Nature子刊：深度评估抗体-药物偶联物（ADC）领域现状及下一步动向

2024-04-22

抗体药物偶联物临床3期申请上市临床2期

抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）是一类通过特定的连接头将靶标特异性的单克隆抗体与高杀伤性的细胞毒性药物偶联起来的靶向生物药剂，以单克隆抗体为载体将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中。当前ADCs已成为肿瘤学领域的关键治疗方式，相较于传统的化疗方法，在多个适应症上展现出卓越的临床特性。2024年04月16日，美国波士顿咨询集团（BCG）在Nature子刊nature reviews drug discovery 上发表了题为The antibody–drug conjugate landscape的文章。为我们分析并评估了抗体药物偶联物（ADC）领域的发展现状和未来趋势。关键信息ADC药物在肿瘤治疗领域占据着重要地位，未来市场规模预计将持续增长。ADC药物面临着一些挑战，如靶点有限和治疗窗口窄等。为了克服这些挑战，下一代ADC技术正朝着新的靶点、新的药物载体机制、优化的抗体、连接剂和偶联方法等方向发展。ADC技术持续创新，因此公司应该评估新兴平台，并采取差异化的投资策略。未来，ADC将朝着模块化和个性化治疗的方向发展，为不同类型的肿瘤提供更有效的治疗方案。据预测，到2028年，已获批准的ADCs以及正在进行III期临床开发的ADCs的收入预计将达到260亿美元（图1）。图1 预测的上市或处于第三阶段开发的抗体-药物偶联物的收入来源：EvaluatePharma（2023年10月）；BCG分析尽管ADCs取得了成功，但其应用的长期增长面临两个主要挑战。首先，少数已验证的药物载体作用机制（MoAs）限制了可应用的适应症。已批准的ADC药物载体涵盖了三种细胞毒作用机制——抗有丝分裂、DNA烷基化和拓扑异构酶1抑制——通常需要确保目标抗原在肿瘤中的特异性过表达，以确保足够且安全的药物载体输送。因此，这些ADCs主要针对已确定的肿瘤抗原，如HER2、CD20和BCMA。其次，非特异性和不足的药物载体输送缩小了ADCs的治疗窗口。已批准的ADCs的输送组分通常包括通过半胱氨酸还原随机共轭的可切割肽连接剂与单克隆抗体载体。过早的药物载体释放，肿瘤渗透不良，药物与抗体的比例可变以及聚集是常见问题。为探讨下一代ADC技术对这些挑战的影响，作者调查了ADC临床管线中的创新，涉及五个设计杠杆——目标、药物载体作用机制、抗体、连接剂和共轭方法，并评估了扩大ADC可应用适应症或拓宽治疗窗口的可能性。评估临床管线在开发中的ADC资产根据克服两个主要挑战的潜力被分类为两种类型（图2a）。第一类型的资产具有新的靶点和/或药物载体作用机制，并具有首创潜力。第二类型的资产利用已建立的靶点/药物载体作用机制组合，结合新型输送组分，以实现最佳的类别概况。这个框架为我们提供了对临床开发中的ADCs进行分类和理解的有用工具（见图2b）。从图3可以看出，大部分资产都针对实体瘤适应症，而乳腺癌和肺癌是其中最为常见的。在III期的ADCs中，约60%属于第二类型资产，它们利用已建立的靶点和药物载体作用机制，并通过改进输送组分来提高效果。这可能反映了该模式在晚期开发中的成功和较低的风险容忍度。图2 抗体-药物偶联物领域的分析。a, 用于分析临床阶段ADC的分类框架。b, 使用该框架的管线分析图3 临床试验中的抗体-药物偶联物。A, 肿瘤类型。两者均指在实体瘤和血液肿瘤中研究的资产。B, 适应症。对多种肿瘤类型进行研究的项目会分别计数而在早期开发阶段，生物学风险更大，约75%的I/II期ADCs属于第一类型资产，它们采用了新的靶点和药物载体机制组合。