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ARX788 是由浙江新码生物医药有限公司（浙江医药股份有限公司控股子公司）在研的一款新型抗 HER2 的 ADC 药物。与 T-DM1 作用机制类似，ARX788 是由抗 HER2 单克隆抗体赫赛汀和细胞毒性小分子药物 AS269 组成的抗体偶联药物，抗 HER2 单克隆抗体可与人 HER2 特异性结合，AS269 为高效微管抑制剂，可抑制细胞生长[1-6]。 ARX788与细胞表面 HER2 结合，通过内吞作用进入细胞，在溶酶体中被水解，释放出 pAF-AS269（修饰氨基酸连接毒性分子），pAF-AS269 结合微管，诱导细胞周期停滞及死亡。采用 Ambrx Inc. 专有的 EuCODE™ 技术平台形成高稳定性肟键，最终构建成药物抗体比率（DAR）约为 2 的新型抗体偶联药物（ADC）。ARX788 是首个通过非天然氨基酸定点偶联方式和独特的不可裂解连接子，实现每个抗体稳定结合两个毒素分子，提高了制备工艺的可控性和重现性。 ARX788 药物结构[3] ARX788 作为一个靶向 ADC 药物与维迪西妥单抗（RC48）以及 Trastuzumab deruxtecan 连接的细胞毒药物并不相同，ARX788 与 RC48 连接的细胞毒药物分别是 MMAF 和 MMAE，都是微管蛋白抑制剂，而 Trastuzumab deruxtecan 连接的细胞毒药物 Dxd 是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂。ARX788 疗效与 Trastuzumab deruxtecan 近似，而且耐受性良好，全部 ≥3 级药物相关不良事件仅为13.3%，明显低于 RC48 与Trastuzumab deruxtecan，特别是血液学毒性（Trastuzumab deruxtecan仅3级以上中性粒细胞计数减少就超过50%），从疗效和安全性方面综合考虑，ARX788是一个非常有前景的药物，将来有望为更多的HER2阳性胃癌患者带来治疗的希望[4]。 在临床前实验中，通过一组癌细胞系与 T-DM1 进行体外对比发现：ARX788 在 HER2 阳性及 HER2 低表达癌细胞系中均显示出更强的活性，且对正常心肌细胞无活性。此外，乳腺癌患者来源异种移植模型（PDX）研究证实，在 HER2 阳性、HER2 低表达肿瘤模型以及 T-DM1 耐药模型中，ARX788 的抗肿瘤活性均优于 T-DM1 [2]。 中国开展的一项 Ⅰ 期临床试验已报道 ARX788 在 HER2 阳性晚期乳腺癌（ABC）患者中的临床获益。该研究纳入 29 例至少接受过两线抗 HER2 治疗后进展的晚期乳腺癌患者，给予 ARX788 1.5 mg/kg 每 3 周一次治疗，结果显示其具有良好的疗效及安全性，客观缓解率（ORR）达 65.5%，中位无进展生存期（PFS）为 17.02 个月[2]。 在德国柏林举行的 2025 年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2025）上，新码生物报告了 ARX788 联合特瑞普利单抗（toripalimab）在 HER2 低表达晚期乳腺癌扩展队列（IHC 1+或2+/FISH阴性，既往接受过1-2线治疗）中的安全性、耐受性和初步疗效（摘要编号：549P，临床试验编号：CTR20222247）[7]。 首先通过剂量递增研究确定 ARX788 在 HER2 表达实体瘤中的最大耐受剂量（MTD），随后开展 HER2 低表达晚期乳腺癌扩展队列研究。该扩展队列纳入经 1-2 线治疗的 HER2 低表达（免疫组化 IHC 1 + 或 2+/ 荧光原位杂交 FISH 阴性）晚期乳腺癌患者，采用固定队列设计，分别纳入 6 例患者接受 ARX788 1.3 mg/kg 或 1.5 mg/kg（静脉注射，每 3 周一次）联合特瑞普利单抗（toripalimab）240 mg（静脉注射，每 3 周一次）治疗。在第一个治疗周期（21 天）内评估剂量限制性毒性（DLT），基于毒性特征确定 Ⅱ 期推荐剂量（RP2D）。不良事件（AE）根据《不良事件通用术语标准》（CTCAE）5.0 版进行分级，疗效根据《实体瘤疗效评价标准》（RECIST）1.1 版进行评估。 截至 2025 年 4 月 11 日，在 Ⅱ 期推荐剂量（ARX788 1.5 mg/kg）下共纳入 52 例 HER2 低表达晚期乳腺癌患者，其中 5 例来自剂量递增阶段，47 例来自扩展阶段。