Anvatabart opadotin

抗体偶联药物（antibody–drug conjugate，ADC）。 它把单抗、连接子和小分子细胞毒药物（即“载荷”，payload）连在一起，靠抗体把化疗药定向送进表达对应抗原的肿瘤细胞，同时压低全身暴露。这几年，ADC 已经成了实体瘤治疗里最重要的增量之一。 但《Trends in Cancer》2026 年 7 月的一篇观点文章提出了一个不太客气的判断：这条路正在收窄。 绝大多数 ADC 项目，挤在了极少数几类载荷上。从最早的 auristatin（奥瑞他汀）与 maytansinoid（美登素），到如今的喜树碱类拓扑异构酶 I（TOP1）抑制剂——载荷的机制高度同质化，带来的是重叠的毒性谱、被压死的给药剂量、短暂的缓解，以及正在出现的同类药物交叉耐药。文章直言，实体瘤 ADC 的进展“已经开始停滞”。 文章给出的出路很有意思：去翻那些被淘汰的旧药。 历史上有一大批细胞毒药物，不是因为没效才停下来的，而是因为全身给药时毒性无法忍受。而 ADC 这种给药方式，恰恰从根本上改变了暴露特征——当年那些“失败”，换一种递送方式，可能就不成立了。 同时，文章指出：决定 ADC 治疗窗的，可能不是载荷“毒性有多强”，而是“机制对不对、暴露能不能做出来”。作者用喜树碱类 TOP1 抑制剂作为蓝图，提出了一个“五支柱”（five-pillar）载荷评估框架，并点名了五类“被历史埋掉、但机制上正合身”的候选载荷。 研究问题：为什么ADC 越做越像 先摆事实。 实体瘤占全球癌症死亡的大多数。ADC 的设计，本质上是在回答三个问题：装什么药（载荷骨架）、怎么连（连接子化学）、放出来之后会怎样（释放后行为）。理想的关键属性包括——只杀伤增殖细胞的机制、能快速被全身清除的“软药”药代动力学（soft-drug PK）、以及可控的旁观者效应。 问题是，即便是活性最强的 ADC，在实体瘤里也大多无法治愈，交叉耐药和同类毒性（比如间质性肺病、骨髓抑制）划出了一条清晰的天花板。 而载荷选择的现实是：高度集中。多数项目用的就那几类——先是 auristatin 和 maytansinoid，现在轮到喜树碱类 TOP1 抑制剂。机制趋同带来的连锁反应是可以预期的：毒性重叠 → 剂量受限 → 缓解短暂 → 交叉耐药上升。 作者由此提出一个被忽略的可能性： 肿瘤学领域手里握着一大批“因全身毒性而下马”的载荷档案。它们缺的不是活性，是递送方式。ADC 正好改的就是这件事。 方法思路：从T-DXd 这个“意外成功”里拆出规律 文章的论证不是从理论开始，而是从一个已经很成功的案例往回推——曲妥珠单抗德鲁替康（trastuzumab deruxtecan，T-DXd / Enhertu）。 T-DXd 的载荷 deruxtecan（DXd），作为单药化疗药是不合格的。但它被重新设计成 ADC 载荷之后，在实体瘤里做出了相当宽的活动谱。 作者的判断很明确：这个成功反映的是“生物学兼容性”，而不是“毒性有多强”——S 期偏向的 DNA 损伤、释放后快速全身清除、持久的细胞内靶点结合、可控的扩散。这四个属性，比 IC₅₀ 的数字更能解释它为什么能成。 图 1：载荷重定位的“五支柱”框架示意。左侧为历史管线与潜在候选（如 GARFT 抑制剂 lometrexol、TOP1 抑制剂 edotecarin、链终止核苷类似物 troxacitabine、醌霉素类、双嵌入型 DNA 结合剂），右侧为下一代 ADC 载荷。框架的五根支柱为：足够的活性、仅限增殖细胞的细胞毒、药代动力学“软”、持久的细胞内靶点结合、可控的扩散。图片来源：Trends in Cancer（CC BY-NC-ND 4.0） 既然要讲“生物学兼容性比毒性更重要”，就得有一个能把它证伪的对照。文章找到了一个近乎完美的对照组：T-DM1（Kadcyla）。 T-DM1 和 T-DXd 用的是同一个 HER2 抗体，差别全在载荷和连接子上： - T-DM1：载荷是美登素类 DM1，配不可切割连接子，释放出的胞内代谢物基本不能扩散； - T-DXd：配蛋白酶可切割连接子，释放出可穿膜的 DXd，具备旁观者杀伤能力。 结果是——DM1 的体外活性其实更强，但T-DM1 的临床获益基本框在 HER2 阳性乳腺癌；而 T-DXd 覆盖了HER2 阳性、HER2 低表达，以及跨瘤种的 HER2 表达实体瘤。 