Spironolactone

点击蓝字 关注我们 编者按 钇90树脂微球选择性内放射治疗（Y90-SIRT）在原发性肝癌或转移性肝癌的应用日渐广泛。高能量β射线的穿透范围平均仅为2.5 mm，从而将其放射效果限制在肿瘤部位。然而，Y90微球的异常分布可能导致放射性胃肠炎、胃肠道溃疡、胆囊炎、放射性肺炎、放射性肝病等。美国肝病研究学会（AASLD）回顾了1990年至2016年期间发表的文献，并制定了相应指导意见。《国际肝病》特邀中国大陆首位Y90督导医师——清华大学附属北京清华长庚医院肝胆胰中心张琳教授对此进行盘点，以期为Y90-SIRT治疗过程中的安全性管理提供指导。 放射性肺炎 放射性肺炎是钇90治疗术后的一种少见并发症，可于SIRT后1-6个月发生，临床特征为限制性通气功能障碍和双侧肺放射性炎症，通常伴有劳力性呼吸困难和干咳。微球会通过肿瘤或肝硬化肝脏异常交通的肝静脉血管进入肺部。在Mapping过程中，于靶血管内注射锝-99m聚合白蛋白（MAA），并根据沉积在肺组织的MAA分数计算肺分流（LSF）。当LSF超过10%则具有放射性肺炎风险，当LSF超过20%则风险很高，不建议在SIRT后6个月内对肺部予以放疗。 若LSF超过10%，建议放射性树脂微球减量20%；若LSF超过15%，则减量40%；若LSF超过20%，则禁用SIRT。经验性数据确定了肺部30Gy的放疗上限，据此可防止放射性肺炎并发症。然而目前并无可靠方法评估到达肺部的辐射剂量，对SIRT导致肺损伤的概率分析较为欠缺，剂量学模型也不考虑功能性肺容积。在药物预防方面，暂无药物显示预防的积极作用。临床中需要关注LSF的重要性，较低的放疗剂量也会降低疗效。若患者LSF超过15%，则强烈建议更换可选方案或暂缓使用，而非降低Y90剂量。 若在SIRT后观察到肺较高的异常摄取，则建议检测血氧饱和度或每1-2周予以6分钟步行测试，在出现血氧饱和度下降或呼吸困难时予以胸部CT检查。任何LSF＞10%的患者在SIRT后3个月内出现呼吸困难也应予以胸部CT检查。若观察到特征性的双侧对称性、界限不清的斑片状浑浊或毛玻璃样结节，相对外周/肺门不受累，且可排除感染性或心脏性原因或药物性因素，则应开始治疗。虽然目前暂无证据支持，但一般建议选择类固醇类作为主要治疗药物。对患者予以至少2周的类固醇治疗，再缓慢减量，可以基于经验适当吸氧或加用己酮可可碱。 表1. 放射性肺炎的预防、诊断减产和治疗专家建议 预防 检查 治疗 LSF＞10%，减量20% LSF＞15%，减量40% LSF＞20%，禁用 若SIRT后2个月内出现低血氧、咳嗽或呼吸困难，特别是MAA显示LSF＞10%，则予以胸部CT 经验性使用类固醇（甲泼尼龙 500 mg iv bid或泼尼松龙 60 mg po，缓慢停药） 基于MAA扫描确定肺组织放射剂量上限为30Gy（树脂或玻璃微球） 限制性肺功能测试以确定限制模式以及一氧化碳弥散能力水平改变 根据临床需要吸氧 LSF＞15%，强烈建议采用替代疗法 基于诊断确定选择支气管肺泡灌洗和/或经支气管肺活检 LS＞15%，强烈建议采用替代疗法 胃肠道溃疡 胃肠道溃疡也是SIRT的一种罕见并发症，于SIRT后2-6周出现，症状为急性上腹痛、恶心、呕吐、消化不良、厌食等。一般为多发性（0.5-2.0 cm），也可呈无法测量的弥散性。溃疡具有慢性、隐匿性特点，在治疗后症状仍可能持续数周，亦会并发幽门狭窄、出血、严重贫血、肠瘘、甚至死亡。部分无症状者在SIRT后数月乃至数年行胃活检时仍可发现Y90微球，对患者使用抗血管生成药物等胃肠道损伤药物后理论上也会引起此类症状。 临床中应加强对血管解剖结构认识来预防放射性微球进入胃或十二指肠。需全面评估肝脏动脉系统，发现可能导致肝外MAA摄取的动脉分支，使用弹簧圈栓塞预防，以降低放射性胃肠道溃疡风险。