研究未观察到剂量限制性毒性（DLT），中位治疗周期为 5.5 个。经过 8.3 个月的随访（95% 置信区间 CI：8.3-8.7），52 例可评估患者中，研究者评估的客观缓解率（ORR）为 55.8%（95% CI：41.3%-69.5%），疾病控制率（DCR）为 84.6%（95% CI：71.9%-93.1%）；确认客观缓解率为 42.3%（95% CI：28.7%-56.8%），中位无进展生存期（PFS）为 5.5 个月（95% CI：4.1-7.0）。 96.2% 的患者发生治疗相关不良事件（TRAE），28.8% 的患者发生≥3 级治疗相关不良事件。常见治疗相关不良事件包括天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（65.4%）、干眼症（53.8%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（38.5%）、间质性肺病（ILD，28.8%）及血小板减少（26.9%）。≥3 级治疗相关不良事件主要为干眼症（9.6%）、角膜缺损（7.7%）、血小板减少（3.8%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（3.8%）及间质性肺病（ILD，3.8%）。2 例患者（3.8%）因治疗相关不良事件停药，分别为 2 例间质性肺病（ILD）和 1 例肺部感染。间质性肺病（ILD）的中位发病时间为 84 天（范围：39-173 天）。 ARX788 联合特瑞普利单抗（toripalimab）治疗 HER2 低表达晚期乳腺癌显示出良好的疗效，其安全性特征与 ARX788 单药治疗一致且可控，间质性肺病（ILD）的发病情况与单药治疗相当，值得进一步开展研究。  招募广告  当前正在开展多项肿瘤新药临床研究。相关研究已经获得了国家药品监督管理局（NMPA）和医院伦理委员会批准，现面向全国招募受试者。 如果您有意参加或者想了解更多信息，请扫描下方二维码报名或在线咨询，以确定您是否符合方案规定的入选标准。您不需要为研究药物以及该研究要求的相关检查和评估支付额外的费用，并给予相应的交通、采血补贴。 内容参考: [1]ADC技术领先企业Ambrx 及核心产品ARX788的研发进展https://mp.weixin.qq.com/s/UCiu0bXACKP7KBhYWRNMXA?poc_token=HDUi_2ijteFgURKVtHLgDq8bmuo2nKUG0sHUJ5l- [2]Hu, X., Zhang, Q., Wang, L. et al. ACE-Breast-02: a randomized phase III trial of ARX788 versus lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. Sig Transduct Target Ther 10, 56 (2025). https://doi.org/10.1038/s41392-025-02149-3 [3]新码生物抗HER2抗体偶联药物ARX788治疗晚期乳腺癌的两项临床研究结果亮相2024年SABCS https://mp.weixin.qq.com/s/Kmro_RCAzDyajoJtG9smIw [4]中山大学徐瑞华团队实现ARX788单药治疗HER2阳性晚期胃腺癌https://m.thepaper.cn/baijiahao_20908884 [5]新码生物抗HER2抗体偶联药物ARX788治疗晚期乳腺癌的两项临床研究结果亮相2024年SABCS https://mp.weixin.qq.com/s/Kmro_RCAzDyajoJtG9smIw [6]新码生物ARX788胃癌II/III期临床研究者大会顺利召开https://mp.weixin.qq.com/s/es9r_y0zC-j-pgkjG7qzVQ [7]549P - Phase I study of ARX788 plus toripalimab in advanced solid tumors with expansion in HER2-low advanced breast cancer [8]药物临床试验登记与信息公示平台 [9]封面图片：Photo by Alex He on Unsplash [10]本文编辑：加佳 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为诊疗建议或诊疗决策内容，药试同缘不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

