Anvatabart opadotina

来源：雪球App，作者：小白学药，（https://xueqiu.com/8027802532/360592046）ADC疗法的毒性之谜：新型抗癌药背后的安全挑战与突破方向ADC疗法许多候选药物因无法接受的毒性被迫放缓研发步伐，部分上市药物甚至面临撤市风险。深入理解ADC的毒性机制，成为推动这一疗法走向成熟的关键。本文基于13种上市ADC的非临床与临床研究数据，拆解其毒性背后的核心因素与应对方向。一、ADC的“三位一体”：结构决定毒性底色ADC的毒性并非单一组件导致，而是抗体、连接子、载荷三者的结构特性与相互作用，再结合靶点分布、conjugation技术等因素共同决定的。这种“结构-毒性”的关联，构成了ADC安全风险的核心逻辑。载荷：毒性的“核心引擎”载荷作为ADC的“毒性弹头”，其特性直接决定了毒性强度与范围。目前上市ADC的载荷主要分为三类，各有鲜明毒性特征：微管抑制剂（如MMAE、MMAF、DM1/DM4）：对快速增殖细胞杀伤极强，因此对造血系统、生殖系统等增殖活跃的组织毒性尤为显著，表现为中性粒细胞减少、血小板减少等；DNA损伤剂（如PBD二聚体、卡奇霉素）：作用不依赖细胞周期，毒性覆盖多个器官，且细胞毒性极强（IC50可达皮摩尔级），容易引发严重的全身性毒性；拓扑异构酶I抑制剂（如SN-38、DXd）：毒性相对温和，非临床与临床中的耐受剂量更高，成为当前ADC设计的主流选择，其中曲妥珠单抗-deruxtecan的药物抗体比率（DAR）可达8，实现了疗效与毒性的平衡。载荷的理化性质同样关键：亲水性载荷溶解性好、易偶联，但细胞膜通透性差，难以产生“旁观者效应”（杀灭靶点阴性的邻近肿瘤细胞）；疏水性载荷则易穿透细胞膜，但可能导致ADC聚集、免疫原性增加，还会促进肝脏摄取引发肝毒性，甚至通过巨胞饮作用导致眼毒性和血小板减少。此外，载荷的电荷影响ADC稳定性，负电荷载荷降低膜通透性减少毒性，正电荷则可能增强非特异性内吞。药物抗体比率（DAR）是另一核心参数，它与疗效和毒性均呈正相关。当DAR超过9时，ADC的清除速度会加快，且易在肝脏蓄积，显著增加安全风险。连接子：毒性的“调控开关”连接子负责连接抗体与载荷，其稳定性直接决定载荷是否会提前释放，是控制脱靶毒性的关键。目前连接子主要分为可裂解型和不可裂解型两类，各有优劣：可裂解连接子（酸敏感型、谷胱甘肽还原型、酶切型）：在肿瘤微环境中可特异性裂解释放载荷，是当前的主流选择，但存在提前释放风险。例如酸敏感的腙键连接子在血液中稳定性差，吉妥珠单抗奥佐米星因此出现严重的骨髓抑制和肝毒性，其血浆半衰期仅72小时；酶切型的缬氨酸-瓜氨酸（Val-Cit）连接子对多种组织蛋白酶敏感，可能在正常细胞中裂解引发脱靶毒性。不可裂解连接子：需在溶酶体中降解抗体后释放载荷，血液循环中稳定性高，脱靶毒性更低，但载荷释放效率可能受影响，且“旁观者效应”有限。连接子的亲疏水性、长度和空间位阻也会影响毒性：亲水性过低易导致载荷在非靶组织分布；较短的连接子可隐藏在抗体的空间屏蔽中，延长ADC半衰期，但可能影响靶点处的载荷释放；空间位阻较大的连接子可减少酶解，提升稳定性。靶点抗原：毒性的“分布导航”理想的ADC靶点应在肿瘤细胞高表达，而在正常组织低表达或不表达。但现实中，多数靶点并非肿瘤特有，即使正常组织仅低水平表达，大量循环的ADC仍可能与之结合引发毒性。例如HER2不仅在乳腺癌、胃癌等肿瘤中高表达，在骨髓、皮肤、唾液腺、肝脏、心肌等正常组织中也有分布。这导致三种靶向HER2的上市ADC均出现了造血系统、皮肤、肝肾功能损伤等毒性，临床中常见血小板减少、贫血、间质性肺病（ILD）等不良反应。