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同一天两款产品获FDA批准,基因疗法竞速赛打响第一枪
2023-12-11
·
CPHI制药在线
基因疗法
上市批准
引进/卖出
关注并星标CPHI制药在线 12月8日,FDA批准了两款基因疗法产品上市。其一是由
CRISPR Therapeutics
与
Vertex Pharmaceuticals(福泰制药)
共同研发的CRISPR/Cas9 基因编辑细胞疗法
Casgevy
(examglogene autotemcel,exa-cel),适应症为12 岁及以上患有
复发性血管闭塞
危象 (VOC) 的
镰刀型细胞贫血病(SCD)
SCD
)患者。 另一款是
蓝鸟生物(Bluebird Bio)
的基因疗法Lyfgenia(lovo-
cel
),用于治疗12岁及以上患有SCD且有血管闭塞事件(VOE)史的患者。 首款获批上市的CRISPR基因编辑疗法:
Casgevy
SCD是一种由遗传突变引起的疾病,患者的血红蛋白(红细胞内的携氧蛋白)变得容易连接在一起,这会将红细胞从正常的柔性圆形转变成缺乏柔性的月牙形,犹如镰刀状。这些畸形细胞会堵塞血管,导致血管闭塞并引发
疼痛
,这种情况就是VOC。VOC是SCD患者就诊的主要原因,严重时可能造成血管损伤,并引发肾衰或
心衰
,美国每年相应的急诊就诊量约为20万人次,影响大约10万名患者。由于缺乏有效治疗方法,SCD在临床上存在巨大的未被满足的临床需求。
Casgevy
是一款自体细胞疗法。它利用CRISPR/Cas9基因编辑系统,在体外编辑患者自身的
CD34
+造血干细胞中以特异性沉默
BCL11A
增强子(一种转录因子,可抑制红系细胞中的γ-珠蛋白和胎儿血红蛋白(HbF)表达),重新激活HbF的生成并表达高水平的HbF,这是一种完全健康,可以正常携带氧气的血红蛋白形式,然后转换为成人形式的血红蛋白,从而治疗SCD和
输血依赖性β地中海贫血(TDT)
疾病。 在2016年ASH年会上,
CRISPR
公司重点介绍了在重建HbF遗传性持续存在的自然条件方面的工作,该条件在SCD和TDT中具有保护作用。2017年12月,
Vertex
和
CRISPR
宣布将共同开发和商业化CTX001(Casgevy)。2021年4月,
Vertex
和
CRISPR
宣布修订合作协议,将全球范围内所有研发成本和利润改为六四分账(Vertex为60%),而
CRISPR
将获得9亿美元的预付款,在
CTX001
首次获得监管批准后,可能会获得2亿美元的里程碑付款。
Vertex
此前公布了
Casgevy
几项临床研究的数据。这些研究共招募了75例患者,包括44例TDT患者与31例SCD患者。随访时间为1.2-37.2个月时,接受治疗的42例TDT患者不再需要接受输血,剩余2例患者的输血需求分别降低了75%和89%。此外,这些TDT患者的HbF水平显著升高,进而使其总血红蛋白水平也升高。随访时间为2.0-32.3个月时,接受治疗的31例严重SCD患者均未出现VOC。在治疗第4个月时,这些患者的平均HbF水平占总血红蛋白水平的40%,并且维持了很长一段时间。另外随着时间的推移,被编辑的
BCL11A
在骨髓及外周血液中趋于稳定。 此次FDA的批准,是继3周前
Casgevy
获英国药品和健康产品管理局(MHRA)的有条件上市许可后,CRISPR基因编辑疗法的又一个历史性时刻。其为未来CRISPR疗法的进一步转化和临床应用打开了大门,有潜力治愈许多遗传疾病。值得一提的是,
Casgevy
另一适应症
TDT
的PDUFA日期为2024年3月30日。
蓝鸟
的基因疗法:
Lyfgenia
在
Casgevy
获批同一日,
蓝鸟生物
的基因疗法Lyfgenia(lovo-
cel
)也获得FDA批准上市,用于治疗12岁及以上患有SCD且有VOE史的患者。
Lyfgenia
是一款基于慢病毒的用于治疗SCD的自体干细胞疗法。其通过慢病毒载体将具备功能的人βA-T87Q-珠蛋白基因拷贝至取自患者体内的造血干细胞(HSCs)中,再将这些干细胞回输到患者体内,使其自主生成βA-T87Q珠蛋白,这样患者的红细胞就可以产生能够抵抗血红细胞镰刀化的