过去到现在，DS-8201仍然是HER2 ADC领域一座难以逾越的山峰，2024年全球销售额达37.54亿美元，2025H1全球销售额22.89亿美元（全年有望突破50亿美元），随着今年4月DS-8201联合帕妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌一线治疗的三期PFS显著优于当前标准治疗（THP方案）以及OS呈现出积极趋势，未来该药将进入一线治疗时代，全球销售额有望突破百亿美金。 DS-8201固然强悍，但HER2低表达患者有超过10%患者对其不敏感，并且有全人群15-20%患者无法耐受其较毒的副作用，随着其进军一线后，这些弱点可能被放大，这也为后来HER2靶点的迭代ADC留出了不小的空间。 2025年10月20日，2025ESMO大会上出现了一项号称针对DS8201耐药人群的一期研究数据，来源于西岭源药业的SMP-656，其中针对3名DS-8201经治乳腺癌患者的ORR为100%。 不同于DS-8201，西岭源药业的SMP-656目前看来比较特别的设计差异点在于两个：1）采用艾日布林作为Payload，由于该载荷通过抑制微管聚合来阻断细胞有丝分裂（Dxd载荷机制为破坏DNA复制与修复），所以对DS8201产生耐药的癌细胞很可能会对艾日布林敏感；2）SMP-656的DAR为4，而DS8201为8，相信对毒性和安全性进行了平衡； 从患者疗效分析来看，SMP-656的这一策略在临床上是奏效的，试验一共入组9例经ADC治疗患者，其中3例既往仅接受过DS-8201作为唯一ADC治疗的患者均达到PR（ORR=100%）；从其他接受过多款ADC治疗（不含DS8201）的患者来看，SMP-656对既往接受过同类载荷微管抑制剂ADC（如T-DM1、A166）治疗的患者疗效比较有限，而对于几位既往接受过载荷TOPi的ADC均展现出一定的疗效。 另外，在4名未接受过ADC治疗的HER2阳性乳腺癌患者中，ORR达到100%。 安全性方面，出现≥3级TEAE的患者有7例（23.3%），未出现导致治疗终止的不良事件，也没有出现间质性肺病等DS8201的常见副作用，其主要不良事件表现为心血管风险、肝毒性、皮肤毒性等，但大部分事件为1-2级，这可能也是该药物研究最高爬到2.5mg/kg的原因，不追求像DS8201那样的力大砖飞（三期标准推荐剂量为5.4mg/kg）。 SMP-656定位便是立足于DS8201耐药患者，如今这款药物的设计在ESMO展现的一期数据充分验证，同时在一线治疗HER2阳性乳腺癌患者也展现出疗效潜力，一方面开拓了其适应症探索空间，也给以艾日布林为Payload的ADC Biotech提供了一个机会窗口。 其实DS-8201耐药或者不耐受的策略下限非常高，DS-8201作为一个明确的百亿潜力的ADC产品，以此策略开发的ADC至少有一个明确的市场换算，甚至数据好的，能去前线跟DS-8201掰一掰手腕卖个好价钱。 入组多个知名ADC经治患者群临床并不罕见，以被强生收购的ADC Biotech-Ambrx为例，其Her2 ADC管线ARX-788入组多例T-DM1或SHR-A1811患者，并且取得了不俗的疗效（一例SHR-A1811经治患者肿瘤完全消退）。 针对DS-8201耐药策略的新分子，还不能不提恒瑞的新一代HER2 ADC管线SHR-4602，设计之初便要解决DS-8201及SHR-A1811耐药问题，其设计特点便是采用帕妥珠单抗作为抗体骨架（区别于曲妥珠单抗结合在HER2受体的不同位置，有效地结合某些对曲妥珠单抗结合效率下降的肿瘤细胞），而Payload采用了艾日布林衍生物ER300（前述对Dxd和TOPi载荷ADC经治患者有效）。 目前公开信息显示，该药物DS-8201及SHR-A1811耐药的JIMT-1体内药效模型上表现出良好抑瘤活性，并且SHR-4602与SHR-A1811组合疗法已获批临床，其单药治疗晚期实体瘤的二期临床在去年7月也已经获批。不得不说，我们的一哥也是很有想法的。 当下来看，替换ADC毒素和平衡疗效安全性这一路线已经成为新一代ADC突围的重要开发模式，而艾日布林这一在多重耐药有效的毒素成为热点，同样替换曲妥珠单抗骨架也是一个不错的思路。 生于DS-8201耐药，却不一定要处处DS-8201低一头，没头对头之前，谁敢说？ 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。