作者强调，这个差距来自载荷的行为，而不是抗体的靶向。 图 2：HER2 ADC 的载荷暴露对比。(A) T-DXd 与维迪西妥单抗（disitamab vedotin）的结构示意与药物抗体比（DAR，分别约 7.6 与约 4）。(B) 对比参数：游离载荷占完整 ADC 的比例、细胞水平载荷活性、系统暴露高于 IC₅₀ 的持续时间与累计暴露量。(C) T-DXd（6.4 mg/kg）给药后释放的 DXd 血药浓度—时间曲线。(D) 维迪西妥单抗（2.5 mg/kg）给药后释放的 MMAE 血药浓度—时间曲线。虚线为代表性的 IC₅₀ 阈值。图片来源：Trends in Cancer（CC BY-NC-ND 4.0） 更关键的是一组暴露数据。同样是“高于 IC₅₀ 的系统暴露”，T-DXd 约为 165 nmol·h/L，而维迪西妥单抗（MMAE 载荷）约 1,012——差了约 6 倍；游离载荷占完整 ADC 的比例，T-DXd 不到 1%，维迪西妥单抗是 16%。 而在旁观者能力上，文章还给出了一个反例：曲妥珠单抗 duocarmazine（SYD985）理论上有可切割连接子和可穿膜载荷，应该能做旁观者杀伤，但没有复现 T-DXd 的广度或幅度——它的 DNA 烷化弹头治疗窗更窄，且有剂量限制性的眼部毒性，压低了可达到的暴露、提高了停药比例。 所以：“有旁观者效应”不等于“能成”。 关键结果：五支柱框架 文章的核心产出，是把上面这些经验拧成一个可操作的评估框架。实体瘤 ADC 载荷的治疗窗，主要由五个反复出现的属性决定： 支柱一：活性是“必要但非决定” 临床成功的载荷，在体外细胞毒活性上跨度至少一个数量级。DM1、MMAE 在极端强效端；而 DXd 在标准细胞试验里要弱好几倍。 决定能否转化为实体瘤获益的，不是 IC₅₀ 差多少，而是能不能在不产生不可接受全身毒性的前提下，把治疗性暴露做出来。 文章举的反例很有说服力：多个亚纳摩尔级强效的微管抑制剂 ADC，在持续控瘤之前就先撞上了剂量限制性神经毒性和骨髓抑制，从而停摆。 支柱二：只打增殖细胞，治疗窗更好 微管抑制剂、DNA 损伤类抗生素这类载荷，对肿瘤和正常增殖组织一视同仁——活性再强，可给的剂量也被毒死。 而 S 期偏向的机制，优先打高增殖比例的肿瘤区室，同时避开静息或慢更新的组织。TOP1 抑制剂就是这个分野的样板：游离的 exatecan 衍生物受限于骨髓和胃肠道毒性，转成 ADC 载荷后，增殖偏好被保留下来，又额外加上了抗体带来的空间限制和细胞周期依赖的时间控制。 反过来，依赖有丝分裂的微管载荷留下两个问题：静息和缺氧适应的肿瘤微环境打不到，而更新快的正常组织照样受损——骨髓抑制、神经毒性、胃肠道和眼部毒性，共同压住了剂量强度。 一句话总结作者的态度：只作用于特定细胞周期时相、能做出临床相关暴露、旁观者效应可控的载荷，比 M 期毒药或超强效 DNA 交联剂更契合 ADC。 支柱三：药代动力学要“软” “软药”在耐受性好的 ADC 里反复出现。 临床药代显示，deruxtecan 类载荷释放后清除很快，稳态血药浓度显著低于母体 exatecan；而早期一些载荷则表现出很长的系统尾巴和更宽的组织分布。 文章点出了一条因果链：连接子不稳定或脱靶脱落 → 游离载荷持续暴露 → 肝毒性、间质性肺病这类累积毒性上升——哪怕载荷机制本身很有吸引力。 反过来，软的药代允许反复给药、把暴露做到控瘤水平，同时保住安全边际。 支柱四：在细胞里“待得住” 这一条区分了两类载荷：支持脉冲给药的，和必须持续暴露的。 TOP1 类载荷能稳定切割复合物，短时间暴露之后 DNA 损伤仍然持续——这让 T-DXd、德曲妥珠单抗（iifinatamab deruxtecan）这类 ADC 可以用间歇给药做出持久缓解。作者把这种模式叫 “hit-and-stay”（打一下、留住）。 同类行为也见于某些 DNA 结合剂和抗叶酸剂骨架——胞内滞留或聚谷氨酰化（polyglutamylation）让活性持续时间远超血浆半衰期。 而依赖游离药物持续存在才能抑制靶点的载荷，需要更高的系统暴露，治疗窗就会被压缩。 支柱五：扩散要“可控” 异质性实体瘤里，膜通透性和旁观者效应是决定性的。 T-DXd 和其他可穿膜载荷能在 HER2 低表达和抗原异质性的场景里起效，这与“载荷扩散进了邻近肿瘤细胞”一致；而不可穿膜的 DM1 把活性锁在强抗原阳性克隆里，在 HER2 低表达疾病中疗效有限。 