但因治疗期间对分枝血管的忽视、血管再通或血流动力学改变，均可能造成溃疡发生。临床中常用质子泵抑制剂（PPI）预防放射性胃肠道损伤，但欠缺循证支持，故不应作为常规方案。若开具PPI，则至少应维持8周。也可考虑前列腺素E2抑制剂米索前列醇等，但也缺乏循证支持。在预防性使用PPI时，若无明显症状则不需要胃镜检查。有时可考虑使用氨磷汀等放射防护剂。 在SIRT后4-8周出现持续性上腹痛患者，应进行上消化道内镜检查；出现贫血或进一步恶化者也鼓励尽早胃镜检查。即便是SIRT后未检出到异常摄取，也需要尽早检查。溃疡的发作模式及病变分布形式多样，若放疗部位愈合不良可能会限制定期活检。 放射性胃肠道溃疡对治疗反应不佳。轻中度症状可通过调节饮食、启用或增加以下药物剂量如PPI、胃保护剂硫酸铝、止吐药、镇痛药、胃动力药多潘立酮等。停用非甾体类抗炎药等具有胃肠道黏膜损伤作用的药物。严重时只有全肠外营养才能缓解，若症状持续数周，则营养性空肠造口术可提供长期症状控制，直至溃疡愈合。复发性胃肠道出血可通过制剂内镜治疗或选择性栓塞术治疗。极少数情况下出现的穿孔、出血则可能需要手术治疗。 表2. 放射性胃肠道溃疡的预防、诊断检查和治疗 预防 检查 治疗 常规检查或CTA，准确识别肝肠动脉分支，通过弹簧圈栓塞、更远端输注或血流再分布避免胃肠道溃疡 SIRT后4-8周出现上腹痛患者，尤其伴有恶心、食欲不振、贫血（即便MAA SPECT/CT 或 Y90 PET扫描未见肝外摄取） 大剂量PPI（奥美拉唑40mg qd或等效剂量的泮托拉唑、兰索拉唑等）、硫酸铝、止吐药、镇痛药、胃动力药（多潘立酮或西尼必利） 使用MAA检查： 高氯酸盐避免假阳性 输注前30 min准备MAA 输注部位与治疗一致 输注后1h使用SPECT成像 基于大体形态诊断（多发性或单发溃疡，伴有弥漫性黏膜炎，累积远端胃体、胃窦、幽门、十二指肠球） 避免使用非甾体类抗炎药或任何导致胃肠道溃疡药物 若怀疑假阳性，在禁用SIRT前复测MAA 除非考虑其他病因，否则不予活检 在更严重情况下，考虑全肠外营养或营养性空肠造瘘术 使用5%等渗葡萄糖作为微球输注剂 _ _ 动脉内注射利多卡因或硝酸甘油可改善SIRT期间的血管痉挛 _ _ 肝脏并发症 放射性肝病（REILD）是SIRT后4-8周出现的黄疸、腹水，不伴肿瘤进展或胆管堵塞，一般呈现胆红素升高（＞3 mg/dL）、碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转移酶升高、转氨酶几乎无变化。REILD与外照射引起的腹水不同，常表现为肝窦综合征。REILD不常见，一般出现在两类人群，一是由于肿瘤负荷较高在SIRT前接受过系统化疗的非肝硬化患者，二是肝硬化及肝功能储备较差者。 其他肝脏并发症如SIRT后非肝硬化性门静脉高压症非常罕见，可在数月或数年发生。临床中常见早期无症状脾大、伴或不伴血小板计数降低。SIRT后胆管树损毁包括胆管坏死或狭窄，相关报道很少。多数情况下无法排除肿瘤压迫胆管的可能。专家共识认为SIRT不一定是胆管狭窄的孤立原因。 在REILD预防方面，如总胆红素＞2 mg/dL或有非瘤性腹水等肝功能储备较差者，不应视为SIRT潜在治疗人群。若总胆红素略低于该阈值，在SIRT前几周若出现数值快速升高，则应保守治疗。对于因脂肪变性、肝炎、肝硬化、既往系统化疗而肝功能储备较差的患者，应调整治疗剂量。一般常对树脂微球使用体表面积公式，对玻璃微球则根据肝脏体积计算，而体表面积公式可能高估了放射性活度，故需对患者个体化制定治疗方案。剂量学方法在临床的使用中受到多种因素影响，如何准确计算Y90微球在肿瘤与非肿瘤的摄取比暂未经过有效的临床验证。另外，序贯治疗可能会改善肝脏对SIRT的耐受性。