靶点分布直接决定毒性的组织特异性：消化道组织中广泛表达Trop-2、Nectin-4等靶点，使得ADC的胃肠道反应发生率居高不下；眼表上皮表达MUC16、EGFR等靶点，导致部分ADC出现高频率的眼部毒性。抗体与conjugation技术：毒性的“隐形推手”抗体的特异性、亲和力和Fc片段特性同样影响毒性。高亲和力抗体虽能增强肿瘤结合，但过高亲和力可能形成“结合位点屏障”，导致肿瘤组织穿透性下降，反而增加循环中ADC的脱靶风险；抗体的多反应性（与多种抗原非特异性结合）可能引发非靶向相互作用，而Fc片段与正常组织的Fcγ受体结合，可能介导非特异性内吞，例如巨核细胞表面的FcγRIIa受体与T-DM1结合，会导致血小板生成减少。conjugation技术分为非位点特异性和位点特异性两类。早期ADC多采用非位点特异性conjugation，产物异质性强、稳定性差，毒性波动大；位点特异性conjugation通过基因工程或化学修饰实现精准偶联，所得ADC的DAR值稳定、均一性高，毒性更可控。例如工程化半胱氨酸位点偶联的ADC，在动物实验中表现出更低的肝毒性和骨髓毒性。患者个体差异：毒性的“变量因素”患者的体重、年龄、肝肾功能和合并用药等，会显著影响ADC的代谢与毒性反应。儿童和老年人的药物清除率更低，更容易出现毒性蓄积；严重肝肾功能不全患者的MMAE暴露量可增加1.9-2.3倍；合并使用利福平会降低ADC载荷暴露，而酮康唑则会增加暴露量。患者的免疫状态也会影响毒性：自身免疫性疾病患者的抗药抗体（ADA）发生率更高，可能加速ADC清除或引发过敏反应；免疫抑制的肿瘤患者则免疫原性风险较低。二、ADC的毒性图谱：主要组织器官的安全挑战基于13种上市ADC的非临床与临床数据，毒性主要集中在造血、消化、皮肤、神经、眼部、肝脏、肺部等系统，不同系统的毒性表现和机制各有特点。血液毒性：最普遍的“拦路虎”所有上市ADC均存在不同程度的血液毒性，这是最常见的不良反应，主要表现为中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少和贫血，严重时可导致感染、出血风险升高。不同载荷的ADC血液毒性特征各异：以DNA损伤剂为载荷的ADC在低剂量下即可出现血液毒性，伊珠单抗奥佐米星在1.5μg/kg剂量下就出现红细胞和血小板减少；以微管抑制剂为载荷的ADC对增殖活跃的造血干细胞毒性显著，5种含Val-Cit-MMAE的ADC在临床中均出现14%-60%的中性粒细胞减少率。其机制与多因素相关：骨髓微环境中中性粒细胞弹性蛋白酶可裂解Val-Cit连接子，释放MMAE杀伤造血细胞；FcγRIIa受体介导ADC在巨核细胞内吞，破坏细胞骨架导致血小板生成减少；靶点抗原在骨髓组织的低水平表达，也会引发靶向性损伤。胃肠道反应：难以避免的“副作用”13种上市ADC中有11种报告了胃肠道不良反应，临床发生率较高：恶心（23%-79%）、腹泻（2%-59%）、便秘（12%-37%）、腹痛（9%-36%）最为常见，非临床研究中还观察到肠道上皮细胞坏死、炎症浸润等病理改变。胃肠道毒性的核心原因有两点：一是ADC靶点（如HER2、Trop-2、Nectin-4）在食管、肠道、胰腺等消化器官广泛表达；二是肠道黏膜细胞增殖迅速，对细胞毒性载荷高度敏感，即使是低剂量的DM4也会导致食管线粒体浸润。此外，载荷的“旁观者效应”可能损伤邻近的正常黏膜细胞，加重炎症反应。皮肤毒性：易观察的“信号兵”皮肤毒性是ADC的典型不良反应，非临床研究中表现为色素沉着、干燥、脱屑、溃疡等，临床中皮疹（13%-31%）、瘙痒（12%-30%）、脱发（13%-39%）较为常见。