Science：重大进展！揭示CLN5基因编码的蛋白是BMP合酶，有望开发出治疗神经退行性疾病的新疗法

2023-10-23

基因疗法

作为细胞内的微小区室，溶酶体是需要降解的分子的垃圾处理器，对细胞功能和人体健康至关重要；溶酶体蛋白的功能紊乱与多种神经退行性疾病有关。确定编码这些蛋白的基因发生突变如何导致疾病，不仅能让科学家们更好地

作为细胞内的微小区室，溶酶体是需要降解的分子的垃圾处理器，对细胞功能和人体健康至关重要；溶酶体蛋白的功能紊乱与多种神经退行性疾病有关。确定编码这些蛋白的基因发生突变如何导致疾病，不仅能让科学家们更好地了解疾病，还能为他们提供新的治疗方法。

在一项新的研究中，美国斯坦福大学化学工程助理教授和遗传学助理教授Monther Abu-Remaileh及其研究团队确定了一种称为CLN5的溶酶体蛋白的功能，已知这种蛋白在一种罕见但致命的神经退行性疾病中失调。相关研究结果近期发表在Science期刊上，论文标题为“The Batten disease gene product CLN5 is the lysosomal bis(monoacylglycero)phosphate synthase”。

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来源: 生物谷

他的研究小组发现，这种蛋白驱动着一种名为双（单酰基甘油）磷酸酯--- bis(monoacylglycero)phosphate，缩写为BMP---的脂质分子合成中的一个关键步骤，已知 BMP 在阿尔茨海默病、帕金森病和其他神经退行性疾病中起着至关重要的作用。揭示这种长期难以发现的蛋白不仅为科学家们开发治疗这些疾病的新药提供了线索，而且还为细胞生物学建立了一种新的模式：溶酶体一直被认为是分子降解的中心，但它同时也是分子制造的场所。

Abu-Remaileh说，“既然我们知道了细胞如何制造BMP，我们就能开发出激活它的方法，并有望找到对抗和改善与年龄相关的神经退行性病变的方法。”

寻找773

Abu-Remaileh 正在研究一系列与溶酶体功能障碍有关的罕见疾病。在许多所谓溶酶体贮积症（lysosomal storage disorder）的病例中，科学家们知道是一种特定的基因突变导致了疾病。编码蛋白CLN5的基因包含了在溶酶体中制造蛋白的指令，但这种蛋白在健康人体内起什么作用---因此为什么这个基因发生突变会导致疾病---在许多这类疾病中一直是未知的。

论文第一作者、斯坦福大学生物化学博士生Uche Medoh正在从事两个不同的项目，这两个项目偶然合并在了一起。其中一个项目是研究一个名为 CLN5 的基因，它是阿尔茨海默病的一个风险因素。CLN5 基因突变非常罕见，患者会出现婴幼儿期神经变性和过早死亡。Medoh试图弄清CLN5基因编码的蛋白的功能。

与此同时，在另一个项目中，他开始研究一种名为 BMP 的脂质，即一种对正常细胞功能至关重要的脂肪分子。BMP是溶酶体功能的重要调节剂，与多种神经退行性疾病有关；例如，与健康人相比，阿尔茨海默病患者体内的BMP水平会受到破坏。然而，几十年来，人们一直不知道细胞如何以及在哪里制造 BMP。

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来源: 生物谷

图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.adg9288。

多年来，人们一直在研究CLN5编码的蛋白，但却没有发现它的功能，于是Medoh想知道，这是否真地可能是BMP合酶，也就是寻找已久的制造BMP的蛋白。他说，“我不是第一个研究CLN5或BMP的人，但我想我可能是第一个碰巧同时研究这两种蛋白的人，这让我建立了这种联系。”

Medoh进行了一项简单得令人难以置信的实验：他在试管中混合了 BMP 的分子前体和这种神秘的蛋白。为了观察这种蛋白能否将BMP的前体分子转化为 BMP，他使用了一种称为质谱仪的仪器，这种仪器可以检测出混合物中单个分子的确切重量。

检测出的数值就像指纹一样，可以准确地告诉样品中存在的成分。因此，当Medoh将BMP 的分子

Medoh 说，“当 773 出现时，我是世界上唯一一个在那一刻知道这种蛋白就是难以捉摸的 BMP 合酶的人。那是一种强烈的多巴胺冲动。这真正验证了我选择攻读博士学位的原因，那就是要有所发现，站在人类知识的最前沿。”

细胞拯救

Abu-Remaileh需要比试管中的反应更有说服力的证据，因为试管中没有细胞中发生的其他复杂生物化学反应。他说，“我们如今必须证明这在生理学上是相关的。”

Medoh利用从细胞生物学、遗传学和生物化学中借鉴的多种技术工具，最终证实了他的神秘蛋白确实是BMP合酶。

对 Abu-Remaileh 而言，关键在于细胞“拯救”实验。在这项新的研究中，这些作者使用了CLN5突变的细胞，通过质谱法收集和分析溶酶体。他们发现 BMP 水平下降，而 BMP 前体分子的水平则相应上升。

随后，这些作者给这些细胞提供了没有突变的 CLN5，从而“拯救”了它们。BMP水平恢复正常，他们确信：CLN5基因制造的蛋白就是BMP合酶。

Abu-Remaileh说，“BMP在保持溶酶体功能的主要途径中非常重要，因此能保持个体健康，所以这种基因突变极为罕见是有道理的---它的作用至关重要。这种方法表明，通过研究这些罕见疾病，我们可以学到很多关于基础生物学和健康的知识。”

既然这些作者确定了产生BMP的蛋白，那么科学家们基于此就有可能开发出能增强这种蛋白活性和提高BMP水平的新型药物，这对罕见和常见的神经退行性疾病都有帮助。

重新认识溶酶体

BMP 在 50 多年前首次被发现，自 20 世纪 70 年代起，科学家们就知道它是在细胞内制造并在溶酶体中使用的。尽管科学家们一直怀疑这种说法的真实性，但这是首次明确证实 BMP 是在溶酶体内制造的。这也是有史以来第一个例子表明一种溶酶体蛋白负责合成代谢（即制造分子）而不是分解代谢（即降解分子）。

Medoh说，“对许多人来说，溶酶体的分解代谢是其功能的同义词。如今我们需要考虑溶酶体的合成代谢，这拓展了我们对溶酶体功能的思考方式。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Uche N. Medoh et al. The Batten disease gene product CLN5 is the lysosomal bis(monoacylglycero)phosphate synthase. Science, 2023, doi:10.1126/science.adg9288.

2. Lysosomal protein driver of neurodegenerative diseases revealed

https://phys.org/news/2023-10-lysosomal-protein-driver-neurodegenerative-diseases.html