血红蛋白(HbAT87Q)
,从而降低
镰状血红蛋白(HbS)
的比例。 此次获批基于I/II期结果,研究显示:32例患者接受输注后在可评估的6-18个月内严重VOE完全消退,30/32例患者(94%)的严重VOE事件得到解决,28/32例患者(88.2%)血管闭塞事件完全消退。 值得一提的是,
Lyfgenia
的获批过程充满了曲折。2020年11月,因
CMC
原因,FDA将
Lyfgenia
的上市申请推迟一年。2021年2月,由于临床试验中有两例入组患者出现疑似
血液瘤
(急性髓系白血病),FDA首次暂停了
Lyfgenia
的临床试验。在短暂解除暂停后,又由于入组患者出现
贫血
,2021年底,FDA再次暂停
Lyfgenia
的部分临床研究。如今虽然
Lyfgenia
获批上市,但慢病毒技术仍不断遭受质疑。 两种技术路线同台竞技 Casgevy采用CRISPR/Cas9基因编辑系统,这是一种第三代基因编辑技术(前两代分别为ZFNs、TALENs),具有简单、精准、编辑效率高、成本低等优点。
Casgevy
类似于CAR-T疗法,需要先从患者骨髓中收集干细胞,进行编辑改造后,再回输到患者体内。
Casgevy
通过修饰患者的造血干细胞,让细胞能产生高水平的HbF。 Lyfgenia是一种使用慢病毒载体进行基因改造的基因疗法。与
Lyfgenia
相比,
Casgevy
被质疑的多是脱靶效应,不过这一缺陷可通过仔细选择靶位点、优化Cas9活性,脱靶检测分析等,来最大限度降低脱靶风险。此前FDA曾对
Casgevy
的脱靶风险产生怀疑,并就此问题专门召开了专家咨询委员会讨论。最终
CRISPR
公司通过使用计算机模拟确定了最有可能出现脱靶编辑的位点,然后对健康捐献者的细胞进行的这些位点测试显示,没有出现脱靶效应,获得了FDA的信任。 而
蓝鸟生物
Lyfgenia常见的慢病毒载体缺陷,则是在细胞插入突变时出现致癌基因,目前尚无法解决。 两种疗法的主要副作用均为自体造血干细胞移植相关的
血细胞减少
和
感染
。但接受了
Lyfgenia
治疗的患者中有血液系统恶性肿瘤发生,因此FDA已在其说明书中附带了相关黑框警告,这一副作用限制了它的推广。 在成本方面,CRISPR技术在CMC和成本上拥有代际优势。因此
Vertex
直接将
Casgevy
的定价下调至220万美元,低于
蓝鸟
Lyfgenia
的310万美元。 两款基因疗法同时获批,意味着FDA鼓励创新的信号,同时,也意味着这两种不同基因疗法之间的竞赛已经打响。未来谁更胜一筹,让我们静观其变。 参考来源: 1. FDA Approves Casgevy, the First CRISPR Therapy, for Sickle Cell Disease;genengnews. 2. CRISPR Therapeutics 官网、Vertex 官网、FDA官网 3. Nze C, Fortin B, Freedman R, et al. Sudden death in sickle cell disease: current experience. Br J Haematol. 2020;188(4):e43-e45. doi: 10.1111/bjh.16314. 智药研习会12月线上课程报名来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
CRISPR Therapeutics AG
Vertex Pharmaceuticals, Inc.
bluebird bio, Inc.
[+1]
适应症
血管闭塞性疾病
镰状细胞血症
疼痛
[+6]
靶点
SCD1
CEL
CD34
[+4]
药物
Exagamglogene Autotemcel
Betibeglogene autotemcel
标准版
¥
16800
元/账号/年
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