；在结直肠癌组织中，CDH17处于低表达状态，使得肿瘤发生及进展时肿瘤细胞间的黏附减弱，导致结直肠癌细胞浸润和转移；在肝癌中，CDH17 mRNA过表达与肝癌的发生及侵袭密切相关，应用RNA干扰技术使CDH17基因沉默，发现Wnt/β-catenin信号通路失活，肿瘤生长受到抑制。 CDH17靶向药进展 CDH17被认为是消化道肿瘤药物研发的潜力靶点，目前全球药企针对该靶点已开发出多款新药，如ARB-101、ARB-102、ARB-202、ARB-001、BI-905711、CHM-2101、CHM-2301、TORL-3-600。其中ARB-101和ARB-102是Abele开发的CDH17靶向单抗。 ARB202是Abele开发的一款CDH17/CD3靶向双抗，其对CDH17和CD3独特的差异结合亲和力使其具有高特异性和细胞毒性，同时避免了T细胞的“脱靶”过度激活。 临床前数据显示：ARB202能有效增强T细胞与表达CDH17的胃肠道肿瘤细胞系之间的相互作用，从而导致T细胞的活化并释放IL-2，有效的产生肿瘤细胞杀伤，通过体内注射低剂量ARB202 抗体可以有效地抑制肿瘤的生长。 1a期研究的初步数据显示：ARB 202在血液循环中的耐受性Cmax高达150ng/ml，这表明在这些浓度下没有临床显著的脱靶T细胞活化。 BI905711是勃林格殷格翰开发的双特异性、四价治疗性抗体，可同时靶向促凋亡肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体受体2（TRAILR2）和CDH17。TRAILR2与CDH17交联诱导CDH17依赖性TRAILR2聚集，在共表达TRAILR2和CDH17的肿瘤细胞中诱导激活选择性凋亡。 临床前研究显示：BI 905711在体外可诱导CDH17阳性肿瘤细胞凋亡，抑制pt来源的结直肠癌(CRC)异种移植物中的肿瘤生长，并且未观察到肝毒性。 CHM-2101是Chimeric Therapeutics开发一款第三代 CDH17靶向CAR-T疗法，具有CD28和4-1BB共刺激结构域。临床前研究显示：CHM-2101能够根除七种癌症模型中已形成的肿瘤，并且对正常组织没有毒性。 CHM-2301是Chimeric Therapeutics开发的一款CDH17靶向CAR-NK疗法，目前处于临床前研究阶段。 TORL-3-600是TORL BioTherapeutic开发的一款新型CDH17靶向ADC。临床前研究表明，TORL-3-600在CDH17阳性人结直肠癌模型中能诱导显著消退和肿瘤生长抑制，而且这些模型的反应在停止治疗后可持续长达九周。此外，本研究中测试的每种剂量在小鼠中均具有良好的耐受性，未观察到剂量限制性毒性。 总结 作为消化道肿瘤药物研发的潜力靶点，相较Claudin 18.2、HER2等，CDH17靶点进展较慢，在研药物大多处于临床早期阶段。不过，在研CDH17靶向药类型比较丰富，涉及单抗、双抗、CAR-T、CAR-NK、ADC等。目前，布局CDH17靶点的企业还比较少，期待在药企的不懈坚持下，CDH17靶点可以早日取得重大突破。 END 【智药研习社直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

欢迎关注凯莱英药闻 2024年8月23日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，普众发现自主研发的创新生物药注射用AMT-676获批临床，拟用于实体瘤的开发。 关于AMT-676 AMT-676是一款靶向CDH17的抗体偶联药物（ADC）；CDH17基因定位于染色体8q22.1，主要表达于胚胎、成人肠上皮细胞和部分胰腺导管上皮细胞，在健康人群肝细胞、食管上皮细胞及胃黏膜中几乎不表达。 作为黏附分子家族中的一员，CDH17在细胞黏附中发挥主导作用，在细胞正常结构和生理功能的维持及肿瘤发生过程中具有重要作用。研究显示，CDH17 在细胞黏附过程中充当了与钙黏蛋白同样重要的角色，但是特别之处在于CDH17 不通过胞内钙连环蛋白与细胞支架的肌动蛋白进行紧密连接，而有可能是直接与细胞支架连接，发挥其细胞黏附作用。 