MMAE 类 ADC（如 enfortumab vedotin）同样靠旁观者效应处理异质性尿路上皮癌，代价是扩散越界时典型的瘤外毒性。 作者的结论很克制：既不是“不可穿膜”最好，也不是“随便扩散”最好——临床数据支持一个“调过的中间态”：局部扩散足以覆盖异质性，又足够受限以保住选择性。 图 3：TOP1 ADC 在小细胞肺癌（SCLC）中的暴露优势。(A) 广泛期 SCLC 中代表性 ADC 按载荷类别（TOP1 与非 TOP1 细胞毒药物）分组，列出靶抗原、载荷类别、临床阶段与已报告的客观缓解率（ORR）。(B) 各类载荷体外细胞毒活性分布与临床可耐受暴露水平的对比（小提琴图，实心为已获临床验证的载荷类别，空心为在研或已终止类别）。(C) 按载荷类别统计的美国 FDA 获批实体瘤适应证累计数量随时间变化，箭头为各类别首次人体试验的大致时间。图片来源：Trends in Cancer（CC BY-NC-ND 4.0） 把五支柱落到真实数据上：HER2 ADC 的横评 文章用一张表把这件事讲得很直观。同样是 HER2 靶点，载荷不同，结果差出档次： Enhertu（T-DXd） 载荷（机制）TOP1 抑制剂（DXd） 确认 ORR78% 颅内 ORR73% 主要治疗相关不良事件中性粒细胞减少、间质性肺病 阶段已获批 SHR-A1811 载荷（机制）TOP1 抑制剂（DXd 类似物） 确认 ORR72% 颅内 ORR未确定 主要治疗相关不良事件中性粒细胞减少、间质性肺病 阶段III 期 维迪西妥单抗 载荷（机制）微管抑制剂（MMAE） 确认 ORR40% 颅内 ORR未确定 主要治疗相关不良事件神经毒性、中性粒细胞减少 阶段III 期 MRG002 载荷（机制）微管抑制剂（MMAE） 确认 ORR45% 颅内 ORR未确定 主要治疗相关不良事件贫血、中性粒细胞减少 阶段已终止 ARX788 载荷（机制）微管抑制剂（MMAF） 确认 ORR36% 颅内 ORR未确定 主要治疗相关不良事件白细胞减少、眼毒性、间质性肺病 阶段III 期 Kadcyla（T-DM1） 载荷（机制）微管抑制剂（DM1） 确认 ORR35% 颅内 ORR21% 主要治疗相关不良事件神经毒性、肝毒性、白细胞减少 阶段已获批 SYD985 载荷（机制）DNA 损伤（duocarmazine） 确认 ORR33% 颅内 ORR未确定 主要治疗相关不良事件眼毒性 阶段III 期 DHES0815A 载荷（机制）DNA 损伤（PBD） 确认 ORR21% 颅内 ORR未确定 主要治疗相关不良事件皮肤/眼/肺毒性 阶段I 期（已终止） （数据来源：论文 Table 1。以上为不同试验间数据的横向罗列，并非头对头研究，不能直接比较。） 再看商业化层面的集中度。截至 2025 年 5 月的美国 FDA 实体瘤适应证统计： Deruxtecan（DXd） 代表 ADCEnhertu、Datroway 机制TOP1 抑制剂 首次专利2013 在研 III 期数35 获批实体瘤适应证8 2024 年销售额（百万美元）3,754 Govitecan（SN-38） 代表 ADCTrodelvy 机制TOP1 抑制剂 首次专利2011 在研 III 期数16 获批实体瘤适应证2 2024 年销售额（百万美元）1,315 Vedotin（MMAE） 代表 ADCPadcev、Tivdak、Emrelis 机制微管抑制剂 首次专利2003 在研 III 期数18 获批实体瘤适应证6 2024 年销售额（百万美元）1,917 Emtansine（DM1） 代表 ADCKadcyla 机制微管抑制剂 首次专利1992 在研 III 期数14 获批实体瘤适应证2 2024 年销售额（百万美元）2,317 Soravtansine（DM4） 代表 ADCElahere 机制微管抑制剂 首次专利2014 在研 III 期数3 获批实体瘤适应证2 2024 年销售额（百万美元）479 （数据来源：论文 Table 2，适应证统计截至 2025 年 5 月。） 两类载荷（TOP1 和微管抑制剂）拿走了几乎全部的实体瘤获批。 而 MMAF 类、PBD 类至今没有实体瘤获批，尽管在研项目不少。 五类值得“捞回来”的老载荷 文章最实用的部分是这一节。