这类毒性与载荷和靶点分布密切相关：含Val-Cit-MMAE的ADC皮肤毒性发生率较高，替索妥单抗vedotin在3mg/kg剂量下即出现皮肤脱屑和溃疡性dermatitis；HER2、Nectin-4等靶点在正常皮肤表达，导致相关ADC出现皮肤损伤；疏水性载荷易在皮肤组织蓄积，引发局部炎症反应。而含MMAF和卡奇霉素的ADC，以及使用不可裂解连接子的ADC，皮肤毒性相对少见。神经毒性：隐蔽的“长期风险”周围神经病变是ADC的特征性毒性之一，临床中表现为感觉异常、肌肉无力、味觉障碍等，发生率在11%-68.2%之间，严重时可能导致治疗中断。这类毒性主要与载荷类型相关：使用MMAE、DM1、DM4等微管抑制剂的ADC，神经毒性发生率显著更高，因为微管是神经细胞骨架的重要组成部分，载荷会破坏神经细胞的结构完整性；而使用SN38、卡奇霉素的ADC，仅偶尔报告头痛、眩晕等轻微神经症状。非临床研究中还观察到坐骨神经轴索变性等病理改变，提示神经毒性可能具有不可逆性。眼部毒性：容易忽视的“重灾区”眼部毒性的发生率差异较大（1.2%-84%），表现为视力障碍、干眼症、角膜炎、角膜微囊样改变等，部分ADC的严重溃疡性角膜炎发生率可达3.2%。其机制较为复杂：靶点抗原在眼表上皮表达（如MUC16、EGFR），导致ADC特异性结合损伤眼部组织；FcRn受体在脉络膜和睫状体表达，CLR受体在角膜表达，介导ADC非特异性内吞；角膜上皮细胞的巨胞饮作用可能导致ADC蓄积；此外，眼部血管丰富、细胞分裂迅速，也增加了毒性风险。值得注意的是，载荷类型与眼部毒性无直接关联，含MMAE、MMAF、DM4的ADC均可能出现此类反应。肝毒性：不可轻视的“代谢负担”9种上市ADC在非临床研究中报告肝毒性，10种在临床中出现转氨酶升高（发生率24%-98%），主要表现为ALT、AST升高，严重时可出现肝细胞坏死、肝静脉闭塞病（VOD）。肝毒性的发生与多重因素相关：肝脏是药物代谢的主要器官，Kupffer细胞对ADC的非特异性摄取能力强；HER2、EGFR等靶点在肝脏表达；MMAE等载荷单独使用即可引发肝损伤；部分ADC还可能导致罕见但严重的VOD，吉妥珠单抗奥佐米星和伊珠单抗奥佐米星均有相关病例报告，这两种ADC均以卡奇霉素为载荷，提示该类载荷可能与VOD风险相关。肺部毒性：致命的“隐形杀手”间质性肺病（ILD）是ADC最严重的肺部毒性，表现为肺间质炎症和纤维化，虽然发生率不高，但死亡率较高。抗HER2ADC是ILD的高发群体，曲妥珠单抗-deruxtecan的严重ILD发生率达20%，致死率为2.6%。ILD的发生与靶点分布和非特异性摄取相关：HER2在肺和支气管组织表达，ADC的靶向结合会损伤正常肺组织；肺泡巨噬细胞高表达Fcγ受体，可非特异性摄取ADC引发炎症反应。非临床研究中还观察到肺泡出血、胸膜纤维化等病理改变，提示肺部毒性可能在早期就已存在。三、突破毒性困局：ADC疗法的优化方向小白学药生物医药新天地，每天学习一点点，收获一点点~~~朝着一个目标不停的向前，不断努力的付出，哪怕现在的人生是从零开始，你都可以做得到！254篇原创内容公众号点击关注小白学药ADC的毒性挑战并非不可逾越。随着对结构-毒性关系的深入理解，通过优化分子设计、创新技术应用和精准临床管理，有望大幅提升ADC的安全性。结构优化：从“组件升级”到“系统迭代”载荷方面，未来将重点开发毒性更可控的新型毒素，如RNA抑制剂、Bcl-xL抑制剂、PROTACs等，或采用“双载荷”策略，将两种作用机制不同的毒素偶联到同一抗体，在增强疗效的同时降低单一载荷的剂量依赖毒性。此外，通过修饰载荷的理化性质，平衡亲疏水性和电荷，可减少非特异性分布。连接子的优化方向是提升稳定性和裂解特异性，开发对肿瘤微环境更敏感的智能连接子，如pH响应性更强的连接子、仅被肿瘤特异性蛋白酶裂解的连接子，或引入空间位阻更大的结构减少提前释放。