研究发现，CDH17在胃癌、结直肠癌、肝癌、食管癌、胰腺癌和胆管癌等多种肿瘤组织中均有不同程度的表达，CDH17的高水平表达与患者预后和风险评估密切相关，具体表现为： 在食管鳞状细胞癌（ESCC）中，CDH17 CpG 岛甲基化状态增强，CDH17 表达水平降低，CDH17 CpG 岛的甲基化状态与CDH17的表达呈负相关。在原发性ESCC 患者中，CDH17 基因沉默与ESCC细胞的分化状态较差有关，且可能与该肿瘤的亚组预后有关。 在胃癌中，通过激活NF-κB 信号通路，CDH17 诱导了胃癌的发生和淋巴结转移。研究发现，CDH17 是一种致癌基因，通过整合Ras/Raf/MEK/ERK 信号通路，在胃癌细胞的增殖和肿瘤的生长中发挥重要作用。 在肝癌中，CDH17 mRNA 过表达与肝癌的发生及侵袭密切相关，应用RNA 干扰技术使CDH17 基因沉默，结果发现Wnt/β-catenin 信号通路失活，肿瘤生长受到抑制，因此推测CDH17 可能通过灭活Wnt 信号通路并激活抑癌基因，促进肿瘤细胞的凋亡。 在结直肠癌组织中，CDH17 处于低表达状态，使得肿瘤发生及进展时肿瘤细胞间的黏附减弱，导致结直肠癌细胞浸润和转移。 关于靶向CDH17药物 据不完全统计，目前在研的靶向CDH17药物药物约10余款，研究类型涵盖单抗/双抗、ADC、抗体偶联药物、细胞疗法等，尚未有相关产品获批。 CHM 2101是一款靶向CDH17 CAR-T，是首个用于胃肠道癌症的靶向CDH17 CAR- T疗法，目前针对晚期结直肠癌、胃癌和神经内分泌肿瘤患者正在开展一项多中心、开放标签1A/B期临床试验。研究发现，在肿瘤异种移植或小鼠模型中，CDH17 CAR-T能根除表达CDH17 的NETs和胃癌、胰腺癌和结直肠癌；值得注意的是，CDH17 CAR-T不会攻击同样表达CDH17的正常肠上皮细胞而引起毒性，这可能是因为CDH17仅位于正常肠上皮细胞之间的紧密连接处。 BI 905711是一款靶向CDH17/DR5双特异性抗体，在一项针对晚期胃肠道癌症患者的Ia/b 期研究中，48 名患者接受了 BI 905711治疗，13 名患者病情稳定 (SD)，8 名患者无进展生存期≥4 个月 (PFS4)。CRC 患者中，6 名患者病情稳定，3 名患者无进展生存期为 4 个月；非CRC 患者中，7 名患者病情稳定 (PDAC：n = 6)，5 名患者无进展生存期为4 个月 (PDAC：n = 4)。未观察到 DLT 且未达到 MTD。 ARB202是一款靶向CDH17/CD3双特异性抗体，对 CDH17 和 CD3 的独特差异结合亲和力使其具有高特异性和细胞毒性，同时避免 T 细胞的“脱靶”过度激活。第 1a 阶段研究的初步数据显示，ARB202 的耐受性高达 150ng/ml Cmax，表明在此水平下没有临床上显着的脱靶 T 细胞激活。给药后 1 小时内测量的 Cmax 与预期的 PK 一致。 关于普众发现 普众发现是一家专注于ADC药物开发的临床阶段公司，依托技术平台以及独有的循环与开放的生态模式，目前公司已经拥有超过10个基于全新靶标的制药项目。 公司拥有两个技术平台： MabArray 工业级抗体芯片平台：为普众发现的核心技术，凭借10万级超高密度抗体芯片库，公司可以实现传统方法无法完成高分辨率抗原筛选，并识别高难度抗原如多次跨膜，特殊构象，糖蛋白等，一次性覆盖人类细胞表面膜蛋白（潜在药靶）~50%，推动细胞表面抗原识别抵达新境界。 Tmoiety ADC技术平台：是一种高亲水性自裂解连接子修饰技术，可以用于研发新一代高效稳定ADC药物。这一新技术得益于更优的“疏水屏蔽效应”与稳定性，与现有的ADC相比大幅度提高了ADC的治疗效果，延长了药物作用时间，同时能够克服多重肿瘤耐药性，更重要的是毒副作用并没有增加，进一步提升了现有ADC药物的治疗窗口。 从交易上来看： 2024年8月，普众发现和Adcendo就靶向TF ADC药物AMT-754（ADCE-T02）达成许可协议，Adcendo将获得在大中华区以外的全球独家开发和商业化权利，而普众发现将保留在大中华地区（包括中国大陆、香港特别行政区、澳门特别行政区及台湾地区）的开发和商业化权利。根据协议的财务条款，普众发现将获得数千万美元的首付款，并在达成后续开发、监管及商业里程碑时，收取总计超过10亿美元的总里程碑付款，以及基于全球（不包括大中华地区）净销售额的个位数至低两位数百分比的销售提成。 