预防性药物应用中，己酮可可碱、熊去氧胆酸、低分子肝素钠在机制上具有改善REILD的作用，但临床结果模棱两可，临床可考虑应用，但并无充足的循证证据予以支持。 对于SIRT后3个月内出现黄疸或腹水患者，无论是否伴有肝硬化，都需考虑REILD可能性。可对患者进行血液检查，包括总胆红素、碱性磷酸酶和转氨酶。发现总胆红素>3 mg/dL 后，应行腹部超声以排除胆管梗阻，并确认腹水的存在以及门静脉和肝静脉的通畅性，并测量肝功能。如果天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶 （>1 000 IU/mL） 显著升高，应进行其他实验室检查。建议使用对比增强 CT 或核磁共振成像，以准确评估肝内和肝外肿瘤进展。如果根据检查结果诊断不明确，且病程稳定或恶化，强烈建议尽早进行肝活检，以指导治疗，需注意肝硬化患者不推荐活检。一旦确诊REILD，则需至少每周一次肝功能检查。 对于REILD，初始对症治疗包括利尿剂（低剂量螺内酯、呋塞米）。去纤苷已用于干细胞移植后的静脉闭塞性疾病，因此对于胆红素迅速升高或凝血功能改变的REILD者可考虑应用。若药物治疗无效，建议及时行TIPS术。 表3. REILD的预防、诊断检查和治疗 预防 检查 治疗 若总胆红素＞2 mg/dL或存在非瘤性腹水，则为SIRT禁忌。需考虑个体晚期的胆红素变化 SIRT后3个月内出现黄疸和腹水的任何患者均应考虑REILD 初始予以利尿剂（螺内酯100 mg和/或呋塞米40 mg），根据肾功能和体重调节剂量 对于肝脏体积＜1.5L的慢性肝病患者，如脂肪性肝炎、肝硬化，以及既往接受过多种系统化疗的患者，可以考虑降低推荐剂量 超声检查以确定胆管梗阻、腹水、门静脉/肝静脉通畅情况。血液检查以确定肝损伤和肝功能。如排除胆管梗阻，要求使用增强CT或更好的MRI进行前后对比，以排除肿瘤进展 如果肝功开始下降（如总胆红素≥ 6 mg/dL 且凝血酶原活性≤60% 或国际标准化比值 ≥1.4），则考虑静脉使用去纤苷，初始剂量为10 mg/kg。 在技术可行条件下保留尽可能多的肝段 确诊REILD后，至少每周一次肝功能检查。如果2周内持续存在或恶化，则考虑肝活检（非肝硬化患者）或咨询肝病相关医师 若药物治疗后效果不明显，建议及时行TIPS术 放射性胆囊炎 放射性胆囊炎是SIRT的罕见并发症之一，特征症状为上腹痛、恶心或呕吐、不适和偶尔发热，偶见胆囊壁增厚，一般于SIRT后20-30天随访扫描中最为突出。目前多为个例报道，未见胆囊中放射性同位素增加，行胆囊切除术后也未见严重并发症。 胆囊即使在影像学的改变但临床往往不伴有症状。应尽量避免Y90在胆囊动脉中的沉积，故建议将导管放置在胆囊动脉远端；如若不可行，则考虑在SIRT前行暂时性的胆囊动脉栓塞。不建议行胆囊动脉弹簧圈栓塞术和预防性胆囊切除术。影像学显示SIRT后6个月胆囊可能明显萎缩，但并无临床意义。不建议对具有胆囊炎风险患者预防性使用类固醇或抗生素进行经验性预防。 SIRT后4-6周出现持续性右上腹压痛和发热的任何患者都应怀疑放射性胆囊炎。超声、MRI、CT显示胆囊增厚（3.5 mm）伴有周围积液、壁内积气或水肿，有助于确诊。一般单纯的胆囊壁增厚、Murphy征不应判断为放射性胆囊炎。在难以确诊时，可能需要上消化道内窥镜检查区分胆囊炎、消化道溃疡。 对于放射性胆囊炎，保守治疗包括静脉补液和镇痛药，不推荐类固醇。对于发热、剧烈疼痛或影像学显示胆壁坏死或破裂体征患者，应考虑胆囊造瘘术和/或胆囊切除术。 表4. 放射性胆囊炎的预防、诊断检查和治疗 预防 检查 治疗 最大限度地将放射性微球输送到肿瘤供血血管，将微导管头端尽量远离胆囊动脉分支 SIRT后4-6周持续性右上腹压痛患者应怀疑放射性胆囊炎。