四肽连接子Gly-Gly-Phe-Gly在动物和人血浆中稳定性优异，21天内载荷释放率仅1%-2%，为新型连接子的开发提供了思路。靶点选择上，肿瘤微环境靶点（如新生血管抗原、肿瘤基质抗原）成为新方向，这类靶点特异性更高，可显著降低正常组织毒性。同时，通过检测靶点在患者正常组织中的表达水平，实现“个体化靶点选择”，也是降低毒性的关键。抗体工程方面，双特异性抗体、双表位抗体、单链抗体等新型抗体结构正在应用于ADC设计，可提升肿瘤靶向性和内吞效率；通过改造Fc片段，降低与Fcγ受体的结合，可减少非特异性内吞引发的毒性。技术创新：conjugation与给药策略的革新位点特异性conjugation技术将成为主流，如工程化半胱氨酸位点偶联、非天然氨基酸偶联、糖基化偶联等，这类技术可获得DAR均一、稳定性高的ADC，减少毒性波动。例如采用非天然氨基酸偶联的ARX788，血清半衰期达12.5天，显著长于随机偶联的T-DM1（5.7天），安全性更优。给药策略的优化也不可或缺。通过探索最佳给药剂量和周期，可在保证疗效的同时降低毒性蓄积，例如吉妥珠单抗奥佐米星通过调整给药方案，在2017年重新获得FDA批准。此外，基于患者体重、肝肾功能、靶点表达水平的个体化给药，可进一步提升安全性。机制研究：从“现象观察”到“精准预测”深入解析毒性机制是优化设计的基础。借助人工智能技术，整合ADC的结构参数、靶点分布数据、非临床毒性数据和临床不良反应信息，可建立“结构-毒性”预测模型，在药物研发早期就能预判潜在毒性，避免后期失败。同时，开发毒性生物标志物，可实现临床毒性的早期预警。例如通过监测血液中载荷的游离浓度，预判造血毒性；通过检测肝功能指标和肝纤维化标志物，早期发现肝毒性风险。四、结语：在精准与安全之间寻找平衡ADC疗法的发展历程，正是一部在疗效与毒性之间不断寻找平衡的历史。从早期药物的低疗效、高毒性，到如今的疗效提升与毒性可控，每一次进步都离不开对分子结构和毒性机制的深入探索。作为当前最具潜力的抗癌疗法之一，ADC不仅用于治疗癌症，还在关节炎、动脉粥样硬化、艾滋病等疾病中展现出应用前景。未来，随着新型组件、创新技术和精准医学的融合，ADC的毒性将得到更有效的控制，有望成为更多疾病的一线治疗选择。但我们也应清醒地认识到，ADC的毒性机制仍有许多未解之谜，部分严重毒性的发生机制尚未完全阐明，需要更多基础研究和临床数据的积累。相信在科研人员的持续努力下，这枚“生物导弹”将不断升级，既保持精准打击的威力，又拥有更可靠的安全性，为患者带来真正的治疗希望。参考来源：Overviewofantibody-drugconjugatesnonclinicalandclinicaltoxicitiesandrelatedcontributingfactorsYumeiCheng,JingLu,ChonghaoZhang,WeiyuanYan,PanpanZhu,QiupingQin,LikunGongAntibodyTherapeutics,Volume8,Issue2,April2025,Pages124–144,网页链接#ADC#ADC技术#ADC药物#小白学药关注小白学药感恩一路相伴推荐阅读网页链接{超越ADC|抗癌新方向：双特异性凋亡触发器(BATs)，如何让癌细胞“主动自杀”！}网页链接{AXL靶向新突破！pH依赖性ADC实现肿瘤专属杀伤}网页链接{新型DARPin药物偶联物|破解低表达MSLN实体瘤难题，不只是杀伤，靶向+免疫双管齐下！}网页链接{解析乳腺癌ADC耐药：6大原因+3类破局策略，一文读懂}网页链接{国内首款！乐普生物EGFRADC新药获批上市}抗体放射性偶联药物（ARC）揭秘精准抗癌的“生物导弹”抗体偶联药物免疫毒素与免疫脂质体在肿瘤治疗中的应用当ADC带上正电荷：体外高效杀伤，体内为何失效？网页链接{ADC游离Payload检测难?新LC-MS方案:5μL样本+同步测6种,40分钟！}网页链接{2025ESMO:中国创新药企成焦点,ADC/双抗引领肿瘤治疗变革}声明：本公众号不构成任何投资意见和建议。转载请注明出处：小白学药公众号。部分内容源于网络公开信息，仅用于交流学习传播知识，侵删。因水平有限，若出现错误，欢迎指出。