2022年6月，普众发现与昂阔医药就靶向CDH6的ADC药物AMT-707（CUSP06）达成开发和商业化达成许可协议。根据许可协议条款，昂阔医药获得在大中华区以外的全球范围内独家开发和商业化CUSP06的权利；普众发现将获得预付款、开发、注册和销售里程碑付款以及分级特许权使用费。 重点药物介绍 1、AMT-116 AMT-116 是一款针对 CD44v9 的ADC药物，通过可水解接头将新型拓扑异构酶 I 抑制剂贝洛替康衍生物 KL610023与人源化抗 CD44v9 免疫球蛋白 G1 (IgG1) 抗体偶联，平均药物抗体比为 7-8。 一项首次人体、非随机、开放标签、多中心 1 期研究，旨在评估 AMT-116 在未选择靶标表达的晚期实体瘤患者 (pts) 中的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性，结果显示：截至 2024 年 2 月 1 日，已有 8 名患者接受治疗，1.5 mg/kg 和 3 mg/kg 剂量的患者完成了 28 天的剂量限制性毒性 (DLT) 评估期。在 3 mg/kg 剂量水平下，1 名患有肛门鳞状细胞癌的患者获得未证实的 PR，肿瘤缩小 31%，1 名患有肝细胞癌的患者获得SD，肿瘤从基线缩小 23%。在安全性上，未观察到 DLT 事件，且未达到最大耐受剂量 (MTD)。8 名患者中有 5 名报告了治疗相关不良事件 (TRAE)。最常见的 TRAE 是疲劳 (n=3) 和恶心 (n=3)。仅报告了一例 3 级 TRAE（白细胞减少症）。没有4 级或 5 级 TRAE 或治疗相关的 SAE。 2、AMT-253 AMT-253是一款靶向Muc18的 ADC药物，与基于微管抑制剂的ADC相比，具有更高的治疗指数，且在猴子体内具有良好的药代动力学和耐受性。AMT-253通过DNA损伤和凋亡表现出Muc18特异性的细胞毒性，具有很强的旁观者杀伤作用，从而对黑色素瘤细胞系和患者来源的异种移植瘤模型具有有效的抗肿瘤活性。在粘膜黑色素瘤模型中，AMT-253与抗血管生成药物联用，疗效高于单一药物。除黑色素瘤外，AMT-253对多种表达Muc18的实体瘤也有效。 3、AMT-707（CUSP06） AMT-707是一款靶向CDH6的ADC，与CDH6具有高结合亲和力的专有抗体、蛋白酶可切割的连接子，以及依沙替康（Exatecan）有效载荷（一种有效的经临床验证的拓扑异构酶-1抑制剂）组成。临床前研究数据显示，基于这种连接子/有效载荷的ADC比竞品ADC具有更强的“旁观者效应”。此外，CUSP06的药物抗体比值约为8；在几种CDH6高表达和低表达的体内癌症模型中，CUSP06已显示出优异的抗肿瘤活性。 4、AMT-754 AMT-754（ADCE-T02）是一种新型、高度差异化的抗TF的ADC，其独特的抗体设计能够减弱对凝血通路的影响，同时，T1000-exatecan连接子-有效载荷技术平台经研究证明，能够放大“旁观者效应”、提高连接子稳定性，并具备克服耐药性机制的潜力。ADCE-T02已在澳洲申报进入临床试验，预计将于近期申报美国IND。 5、AMT-562 AMT-562是一款靶向HER3的ADC，无论是单独使用还是联合治疗，在低 HER3 表达异种移植和异质患者来源的异种移植/类器官模型中，AMT-562均表现出强效且持久的抗肿瘤反应。将 AMT-562 与治疗性抗体、CHEK1 抑制剂、KRAS 抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂联用，显示出比 Patritumab-GGFG-DXd 更高的协同功效。此外，AMT-562的药代动力学和安全性特征良好，在食蟹猴中无严重毒性的最高剂量为 30 mg/kg。 参考资料 1、公司官网 2、韩帮岭,汪亦民,薛英威.CDH17在消化系统肿瘤中的研究进展[J].癌症进展, 2018, 16(13):4.DOI:10.11877/j.issn.1672-1535.2018.16.13.03. 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下