若体格检查有相应体征，且超声、MRI、CT显示胆囊增厚（3.5 mm）伴有周围积液、壁内积气或水肿，有助于确诊 按需予以静脉补液及镇痛药 上述不可行的前提下，在SIRT前使用Gelfoam颗粒对胆囊动脉进行临时闭塞 重新评估胆囊动脉对辐射的摄取有助于确诊 对于发热、剧烈疼痛或影像学显示胆壁坏死或破裂体征患者，应考虑胆囊造瘘术（首选）和/或胆囊切除术 在决定手术前，应充分考量手术风险、肿瘤治疗及患者生存率之间的影响 其他潜在并发症 SIRT还会导致其他潜在并发症。如SIRT输注期间或输注后不久出现的栓塞后综合征，多与放射性微球数量相关。有些大型研究报道了腹痛、发热、恶心呕吐等症状。目前暂无强有力的证据表明支架置入、乳头切开或外科胆肠吻合手术后导致的感染风险增加，既往多将此作为SIRT的相对禁忌症。专家共识则认为，胆道系统的器械操作不应视为SIRT的禁忌症，但对于有脓毒症病史或胆道引流病史且未预防性使用抗生素者，不应予以SIRT。而对于临床所担忧的SIRT可能导致后续肝切除或肝移植并发症发生率增加的问题，目前循证显示是否SIRT差异并不大。 专家点评 虽然Y90-SIRT在国际上应用已有20余年，疗效与安全性已被证实，但我国起步较晚，目前临床应用也较局限。Y90-SIRT操作复杂，需要多学科团队协作，对操作者技术要求很高，一旦发生异常分布则可能导致放射性肺炎、放射性胃肠道溃疡、放射性肝病、放射性胆囊炎等严重并发症。因此，充分掌握其并发症的预防、检查及处理手段，将有助于促进Y90-SIRT在国内的推广和普及。 Y90-SIRT后常见的不良反应症状包括乏力、纳差，厌食、恶心、呕吐、腹痛、发热等比较少见，大多轻微且在一个月内缓解。由于不良反应缺乏特异性，治疗措施主要为对症处理，缓解患者不适。在临床中工作中需要高度重视Y90异常分布导致的严重并发症，尽量减少及发生，措施包括术前的全面评估、术中风险血管的处理、处方剂量的计算、治疗策略的选择，微球注射，术后管理等全过程均应详细规划、规范操作，及时处理术中突发状况等。一旦出现不良反应则应及时积极处理，以减少不良反应导致的严重后果，最终为患者带来疗效与安全的双重保障。 本共识主要针对的是欧美国家在钇90治疗并发症发生及处理的情况，但我们国家在钇90治疗过程中患者病情和治疗策略更加复杂，应更加关注和尽量杜绝钇90严重并发症的发生，这就需要严格钇90患者的筛选，精细化的评估，剂量计算，钇90治疗过程中做到精细化的操作及全病程患者管理策略的实施，从而保证钇90患者的疗效和安全性。 文献来源：Sangro B, Martínez-Urbistondo D, Bester L, et al. Prevention and treatment of complications of selective internal radiation therapy: Expert guidance and systematic review. Hepatology. 2017;66(3):969-982. doi:10.1002/hep.29207 点击“阅读原文”，查看文献原文 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

*仅供医学专业人士阅读参考早些年的不少科普文章，都会因为肝脏重要的代谢功能，把它比喻为人体内“最大的化工厂”，只能说，家乡真有一大堆化工厂的奇点糕看到就感觉不好了，这厂可不兴出事故啊，出事故不就是大病么？的确，肝脏发生的疾病多多少少都会和肝脏的代谢功能扯上点关系，肝细胞癌（HCC）也同样不例外，比如胆汁酸代谢就往往在肝癌进展中发生紊乱。而今天，南方医科大学/广东省人民医院高平、孙林冲团队与中国科学技术大学张华凤团队合作在Cell Metabolism期刊发表的最新研究成果，就首次揭示了胆汁酸代谢酶AKR1D1可通过调控肠道中的卵形拟杆菌（B. ovatus）-胆汁酸轴，影响NK细胞的细胞毒性，AKR1D1在正常情况下会成为肝癌的抑癌因子，其缺失则会加速肝癌进展。