作者列了五类机制上符合五支柱、但历史上作为游离药物失败的候选，并逐类给出：机制、当年为什么失败、ADC 逻辑、临床定位、残留风险。 图 4：被存档的细胞毒载荷的“正交”机制。(A) TOP1 抑制剂 edotecarin：稳定 TOP1–DNA 切割复合物、抑制链再连接。(B) 核苷类似物 troxacitabine：胞内磷酸化后掺入 DNA 造成链终止。(C) KSP 抑制剂 filanesib：破坏中心体分离与双极纺锤体形成。(D) 抗叶酸剂（甲氨蝶呤聚谷氨酸）：经 FPGS 介导胞内聚谷氨酰化，抑制叶酸依赖的核苷酸合成酶。(E) DNA 嵌入剂：插入碱基对之间、扭曲螺旋结构。图片来源：Trends in Cancer（CC BY-NC-ND 4.0） 一、KSP（Eg5/KIF11）抑制剂 机制：阻止中心体分离，破坏有丝分裂双极纺锤体，造成纺锤体组装检查点持续激活、M 期凋亡。和微管抑制剂的关键区别在于：它只作用于有丝分裂，因此更紧地绑定在“增殖负荷”上，而不是像微管药物那样同时扰动增殖与非增殖组织。 当年为什么失败：代表药物 filanesib（用于多发性骨髓瘤）做到了纳摩尔级活性，但作为游离药物受限于剂量限制性中性粒细胞减少和血小板减少，实际治疗窗很窄。 ADC 逻辑：肿瘤限制性脉冲递送可减少骨髓暴露，同时保住瘤内高峰浓度。已在 I 期评估的 VIP943（CD123 靶向、携带 legumain 可切割的 KSP 抑制剂载荷）就是这个思路。 残留风险：系统性渗漏导致的可预期骨髓抑制；活性只在 M 期细胞，因此对给药时相敏感；以及纺锤体检查点适应带来的耐药。 二、细胞周期调控蛋白降解剂 机制：靶向蛋白降解剂能以很低的靶点占据率产生持久细胞毒。针对增殖相关调控因子（如 CC-885 类 GSPT1 降解剂）的降解剂，提供了与 DNA 损伤和微管抑制都正交的机制。 当年为什么失败：游离药物的骨髓与胃肠道毒性，加上降解剂骨架分子量大、极性高、构象柔性带来的药代缺陷。 ADC 逻辑：把降解限制在抗原表达阳性的肿瘤细胞内，把系统性负担转化为空间受限的药理作用。 残留风险：抗原阳性的正常组织中出现瘤外降解、蛋白稳态适应，以及大而高极性骨架本身的可成药性难题。 三、DNA 嵌入剂与 ecteinascidin 类转录毒药 机制：双嵌入剂和 ecteinascidin 类药物扭曲 DNA 结构、干扰转录偶联修复，机制与 TOP1 捕获只有部分重叠，且与微管抑制完全不同。代表包括 edotecarin、echinomycin、trabectedin（曲贝替定），它们引起 DNA 结构依赖的应激，作用位点与喜树碱不同。 当年为什么失败：系统性血液学、肝脏和胆道毒性。 ADC 逻辑：空间限制 DNA 损伤，同时保留在 TOP1 耐药后仍可能有效的正交活性。 残留风险：结构复杂、溶解度有限，必须尽早做严格的可成药性评估；核心风险集中在治疗窗、扩散控制与可生产性。 四、链终止型核苷（酸）类似物 机制：终止 DNA 延伸，常形成长寿命的胞内三磷酸池，产生 S 期限制性的杀伤，非常适合脉冲给药。 代表与数据：PMEG 和 troxacitabine 表现出纳摩尔级活性、快速系统清除，以及活性三磷酸形式在临床前系统中的持久胞内滞留。 当年为什么失败：骨髓毒性，以及依赖转运体介导的摄取和胞内活化（这限制了肿瘤选择性）。troxacitabine 本身的耐药机制还包括胞苷脱氨酶（CDA）缺陷与脱氧胞苷激酶（DCK）缺失。 ADC 逻辑：把核苷（酸）前药优先富集到抗原阳性细胞内，改善肿瘤与骨髓暴露的分离。在五支柱框架里，这类药物满足增殖限制和胞内滞留，但必须刻意做成“软”的系统药代（对应第三支柱），以减少循环中的活性代谢物。 残留风险：可预期的血液学毒性；转运体表达与胞内活化能力在患者间差异大。 五、现代抗叶酸剂 机制：抑制从头核苷酸合成，产生 S 期阻滞，增殖偏好清晰。 代表：lometrexol（GARFT 抑制剂）表现出快速系统清除和广泛的胞内聚谷氨酰化——后者增强滞留与靶点结合。 当年为什么失败：临床上出现迟发的累积性骨髓抑制和黏膜炎，限制了给药。 ADC 逻辑：把暴露推向肿瘤，同时利用胞内“困住”的机制维持活性。在从头核苷酸需求高的肿瘤里，抗叶酸载荷可能与 TOP1 抑制互补。 残留风险：系统性渗漏导致的骨髓毒性；以及叶酸转运体表达改变、从头/补救核苷酸合成通路重塑带来的耐药。 