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复旦大学
束敏峰团队
脑癌
研究再获新突破!
2024-04-01
·
今日头条
免疫疗法
临床研究
作者:Shasha Bian(卞莎莎) 导读:
脑肿瘤
一直是治疗上的难题。其中
恶性胶质瘤(Malignant glioma)
占所有
原发性脑肿瘤
的60%,其中位生存期仅约为14个月。 近日,复旦大学基础医学院药理学系、教育部/卫健委/医科院医学分子病毒学重点实验室、上海市病原微生物与感染前沿科学研究基地束敏峰团队在国际权威期刊 PNAS(美国科学院院刊) 上发表了题为“NSUN5/TET2-directed chromatin-associated RNA modification of 5-methylcytosine to 5-hydroxymethylcytosine governs glioma immune evasion” 的研究论文。 该研究发现了
NSUN5
/
TET2
/RBFOX2轴调控染色质相关RNA代谢的普适规律,揭示了
胶质瘤
免疫逃逸的新机制,并提出靶向
NSUN5
是
胶质瘤
免疫治疗的潜在策略。在此基础上,进一步筛选到逆转
胶质瘤
免疫逃逸的小分子药物。 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38547058/ 研究背景 01
脑肿瘤
一直是治疗上的难题。其中
恶性胶质瘤(Malignant glioma)
是成人中最常见和最恶性的
原发性脑肿瘤
,占所有
原发性脑肿瘤
的60%。手术难以完全切除,放疗可能会对患者的神经中枢造成损伤,导致
放射性痴呆
等后遗症。此外,98%的化疗药物和几乎所有蛋白类药物都未能显示出疗效。该病具有极易复发、极易耐药和预后极差等三大特点,严重威胁着人类的生命健康。 近年来,虽然
肿瘤
免疫治疗对多种类型的
肿瘤
显示出了令人期待的治疗效果,但
胶质瘤
对免疫治疗的应答率较低。其根本原因在于胶质瘤处于复杂的
肿瘤
免疫抑制微环境,即“冷”
肿瘤
。
胶质瘤
免疫微环境(TME)与其他
实体瘤
不同之处在于,其主要由髓系来源的免疫细胞构成,其中最具代表性的是
肿瘤
相关中性粒细胞(TANs)和
肿瘤
相关巨噬细胞(TAMs)。 束敏峰团队在前期研究中系统揭示了
胶质瘤
相关中性粒细胞炎性死亡(NETosis)促进
胶质瘤
免疫逃逸和导致溶瘤单纯疱疹病毒(
oHSV
-1)治疗耐药的机制 (详见Nature Communications,2024 Jan 2;15(1):131.)。在本项研究中,研究者将目光转向另一种髓系来源的免疫细胞TAMs。TAMs能够调控
肿瘤
生长、血管生成、免疫调节和化疗的耐药性,在
胶质瘤
的发生和发展中发挥关键作用。
胶质瘤
细胞容易发生免疫逃逸,其特征是
肿瘤
细胞表面高水平表达一种免疫抑制信号分子
CD47
。
CD47
与巨噬细胞表面信号调节蛋白α(SIRPα)结合,启动抑制性信号通路,导致
胶质瘤
细胞逃避巨噬细胞的吞噬作用。因此,针对
CD47
信号通路的治疗策略可以促进
胶质瘤
内巨噬细胞对
肿瘤
细胞的吞噬,从而限制
肿瘤
生长,为抗
肿瘤
治疗提供了可行的免疫靶点(Veillette & Chen, 2018)。 异柠檬酸脱氢酶(IDH)基因突变被认为是
胶质瘤
发病早期发生的重要事件,可用于判断
胶质瘤
手术切除范围和患者的预后。
柠檬酸脱氢酶1(IDH1)
突变常见于2级或3级胶质瘤和
继发性胶质母细胞瘤
中(Sesanto et al., 2021)。大多数IDH突变发生在
IDH1
精氨酸132(R132)残基或IDH2精氨酸172(R172)残基上。当
IDH1
和
IDH2
催化异柠檬酸盐氧化脱羧形成α-酮戊二酸(α-KG)时,
IDH1
和
IDH2
突变将α-KG转化为2-羟基戊二酸(2-HG)。
肿瘤
代谢产物2-HG的积累会引起表观遗传层面上的改变,导致基因组呈现高度甲基化水平,从而抑制α-KG依赖性酶的活性(Rahme et al., 2023)。
IDH1突变的神经胶质瘤
IDH1
突变的神经胶质瘤患者对免疫治疗表现出更高的抵抗力。因此,临床迫切需要一种针对
IDH1突变的胶质瘤
IDH1
突变的胶质瘤患者的靶向抑制剂,结合免疫治疗,以更有效地激活
胶质瘤