研究显示，AKR1D1缺失会导致肠道菌群失调，即卵形拟杆菌丰度增加，而增多的卵形拟杆菌会将更多鹅去氧胆酸（CDCA）分解为异石胆酸（iso-LCA），iso-LCA的积累则会显著降低转录因子CREB1磷酸化水平，进而影响NK细胞分泌IFN-γ、TNF-α等关键细胞因子的能力，NK细胞的抗肿瘤活性也由此会被显著抑制。要针对性干预这种促癌机制，则可借用临床常见的利尿剂螺内酯，竞争性结合iso-LCA对应的胆汁酸受体GPBAR1。一图总结论文发现虽说在既往的认识里，胆汁酸代谢紊乱或多或少都会参与肝癌发生发展，但对于代谢进程中的各个关键酶在肝癌中表达情况如何，学界确实缺少清晰的认识。本次研究一上来，研究者们也是先分析基因表达情况，才发现AKR1D1在肝癌组织中的表达较临近正常组织显著下调，于是研究者们构建了AKR1D1敲除小鼠模型，进一步评估AKR1D1的作用。实验显示，AKR1D1敲除小鼠较野生型小鼠更易被诱导发生肝癌，且肿瘤生长速度明显更快，过表达AKR1D1起到的影响则正好相反，足以说明AKR1D1抑癌因子的角色，同时外部数据库资料也显示，肝癌患者较高的AKR1D1 mRNA水平与生存预后更好相关。但直接使肝癌细胞过表达AKR1D1，并不会对肝癌细胞本身的增殖速率产生影响。换句话说，AKR1D1的影响施加在了肿瘤微环境。通过对肝癌组织的RNA测序，研究者们很快发现，AKR1D1可直接调控3个与NK细胞的细胞毒性功能相关的关键基因表达水平，且AKR1D1敲除小鼠肿瘤内的NK细胞占比大幅减少，影响也是无法靠CD8+T细胞增多补偿的。考虑到AKR1D1参与胆汁酸代谢的生理功能，研究下一步的探索方向也很明显。AKR1D1缺失会显著影响NK细胞抑癌能力代谢组学分析显示，AKR1D1缺失导致肝脏中次级胆汁酸的组成发生改变，最显眼的就是iso-LCA的升高，而在体外实验中，正是iso-LCA显著抑制了NK细胞分泌IFN-γ和TNF-α的能力，使NK细胞诱导肝癌细胞凋亡的能力大幅减弱，少了NK细胞的有效抑癌，肿瘤生长自然就加快了，而iso-LCA对NK细胞功能的抑制，则是通过下调转录因子CREB1的磷酸化水平，让它去减少IFN-γ和TNF-α的分泌来实现的。iso-LCA通过下调CREB1磷酸化水平抑制NK细胞功能iso-LCA的升高促癌虽说要归咎于AKR1D1，但影响机制却绕了个弯子，因为AKR1D1调控的是初级胆汁酸代谢，和iso-LCA这个次级胆汁酸其实隔了一层，影响还得通过卵形拟杆菌作为“中介”。换句话说，AKR1D1缺失导致的初级胆汁酸代谢紊乱先导致肠道菌群失调，使卵形拟杆菌丰度增加，然后再由卵形拟杆菌分解初级胆汁酸CDCA，生成更多iso-LCA来抑制NK细胞功能促癌。而要抵消iso-LCA的不利影响，思路倒就清晰明确多了——找到一种与它结构相似但不会抑制NK细胞功能的药物就好，而研究者们筛选到的就是螺内酯，这款老牌利尿剂可与iso-LCA结合到胆汁酸受体GPBAR1的同一个结合口袋，也就是通过竞争性结合来抑制iso-LCA的促癌作用。研究者们在实验中发现，螺内酯单独使用时就有抑癌效应，但与PD-1抑制剂联合更能实现协同增效，且不会产生肾毒性，有望迅速向临床应用转化。老牌利尿剂螺内酯可助力肝癌免疫治疗参考文献：Wei H, Suo C, Gu X, et al. AKR1D1 suppresses liver cancer progression by promoting bile acid metabolism-mediated NK cell cytotoxicity[J]. Cell Metabolism, 2025.本文作者丨谭硕