六、非喜树碱类 TOP1 抑制剂 机制：包括 indenoisoquinoline 类（LMP400、LMP744、LMP776）以及 phenanthridine、indolocarbazole 骨架（如 edotecarin）。它们通过与经典喜树碱不同的结合模式稳定 TOP1–DNA 切割复合物，在部分耐药肿瘤中可能仍有活性。 当年为什么失败：系统性骨髓抑制和分布性质不佳。 ADC 逻辑：肿瘤限制性递送 + 保住活性与胞内结合，使其成为“真正有差异的 TOP1 载荷”，而不是喜树碱化学的又一个小改款。 残留风险：类别毒性仍在；肿瘤内在的 DNA 损伤耐受；以及许多老骨架缺乏公开的药代/药效数据（LMP776、LMP744 的 I 期数据 2025 年才发表）。 图 5：已获临床验证的载荷骨架与“历史遗留”载荷骨架结构。绿框为 FDA 已批准药物；绿色羟基（–OH）与蓝色氨基（–NH₂）为可用的偶联位点。(A) 链终止型核苷类似物（含 troxacitabine、DMDC、CNDAC、fostrox、吉西他滨）。(B) 抗叶酸剂及类似物（含甲氨蝶呤、lometrexol、raltitrexed、plevitrexed、piritrexim）。(C) TOP1 抑制剂（含 diflomotecan、belotecan、DXd、IDEC-132、edotecarin）。图片来源：Trends in Cancer（CC BY-NC-ND 4.0） 创新点 第一，把评估标准从“毒性有多强”翻转到“机制对不对”。 这不是一句口号，而是一个可操作的判据集合。文章明确指出：治疗窗由机制与暴露主导，“继续往上堆活性”不太可能突破当前的天花板。 第二，找到了一个有说服力的天然对照。 T-DM1 与 T-DXd 共用抗体、只差载荷和连接子，结果 HER2 阳性乳腺癌 ORR 35% 对 78%、颅内 ORR 21% 对 73%。在控制变量这件事上，ADC 领域很难找到比这更好的例子。 第三，把“失败”重新定义为一个可回收的资源。 历史上因全身毒性下马的化合物，带着人体药代/药效、毒性和剂量限制数据，这意味着比全新骨架更低的转化不确定性。作者称之为“生物学上和发展上都更高效”的策略。 第四，指出了“旁观者效应”的边界。 SYD985 的反例说明：可切割连接子 + 可穿膜载荷，并不能自动换来 T-DXd 那样的广度。这对当下“照着 T-DXd 抄结构”的项目是个提醒。 第五，把问题从化学层面拉到了“可获得性”层面。 文章有一节专门讨论：为什么系统性的载荷重定位至今没有发生？ 答案很多时候不是科学问题，而是化合物和临床药理数据被锁在原申办方手里——专利、材料转移协议、机构所有权限制了老化合物、类似物库和专用模型的再分发；未发表或专有的药代/毒理/制剂数据让独立团队无法做合理比较或重设计。即使独占期已过，缺少共享仓库和标准化披露机制，也会让这些历史药物在事实上“不可获得”。 局限性 这一节需要说得更直白一些，因为本文是观点文章，且作者自己对不确定性相当坦诚。 第一，文章本身没有实验数据。 这是一篇 Opinion，不是研究报告。五支柱框架是从已有临床与临床前经验中提炼出来的，尚未经过前瞻性验证。作者的原话是：这些载荷大多在 ADC 形式下仍未经证实，其中一些“无疑会重现当年限制其作为游离药物使用的同样狭窄的治疗窗、器官毒性或耐药轨迹”。 第二，五支柱本身有重叠与模糊之处。 “只打增殖细胞”与“可控扩散”在实际分子上往往互相牵扯；而“足够的活性”这一条，作者自己也把它降格成了“许可性（permissive）而非主导性”的条件——这等于承认它作为筛选标准的判别力有限。 第三，候选载荷多数只有临床前支持。 五类里目前唯一有明确 ADC 临床进展的是 KSP 抑制剂（VIP943，I 期）。核苷类似物、抗叶酸剂、DNA 嵌入剂、非喜树碱 TOP1 抑制剂均未给出任何 ADC 形式的临床数据。troxacitabine、lometrexol 这些药物的“人体数据”来自它们作为游离药物的旧试验——这些数据能降低转化不确定性，但同样不能证明 ADC 形式下有效。 第四，几类候选的风险是“结构性”的，不是配置能调的。 比如核苷类似物依赖转运体介导摄取和胞内活化，这类患者间差异不会因为改挂到抗体上就消失；降解剂骨架“分子量大、极性高、构象柔性”是骨架自带的，这与 ADC 的连接子和偶联化学是相互冲突的。 