ARX-788

本次培训针对CGT企业或研发机构有一定CMC基础的工艺和质量主管进阶提升，讲述工艺与治疗关键点，给与尽可能多的避坑指南，帮助其成为独当一面的CMC专家。今年1月，Ambrx Biopharma与强生达成协议，后者将斥资约20亿美元收购Ambrx。Ambrx正在推进一系列临床和临床前项目，旨在优化多种癌症适应症的疗效和安全性，其主要的管线包括分别靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）与人表皮生长因子2（HER2）的抗体偶联药物ARX517与ARX788。在4月18日“首届未来XDC新药大会”的现场，同写意董事长，中国食药促进会副会长，中国医药企业管理协会新药研发与注册专委会执行主任程增江博士对话Ambrx首席科学官兼中国区总经理张韶辉博士，聊一聊关于ADC的那些事。访谈嘉宾张韶辉：Ambrx首席科学官兼中国区总经理主持人程增江：同写意董事长，中国食药促进会副会长，中国医药企业管理协会新药研发与注册专委会执行主任程增江：现在ADC爆火，您觉得是一个必然现象，还是一个偶然现象？张韶辉：下边只是我个人的一些看法， 不代表我所在的工作单位。我觉得是个必然的过程。过去的三四十年里，抗体药物一直在迅猛发展，且在在多个治疗领域看到了非常好的临床效果。然而，现在新的单一抗体活性越来越有限，那如何才能提高抗体的活性、全面利用抗体呢？大家就想到给它加上化学偶联物，具有生物活性的payload。在癌症治疗领域里，其实ADC就是把一个化疗药（毒素）偶联到抗体上去，由抗体特异性的把毒素带进癌细胞里，只是payload活性必须提高很多倍才能用，否则无法在体内起到杀伤肿瘤细胞的作用。ADC的火爆是一个自然过程，只是这条路并不平坦，从第一个上市的ADC产品Mylotarg中就可以一窥。由于抗体和ADC稳定性的问题，Mylotarg经历了上市后撤市，再上市。发展到今天，大家找到了ADC产品需要解决的问题：抗体不能产生显著的免疫原性，毒素一定要稳定地链接接在抗体上边，否则ADC就无法递送完整的效应，并由提前脱落的毒素产生脱靶毒性。从这个角度看，我觉得第一三共可以说是真正推动了ADC领域的发展，让大家看到，如果能把一个毒素比较稳定地放到抗体上，尤其是在targeting比较高表达的癌症靶点的情况下，的确能够达到较好的临床效果。程增江：您刚才提到，ADC这几年的发展解决了稳定性问题，那稳定性具体提高到了何种程度？如果用数字具体描述的话，这一代的产品从多少提高到了多少？张韶辉：很难说具体数字。ADC的作用其实是target specific delivery，理论上讲是100%稳定才能称作是真正的ADC。用导弹类比，如果还没到达需要击中的目标，弹头已经在中途脱落了，那就达不到准确和特异的打击效果， 所以稳定性非常重要。但目前来说，ADC产品打进去后，有一半在血液里就分解了，另外一半会进到肿瘤部位和组织，但是业界普遍认为大概只有0.5%的ADC能够到达肿瘤细胞被释放出来进行有效杀伤。。程增江：如果ADC稳定性太好，是否会出现到肿瘤组织中无法发挥效用的情况？现在的设计是否会出现这样的问题？张韶辉：ADC是由抗体、payload和linker组成。针对linker，现在的设计分为可裂解的和不可裂解两种；对于payload来说，有的payload可以带尾巴，有的payload不可以带尾巴，在这种情况下，要确保一开始设计时，ADC进到细胞里经过降解以后还能作用于靶点上。整体来看，稳定性的确有好处，可以完整地将ADC带到细胞里，但如果到了细胞里后无法结合靶点，也一样没用，这是设计的时候要做的事。研发一款新药，我们比较容易在动物模型里做出效果，可到了人体内，甚至在猴子中做毒性的时候，情况就大不相同了。这是因为大部分抗人的抗体不一定抗小鼠，但是一般会抗猴子，反过来说，人体中看到的毒性也不一定会在猴子身上得到体现。所以，临床前和临床后的效果并不能进行很好地转换。现在很多人在做HER3 ADC，可能是因为第一三共的Enhertu非常成功，大家都跟着第一三共做HER3 ADC。从生物学角度看，HER3在一定程度上属于“补充型”信号传递通路，HER3 ADC 一般会用于EGFR以及HER2靶向药获得性耐药之后，在这种情况下，HER3的表达一般不如HER2那么高，这是第一；第二，HER3 ADC的使用范围恐怕也不像HER2那么广泛。程增江：目前为止解决ADC稳定性的工具方法、技术工艺等，您觉得到了一个什么阶段？已经成熟了吗，还是依然有很多改进空间？张韶辉：其实现在有很多新技术，但目前市场上的ADC基本上都是用赖氨酸或半胱氨酸为偶联基础的可裂解的或者不可裂解的ADC，血清中free payload在使用这些ADC的病人中的摩尔百分比很高，这些free payload 会产生不必要的脱靶毒性。