这表明针对新目标和机制的探索仍然是ADC领域的活跃部分。图4显示，已批准产品验证的组分集中度最高，而一些单位资产则使用了新型组分，这可能代表了ADC技术的未来发展方向。图4 临床开发中ADC的评估评估下一代靶点生物靶点是ADC的一个重要创新领域，目前临床上正在研究61个独特的靶点。总体而言，大约90%的靶点是癌细胞上高度表达的抗原，而大约10%的靶点与肿瘤微环境的独特特征相关。例如，Pyxis Oncology的PYX-201靶向纤连蛋白，这是一种由癌相关成纤维细胞高度分泌的细胞外蛋白。针对间质成分的ADC可能对具有高间质-肿瘤比例的肿瘤（如乳腺癌和前列腺癌）有效，并且可能消除由于间质细胞遗传稳定性而导致的耐药性发展。评估下一代技术为了衡量ADC创新的潜在影响，作者对下一代技术进行了分类，并评估了与市场上ADC的对比情况（图5）。下一代有效载荷小分子降解剂是一类有前途的有效载荷，因为它们具有高特异性、皮摩尔级的活性，并且能够针对与癌症相关的一组广泛的细胞内蛋白质。Orum Therapeutic的ORM-5029传递了一种选择性地针对GSPT1的降解剂有效载荷，GSPT1是一种在多种癌症中过表达的GTPase，包括胃癌、结直肠癌和乳腺癌。在临床前研究中，乳腺癌模型中报告了与trastuzumab deruxtecan（Enhertu；第一三共）相似的抗癌活性。ORM-5029的即将到来的第一阶段数据将是抗体-降解剂偶联物的首个临床数据。下一代载体工程化抗体以改变抗原结合亲和力可以减少非靶组织毒性并增加肿瘤特异性暴露。策略包括使用对肿瘤中过表达的蛋白酶敏感的肽掩蔽物屏蔽Fab域，以及工程化具有优化pH敏感结合特性的抗体。尽管过去有失败，抗体工程有可能扩大治疗窗口并治疗靶标表达水平较低的患者。例如，Mythic Therapeutic的MYTX-011设计在内涵体pH下具有较低的抗原亲和力，以增强有效载荷从内涵体的逃逸。在临床前研究中，相对于亲本抗体和一个临床c-Met靶向ADC，对c-Met表达的肿瘤模型报告了增加的内部化、细胞毒性活性和体内效力。下一代连接剂新兴的连接剂技术专注于独立于内源酶介导裂解的控制有效载荷释放。TagWork的临床前ADC TGW101使用外源性给药的化学激活剂来诱导有效载荷释放。在临床前研究中，与VC-肽连接剂相比，在结直肠癌和卵巢癌异种移植模型中报告了更优的抗肿瘤活性。控制有效载荷释放可以限制非靶组织毒性，并支持进一步开发针对癌症中过表达的 non-internalizing蛋白质的资产。下一代偶联技术将非天然氨基酸引入抗体载体中，可以通过腈键实现位点特异性偶联。Ambrx的ARX788是一种针对HER2的ADC，其通过位点特异性方式将非可裂解的PEG连接剂附着在非天然氨基酸上。第一阶段数据显示，与已批准的HER2靶向ADC相比，在血清中具有抗肿瘤活性和稳定性提高。减少提前释放有效载荷可以增加输送到肿瘤细胞的量，并提高响应率。图5 下一代ADC技术的评估结论随着ADC技术的日益受到关注以及新技术的不断涌现，公司们必须有效地评估新兴平台，确定投资策略，以最大化他们的专业知识和能力，并决定是采取首创药物还是最优药物的方法更具吸引力。在短期内，出现一种适用于所有情况的“一刀切”技术的可能性较小。相反，我们预计公司将构建多样化的组件集合，以实现针对特定目标和适应症的“即插即用”开发策略。这种灵活性和多样性将使公司能够更好地应对不同类型的肿瘤及其特定的生物学特征，从而为患者提供更个性化、更有效的治疗方案。通过持续的创新和技术演进，ADC领域有望不断推动前沿，为癌症治疗带来新的突破和希望。来源：https://www.nature.com/articles/d41573-024-00064-w识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。