第五，“清空肿瘤药库”的路径依赖外部条件。 文章提出的解决方案是竞争前化合物库、结构化的产学合作、以及对未商业化资产和历史药理数据的负责任披露，并引用了 FasterCures BRIDGE 计划（为非营利市场重新配置被搁置或降优先级药物资产）作为早期经验。但这些机制的落地取决于企业与机构的意愿，文章并未给出可执行的推动路径。 第六，表 1 的横向比较要注意口径。 不同 ADC 的 ORR 来自不同试验、不同人群、不同线数，不能当作头对头结果。这一点文章本身没有充分强调，引用时需自己补上。 意义 对药物设计：如果接受“机制与暴露优先于活性”这个判断，载荷筛选的起点就要改——先问“它在 ADC 里能不能做出治疗性暴露”，再问“它有多毒”。文章把这个顺序写的很明确：“我们的组织方式决定了 TOX 优先于 PK 还是 PK 优先于 TOX。” 对耐药策略：当前实体瘤获批高度集中在 TOP1 与微管抑制剂两类载荷上，交叉耐药已经被临床记录到（TOP1 突变导致对 ADC 的交叉耐药）。引入正交机制的载荷，是延长整个类别使用寿命的现实手段，而不仅仅是“多点选择”。 对研发效率：老化合物带着人体数据回来，可以省掉一大部分早期转化风险和时间成本。这是一条比全新骨架更便宜的机制多样化路径——在当前 ADC 研发高度拥挤、投入巨大的背景下，这个经济性论证相当有分量。 对患者可及性：文章最后把话题落到了“可及性”上——载荷多样化既是设计问题，也是获取问题。当老化合物和它的临床数据被锁在柜子里时，受影响的最终是那些只能等新药的患者，尤其是儿童肿瘤和罕见肿瘤这类商业回报低的领域（BRIDGE 计划的一个明确落点正是这两类肿瘤）。 写在最后 这篇文章最有价值的地方，是它把 ADC 领域一个心照不宣的现象摆到了台面上：大家在用同几类弹头，做越来越精巧的枪。 抗体工程在进步，连接子化学在进步，而弹头的机制多样性实际上在收窄。文章的风险提示写得很不客气：继续复用喜树碱载荷和可切割连接子架构的跟随式项目，可能带来短期活性，但会把资源从抗体工程、连接子化学和载荷发现的真正突破上抽走。 反过来看，那个“被淘汰的旧药”的比喻其实很朴素：一种药在全身给药时毒性太大，不等于它作为靶向药物的弹头不合格。 换个递送方式，评价它的标准就整个变了。 这篇文章没有给出新分子，也没有给出临床数据。它给的是一个筛选顺序：先看机制，再看暴露，最后才看活性。 至于那扇“肿瘤学保险库”的门能不能打开——文章自己的答案很清醒：这取决于透明度和协作，和分子发现一样重要。 论文链接： Shatzer K, Muller FL. Repurposing payloads: next generation of antibody–drug conjugates. Trends in Cancer. 2026;12(7):584-597. https://doi.org/10.1016/j.trecan.2026.04.001 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入 抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

点击关注小白学药 别只盯连接子！ADC 技术迭代焦点：定点偶联能否拓宽治疗窗口？ 抗体药物偶联物 ADC，是现代肿瘤领域极具代表性的技术融合产物：把单克隆抗体的靶向识别能力，和细胞毒性载荷强大的杀伤效力结合在一起。 过去十年，全球已有超过 15 款 ADC 拿到主要监管机构批准，如果计入 NMPA 获批品种，总数接近 20 款，ADC 创新已经成为全球性赛道。 但随着管线日渐成熟、行业竞争加剧，一个关键问题摆在 ADC 开发者面前：细胞毒素接在抗体的哪个位置，真的会影响最终药物表现吗？ 答案越来越明确：影响巨大。 从传统随机偶联转向定点偶联，是 ADC 发展进程当中意义深远的结构层面变革。这不只是生产制造层面的偏好选择，它直接决定 ADC 的药代动力学行为、治疗指数，最终会传导至患者的临床结局。随机偶联带来的不只是工艺麻烦，更是临床风险 早期 ADC 大多采用随机偶联策略，修饰抗体表面游离赖氨酸或者还原后的半胱氨酸残基。 IgG1 抗体表面大约拥有 80 个赖氨酸、8 个可发生反应的还原半胱氨酸。化学反应之后，得到的并非单一均质分子，而是 DAR（药物‑抗体比）从 0 一直到 8 甚至更高的混合物。 ‑ 高 DAR 组分疏水性更强，体内清除速度快，进而带来脱靶毒性； ‑ 低 DAR 组分携带毒素不足，杀伤效力偏弱。 最终形成的结果就是治疗窗口被压缩。大量 ADC 临床文献已经证实：DAR 分布、偶联位点、载荷理化性质，是决定药物疗效与耐受性的核心要素。 简言之，分子异质性，不只是生产端的不便，更是实实在在的临床风险。四大主流定点偶联技术平台，陆续走到临床与临床前后期 定点偶联的核心目标：把毒素载荷连接到抗体预先确定的固定位点，拿到结构明确、高度均一的 ADC 分子。目前四条技术路线均取得显著进展。1、工程半胱氨酸 / 非天然氨基酸掺入 基因泰克 THIOMAB 平台开创了在抗体特定位点引入工程化半胱氨酸的思路，可以稳定实现 DAR2、DAR4，规避随机偶联带来的混杂。 更进一步的方案是遗传密码扩展，向抗体序列插入非天然氨基酸，例如对乙酰苯丙氨酸（pAF），带上生物正交反应基团。代表分子 ARX788 就采用该技术，临床前非人灵长类研究显示高度均一、血清条件下载荷脱落少、药代表现可控。 代价在于上游工艺门槛高，需要改造细胞株以及表达系统。2、微生物转谷氨酰胺酶 mTGase 酶促偶联 以 Araris Biotech 的 AraLinQ™平台为代表。 传统 Q295 位点 mTGase 反应常受 N297 糖链位阻干扰，多数方案需要预先去糖处理；AraLinQ 借助亲水 RKAA 肽段连接子，针对特定 RKAA 构建的野生型抗体可实现一步反应，最快 48 小时完成 ADC 制备。 2025 年发表的头对头临床前研究显示：该平台 CD79b‑MMAE ADC 对比已上市 Polivy®，治疗窗口拓宽 4‑6 倍，非严重毒性剂量提升 3 倍，人血清孵育 14 天几乎检测不到载荷脱落。 注：以上结果来自该平台特定分子动物头对头实验，对比对象为 Polivy®（CD79b‑MMAE）特定临床前动物模型，不能泛指全部 AraLinQ 分子或全部定点偶联技术。 据 Araris 公开公告，Araris 已经将该平台授权给中外制药，并收购 Innate Pharma 相关转谷氨酰胺酶 IP 组合，预示这套酶促技术正在走向产业主流。 该技术还可以拓展到 AOC 抗体‑寡核苷酸偶联物，实现 siRNA、反义核酸的递送。3、糖基重塑‑点击化学，改造 Fc Asn297 糖链作为偶联锚点 优势：不需要修改抗体蛋白序列，几乎适配所有 IgG 抗体。行业两大代表性平台： ① Synaffix GlycoConnect™利用工程化内切糖苷酶，修剪抗体天然 N‑糖，接上 6‑azidoGalNAc，再通过无金属 BCN 点击化学反应完成偶联；整体转化效率 90‑95%，可实现 DAR2/DAR4/DAR8，已经完成大于 0.5 公斤级工艺验证。 信达生物 IBI343（CLDN18.2 ADC）就是基于这套平台开发。ASCO2025 公布 I/II 期数据：在胃癌 8 mg/kg 剂量组，确认客观缓解率可达 47.1%；针对 CLDN18.2 高表达（≥60%）经多线治疗胰腺癌队列（6 mg/kg，n=44），确认 cORR 为 22.7%，疾病控制率 DCR 达到 81.8%，低表达胰腺癌队列未见缓解。同平台 MGC026（B7‑H3 exatecan DAR4）、MGC028（ADAM9 exatecan DAR4）在食蟹猴毒理当中，没有观察到微管类载荷常见的眼部毒性。利用分支 BCN 间隔子，平台拓展至 DAR8，异种移植模型药效优于德曲妥珠单抗。 取舍点：糖重塑会移除抗体原始 Fc N‑糖，会削弱 FcγR 介导效应功能，需要结合具体适应症权衡利弊。 ② 上海糖岭 GlycanLink 国产平台中科院团队开发两代平台 GL‑OligosacLink®、DisacLink®。 第二代 TL‑ENGase 实现糖链修剪、功能寡糖转移一步完成，显著降低生产成本；可灵活制备 DAR1、2、4、8 等高均一 ADC。同时开发 FcBP 硫酯酰基转移化学，实现一锅双位点反应，直接制备定义 DAR 的双载荷 ADC。 对比来看：GlycoConnect 拥有更多临床案例与公开生产数据；GlycanLink（糖岭生物）一步法工艺，更适配早期项目与 CDMO 合作开发。 两个糖基平台共同优势：Asn297 位点距离 Fab 抗原结合区域较远，几乎不会干扰抗原识别；Fc 糖埋藏结构，可以部分屏蔽载荷疏水性，降低聚集倾向。