Ambrx技术产生的ADC中， 血清中free payload 不到纳摩尔浓度，而且只有总ADC 摩尔量的百分零点零几，所以可以最大限度地减少脱靶毒性。，而现在市场上大部分ADC的free payload 在血清中可以达到总ADC 摩尔浓度的几到几十个百分点，浓度达到几个到几百个纳摩尔。比如最leading的Trop2 ADC，血清中free payload可以达到几百个纳摩尔， 这样， 这些 freepayload可以直接杀伤普通细胞， 有可能导致不必要的脱靶毒性。。所以我个人觉得，现在的ADC真正deliver稳定性和药效也就一半，或者不到一半，ADC还有很长的一段路要走。现在所有市场上的ADC都带有比较普遍的毒性，比如会造成神经痛，没法穿衣服、没法弯腰的、四肢肩颈疼痛等。还会导致骨髓毒性，ADC如果脱靶，毒素释放到骨髓后，会抑制血细胞的形成。至少现在已经上市的ADC还没有真正达到ADC应有的作用，只是在in-between阶段。如果目标是要使ADC百分百避免这种脱靶毒性，我们现在的进展还不到一半。但是与化疗相比，ADC因为具有靶向性，毒性已经小很多了。ADC也许还未能纯粹的“击中”靶点，但至少能够进入到肿瘤的微环境中发挥作用，这与核药的作用机制类似。程增江：与化疗相比，ADC从疗效（OS、PFR、毒性等）上看，有什么优势？张韶辉：从payload 毒性角度看，ADC与化疗不可同日而语。ADC的毒性种类虽然和化疗很像，但从程度来说是大大减低了，根本不是一个数量级，已经大大的改进了病人的耐受度。纯粹化疗是大面积杀伤，可以说是在人体中放置“毒药”，这和ADC完全不是一个概念。如果稳定性够好、靶点也比较好，那就可以理解为把ADC这个“毒药”放到了肿瘤里。程增江：目前ADC的头部选手中有一位曾说，现在的ADC研发都是基于目前的payload技术，如果要想突破，一定要在毒素上做文章，您怎么看待这句话？张韶辉：我很赞同。现在大部分研发ADC的药企，尤其是中国药企，面临一个很大的潜在问题是大家都在“卷”领先的几个靶点上又用同一类毒素，TOPO 抑制剂。以Enhertu为例，报道显示使用Enhertu的患者，一年有25%的人会progress，如果对这款药起了抗性，那新的但相同毒素类型的产品也可能不会起效果了，我们也做了一些临床前实验证明了这一点。但如果换一个payload，比如换成微管抑制剂，就会有效果。比如说Ambrx的HER2 ADC ARX788，这是一款微管蛋白抑制剂，比较稳定。AMBRX报告的结果显示，7个对kadcyla没有应答的患者，经过ARX788治疗后，4个都是confirmed部分缓解。尽管ARX788和Kadcyla都是微管抑制剂，但它们结合在微管不同的位置上。所以研发一个新的payload类型非常重要。一旦产生耐药，必须要有新技术进来。程增江：是否可以理解成“得payload者，得天下”？张韶辉：我觉得是这样。肿瘤细胞非常聪明，总是能找到新办法“逃脱”，产生耐药。所以没有一种payload可以一直有效。再举个例子，Ambrx研发的一款PSMA ADC，在同靶点的核药治疗后不起效的患者中产生了应答，这也是改变了payload。这个数据已经在ESMO上进行了汇报。除了不断发展新类型的payload之外，还可以考虑联合用药。现在很多ADC都会和PD-1/PD-L1抑制剂进行联用，首先是因为PD-1/PD-L1非常普遍；其次是因为PD-1/PD-L1会带来免疫反应，如果能把免疫细胞带进来，就能够增加活性的持续时间，所以这种联用是首选，当然用别的联用也是一样的道理。程增江：今年的AACR里双抗ADC也很多，这种类型有什么优势？张韶辉：单一的靶点能够做ADC的很有限。一方面，ADC需要精准地找到肿瘤细胞，不伤害普通细胞；另一方面，尽管这个抗体能结合这个靶点，但它不一定能导致内吞。双抗能解决的问题是提高靶向的特异性，比如一款双抗ADC，靶向抗原A是50% 肿瘤特异性，靶向抗原B也是50%肿瘤特异性，由于需要同时靶向A和B，那50%×50%=25%，specificity（肿瘤特异性）马上就增加了。此外，如果同时靶向两个不同的抗体，尤其在同一个细胞上，它能够形成寡聚体，这种东西一聚合，就有可能增加内吞效果。因此，从解决特异性问题和增加内吞的效果看，双抗是一个值得研究的角度。不过，双抗的劣势也很明显。因为需要同时结合两个靶点，就要求这两个靶点必须存在于同一个细胞上，这就缩小了病人的范围。另外，如果A和B在不同的细胞上表达，同时结合A和B 并不一定容易，ADC可以结合A却不一定结合B，可以结合B却不一定结合A，这就相当于把药效稀释了一半。但从药效来看，双抗ADC确实kanlai更强。【首届未来XDC新药大会】相关报道文章推荐• 对话朱义与葛均友：成都ADC出海“双子星”的背后• 现场｜万物皆可偶联，见证XDC无限可能• 现场｜天府盛宴，花重锦城，XDC产业乘风而起更多优质内容，欢迎关注↓↓↓