《循环》：心梗真促癌！科学家首次发现，心梗后心肌释放的心脏修复外囊泡，竟会意外促进肿瘤的生长丨科学大发现

2024-04-01

引进/卖出核酸药物

*仅供医学专业人士阅读参考临床数据显示，心肌梗塞或心力衰竭与癌症风险增加相关，其中的机制难以解释清楚。很多人认为，这也许只是因为两者具有共同的风险因素，比如肥胖、吸烟、2型糖尿病等。真相当然不会这么简单。近日，一篇发表在《循环》期刊的论文首次提出了这一令人震惊的事实：发生心肌梗塞后，心肌竟会释放具有促肿瘤特性的细胞外囊泡[1]。以色列特拉维夫大学的Jonathan Leor等人发现，发生心肌梗塞后，心脏间充质基质细胞会释放大量的细胞外囊泡对心脏进行修复，然而其包裹的生物分子同时具有促肿瘤特性，当细胞外囊泡通过血液循环到达恶性肿瘤或癌前组织时，会促进肿瘤细胞的增殖和迁移。一种心血管疾病常用药可以减少这种促肿瘤的细胞外囊泡的形成，从而抑制心肌梗塞后诱发的肿瘤生长加速。论文首页截图细胞释放的细胞外囊泡由双层膜包裹，内含RNA、细胞因子、趋化因子、生长因子等多种生物分子，是细胞之间传递分子生物学信息的重要手段，也可以介导心脏和其它器官之间的交流。因此，细胞外囊泡可能是将心脏疾病与癌症关联起来的潜在机制。在这项研究中，研究者们首先诱导肺腺癌小鼠模型发生心肌梗死发现，在心梗后的左心室功能不全（LVD）早期阶段，小鼠的心肌会产生大量细胞外囊泡，数量是对照组（没有发生心肌梗死的荷瘤小鼠）的2倍多。研究者们决定设岗查验一下心脏送出的这批货——好家伙，还真给查到了，心肌梗死后心脏产生的细胞外囊泡竟然具有促肿瘤增殖和迁移的特性！追根溯源，心肌梗死后由心脏释放的细胞外囊泡，主要来源于心脏组织损伤、修复期间被激活的心脏间充质基质细胞（MSCs），以下简称cMSC-sEV。鉴定其封装的货物，相较于没有发生心肌梗死的小鼠心脏所释放的细胞外囊泡，cMSC-sEV有着独特的蛋白质组学特征，富含骨膜蛋白、骨桥蛋白、IL-6、人半乳糖凝集素3、TNF-α、VEGF等促炎和促肿瘤的细胞因子，以及miR-221、miR-214等促肿瘤相关的MicroRNA（一类短小的非编码RNA分子，可调控基因表达）。cMSC-sEV里藏着许多促肿瘤因子经体外实验结果进一步验证，cMSC-sEV以剂量依赖性促进肿瘤细胞增殖和迁移，且具有肿瘤特异性。cMSC-sEV处理能够加速肺癌和结肠癌细胞的增殖和迁移，但对黑色素瘤和乳腺癌细胞系的影响较小。此外，体外结果还表明，cMSC-sEV封装的货物不仅能够直接作用于肿瘤，还能将巨噬细胞转变为促肿瘤表型，促进巨噬细胞参与到炎症反应、免疫调节、血管生成和细胞外基质重塑的生物过程中，这些都是肿瘤生长和扩散所需要的有利条件。cMSC-sE还调控巨噬细胞实际上，cMSC-sEV运输的这批货物原本只是心肌梗塞后给心脏提供的补给，诱导细胞增殖、组织修复。只不过，荧光染料标记后可观察到，除了心脏，cMSC-sEV还会跑到小鼠身体其它各个部位，分布在肝脏、肾脏、脾脏、肺部、骨骼以及肿瘤组织中，特别是由心衰竭引发充血的肺部，cMSC-sEV在此聚集。这也就导致，cMSC-sEV给受损的心脏送温暖的同时，肿瘤没少沾光。于是，研究者们想到使用酶抑制剂GW4869，通过减少细胞外囊泡的必备原料（神经酰胺）的合成来抑制其释放。结果显示，每48小时给发生心肌梗塞后的肺腺癌小鼠腹腔注射一次GW4869（对照组注射DMSO），能够有效减少心脏组织中的细胞外囊泡水平，并显著抑制心肌梗塞后的肿瘤生长。GW4869的效果与体外实验结果相符，GW4869的用药对于发生心肌梗塞后的乳腺癌小鼠没什么效果，对肿瘤生长的影响很小，再次说明cMSC-sEV的促肿瘤效应具有肿瘤特异性。不仅如此，研究者们发现心血管疾病的常用药物螺内酯，此处竟有相似的奇效。结果表明，螺内酯能够使疾病小鼠模型的cMSC-sEV水平降低28%，由心肌梗塞后引发的肿瘤生长被抑制。值得注意的是，螺内酯本身并没有抗肿瘤效果，未发生心肌梗塞的荷瘤小鼠接受螺内酯治疗时，肿瘤体积或重量不会有所改变。螺内酯的效果螺内酯作为长期用于治疗心血管疾病的药物，其安全性和耐受性已经得到了充分的验证。这回小鼠实验提供证据表明，在心肌梗塞后使用螺内酯不仅可以改善心脏功能，还可能带来附加的抗肿瘤效益。没想到啊，心肌梗塞和癌症之间有这般缘由，打包送往心脏的补给品，竟成了肿瘤的垫脚石！这项研究不仅深化了我们对心血管疾病与癌症间联系的理解，也提供了一种新的治疗思路，或通过调控cMSC-sEV的产生和功能来降低心血管疾病患者的癌症风险。参考文献：[1]Caller, T., Rotem, I., Shaihov-Teper, O., Lendengolts, D., Schary, Y., Shai, R., Glick-Saar, E., Dominissini, D., Motiei, M., Katzir, I., Popovtzer, R., Nahmoud, M., Boomgarden, A., D'Souza-Schorey, C., Naftali-Shani, N., & Leor, J. (2024). Small Extracellular Vesicles From Infarcted and Failing Heart Accelerate Tumor Growth. Circulation, 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.066911. Advance online publication. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.123.066911s://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.123.066911本文作者丨张艾迪