4、Fc 结合肽介导的近端赖氨酸修饰 较新的技术方向，利用抗体 Fc 三维结构作为引导支架。 小分子合成肽高亲和力结合 Fc，把反应活性基团带到特定赖氨酸附近完成偶联；反应结束后 Fc 结合肽无痕脱离。不需要改造抗体序列，也不用做糖链编辑。 ‑ AJICAP（味之素）：依靠 FcIII、Z34C 肽段靶向 Lys248、Lys288；第二代 AJICAP 一锅法对 IgG1/2/4 均可实现 DAR2。在曲妥珠‑MMAE 特定大鼠模型中，聚集率低于 3%，MTD 大于 80mg/kg，对比传统随机偶联 ADC 仅约 10mg/kg。 ‑ ABtis AbClick Pro H：依托 O‑酰基异羟肟酸离去基团，无需清除剂、无痕偶联，兼容广泛载荷，已经支持 IND 申报研究。 Fc‑肽介导路线，相当于拿到酶促定点的精度，同时规避细胞工程、糖编辑的复杂基础设施，是一条极具吸引力的中间路线。高度均一的定点 ADC，可以带来哪些实质获益？ 大量临床前数据共同指向核心收益：治疗指数得到拓展。 当每一个 ADC 分子，载荷数量、偶联位点完全一致，药代行为变得可预测，清除速率趋于稳定；血液循环中载荷脱落被降到最低，造成脱靶毒性的游离毒素随之减少。 在所引用的糖定点 HER3 对照研究中，糖定点改造的 HER3 ADC EO‑1022 人血清 14 天孵育 DAR 几乎保持稳定；而半胱氨酸随机偶联对照、patritumab deruxtecan，同期 DAR 下降幅度超过 50%。 这种稳定性差异，最终体现为更可预判的暴露‑效应关系，更可控的安全性。区分两种结局：药物能够给到具备真正治疗意义的给药剂量，而不是毒性提前封顶，限制给药。行业的未来走向 定点偶联技术发展浪潮不会逆转。随着 ADC 管线内卷加剧，行业对于高度均一、表征充分的 ADC，会从 “加分项” 逐步变成基础门槛。 几条前沿发展方向已经显现：双载荷 ADC 定点化学使得同一抗体上连接两种作用机制互不相同的毒素成为现实，用来对抗肿瘤异质性与耐药，这是传统随机偶联很难稳定实现；上海糖岭一锅双位点、Araris 分支连接子，已经展示该能力。技术向外溢出 酶促、糖重塑平台，已经用于 AOC、细胞因子偶联物，定点生物偶联正在成为整个抗体治疗领域的底层基础设施。监管预期收紧 随着越来越多定点 ADC 递交 IND、BLA，监管机构对于 ADC 分子均一性的评判标准会持续提高。 当然，随机偶联并不会彻底退出舞台。部分已上市成熟产品，以及部分特定载荷‑连接子组合，依旧可以沿用随机偶联。 但行业大趋势已经十分清晰：做 ADC，毒素接在抗体的什么位置，和用什么毒素同等重要。精准，决定 ADC 的上限。 #ADC #定点偶联 #抗体偶联药物 #创新药 #生物医药 参考文献： Nicholas Lim PhD. Beyond Random: Why Site‑Specific Conjugation Is Redefining the ADC Therapeutic Window｜ADC‑Review,2026‑09‑22 欢迎关注小白学药视频号 点击关注小白学药 喜欢就点个在看+收藏 感恩一路相伴 推荐阅读 肉瘤 “双证” 集齐！韩国 ADC 平台再获 FDA 背书，海外合作方正冲刺首个人体试验最高 10 亿美元！罗氏牵手 Dualitas，双抗跳出肿瘤，进军自身免疫炎症告别传统靶点内卷, B7-H3开启实体瘤 ADC 新周期ADC 表征难题怎么破？平台化分析简化生物偶联物开发 全球 ADC 竞格局：中外药企绑定、上新与商业化提速下一代 ADC 竞争: 从随机偶联到定点偶联，如何破解 ADC 异质性瓶颈 超越 ADC：AOC，把基因调控递送到肝外组织15.3亿美元BD落地! CD79a×CD19×CD3 三特异性 TCE，先声再明牵手罗氏从 ADC 到 AOC：同样是偶联药物，为什么 AOC 不能照搬 ADC 制剂经验？ 重仓ADC未必赢! Biotech靠BD, BigPharma 靠并购, 谁路子走通了？被辉瑞叫停的 ADC，为何仍能换来十亿级潜在交易？从代谢到肿瘤免疫：老靶点能否突围？CTLA-4 沉寂多年迎来新探索 声明：本公众号所有推文不构成任何诊疗建议、不构成投资建议。转载请注明出处：小白学药公众号。部分内容源于网络公开信息，仅用于交流学习传播知识，侵删。因水平有限，若出现错误，欢迎指正。