的“冷”微环境,从而发挥
肿瘤
杀伤作用。 研究进展 02 在这项研究中,研究人员首先利用单细胞测序数据分析发现,
恶性肿瘤
细胞中
NSUN5
的表达水平较低。为了进一步探究NSUN5对
胶质瘤
细胞生长的影响,研究人员建立了三种过表达
NSUN5
的
胶质瘤
细胞系与巨噬细胞的体外共培养模型,并通过体内外实验共同证实了TAMs在
NSUN5
介导的
肿瘤
生长调节中的作用(图1)。 图1:
NSUN5
促进了TAMs的吞噬作用 为了进一步探究
NSUN5
促进巨噬细胞吞噬的机制,研究人员进行了mRNA测序分析,并将目标基因锚定在Wnt信号通路的关键分子CTNNB1上。通过Aza-IP测序、RIP以及核质分离等一系列实验证明了
NSUN5
与
CTNNB1
新生的染色质相关RNA(caRNA)之间的直接相互作用。他们发现了NSUN5除了经典的28SrRNA甲基转移酶功能外的新功能,即在CTNNB1的caRNA上引入m5C修饰。进一步发现,
NSUN5
诱导
TET2
在染色质上的募集,将m5C转化为5hmc。综合质谱分析结果显示,RNA结合蛋白
RBFOX2
是5hmc的识别蛋白,它识别5hmc并介导其降解。作为
CTNNB1
的经典下游效应分子,
CD47
也被相应抑制,从而增强TAMs的吞噬作用,抑制
胶质瘤
的发展(图2)。 图2:m5c的动态修饰 针对
IDH1突变胶质瘤
IDH1
突变胶质瘤治疗的挑战,研究人员采用
CD47
抑制剂RRx-001与
IDH1
-R132H靶向抑制剂Ivosidenib联合治疗。通过体外细胞水平和小鼠原位
胶质瘤
模型验证了其抗
肿瘤
效果。这两种药物的联合使用显示出协同增效的作用,为临床上治疗
胶质瘤
提供了新的思路(图3)。 图3:
NSUN5
在CTNNB1 caRNA降解和TAM介导的神经胶质瘤细胞吞噬作用中的作用模型。 研究结论 03 综上,这项研究揭示了RNA中m5c的动态修饰过程,发现了
NSUN5
蛋白的新功能,即在caRNA上进行m5c修饰,生成的m5c被
TET2
氧化为5hmc,随后被RBFOX2识别并降解。此外,以
CTNNB1
作为关键分子,提出通过调控
NSUN5
,减少
CD47
诱导的
胶质瘤
细胞免疫逃逸,促进巨噬细胞吞噬,重塑
胶质瘤
免疫微环境的新策略。 这为克服
神经胶质瘤
对免疫治疗的耐药性提供了新的方向。 参考资料: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38547058/ 1. Veillette A & Chen J (2018) SIRPalpha-CD47 Immune Checkpoint Blockade in Anticancer Therapy. Trends Immunol39(3):173-184. 2. Sesanto R, Kuehn JF, Barber DL, & White KA (2021) Low pH Facilitates Heterodimerization of Mutant Isocitrate Dehydrogenase IDH1-R132H and Promotes Production of 2-Hydroxyglutarate. Biochemistry60(25):1983-1994 3. Rahme GJ, Javed NM, Puorro KL, Xin S, Hovestadt V, Johnstone SE, Bernstein BE. Modeling epigenetic lesions that cause gliomas. Cell. 2023 Aug 17;186(17) 注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海|06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办,学科交叉,共同推
肿瘤
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机构
复旦大学
适应症
脑癌
胶质瘤
痴呆
[+4]
靶点
NSUN5
TET2
CD47
[+4]
药物
NV-1020
标准版
¥
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