点击关注小白学药ADC 疗法的毒性之谜：新型抗癌药背后的安全挑战与突破方向 ADC疗法许多候选药物因无法接受的毒性被迫放缓研发步伐，部分上市药物甚至面临撤市风险。深入理解 ADC 的毒性机制，成为推动这一疗法走向成熟的关键。 本文基于 13 种上市 ADC 的非临床与临床研究数据，拆解其毒性背后的核心因素与应对方向。 一、ADC 的 “三位一体”：结构决定毒性底色 ADC 的毒性并非单一组件导致，而是抗体、连接子、载荷三者的结构特性与相互作用，再结合靶点分布、 conjugation 技术等因素共同决定的。 这种 “结构 - 毒性” 的关联，构成了 ADC 安全风险的核心逻辑。载荷：毒性的 “核心引擎” 载荷作为 ADC 的 “ 毒性弹头”，其特性直接决定了毒性强度与范围。目前上市 ADC 的载荷主要分为三类，各有鲜明毒性特征： 微管抑制剂（如 MMAE、MMAF、DM1/DM4）：对快速增殖细胞杀伤极强，因此对造血系统、生殖系统等增殖活跃的组织毒性尤为显著，表现为中性粒细胞减少、血小板减少等； DNA 损伤剂（如 PBD 二聚体、卡奇霉素）：作用不依赖细胞周期，毒性覆盖多个器官，且细胞毒性极强（IC50 可达皮摩尔级），容易引发严重的全身性毒性； 拓扑异构酶 I 抑制剂（如 SN-38、DXd）：毒性相对温和，非临床与临床中的耐受剂量更高，成为当前 ADC 设计的主流选择，其中曲妥珠单抗 - deruxtecan 的药物抗体比率（DAR）可达 8，实现了疗效与毒性的平衡。 载荷的理化性质同样关键：亲水性载荷溶解性好、易偶联，但细胞膜通透性差，难以产生 “旁观者效应”（杀灭靶点阴性的邻近肿瘤细胞）；疏水性载荷则易穿透细胞膜，但可能导致 ADC 聚集、免疫原性增加，还会促进肝脏摄取引发肝毒性，甚至通过巨胞饮作用导致眼毒性和血小板减少。 此外，载荷的电荷影响 ADC 稳定性，负电荷载荷降低膜通透性减少毒性，正电荷则可能增强非特异性内吞。 药物抗体比率（DAR）是另一核心参数，它与疗效和毒性均呈正相关。当 DAR 超过 9 时，ADC 的清除速度会加快，且易在肝脏蓄积，显著增加安全风险。连接子：毒性的 “调控开关” 连接子负责连接抗体与载荷，其稳定性直接决定载荷是否会提前释放，是控制脱靶毒性的关键。目前连接子主要分为可裂解型和不可裂解型两类，各有优劣： 可裂解连接子（酸敏感型、谷胱甘肽还原型、酶切型）：在肿瘤微环境中可特异性裂解释放载荷，是当前的主流选择，但存在提前释放风险。例如酸敏感的腙键连接子在血液中稳定性差，吉妥珠单抗奥佐米星因此出现严重的骨髓抑制和肝毒性，其血浆半衰期仅 72 小时；酶切型的缬氨酸 - 瓜氨酸（Val-Cit）连接子对多种组织蛋白酶敏感，可能在正常细胞中裂解引发脱靶毒性。 不可裂解连接子：需在溶酶体中降解抗体后释放载荷，血液循环中稳定性高，脱靶毒性更低，但载荷释放效率可能受影响，且 “旁观者效应” 有限。 连接子的亲疏水性、长度和空间位阻也会影响毒性：亲水性过低易导致载荷在非靶组织分布；较短的连接子可隐藏在抗体的空间屏蔽中，延长 ADC 半衰期，但可能影响靶点处的载荷释放；空间位阻较大的连接子可减少酶解，提升稳定性。靶点抗原：毒性的 “分布导航” 理想的 ADC 靶点应在肿瘤细胞高表达，而在正常组织低表达或不表达。但现实中，多数靶点并非肿瘤特有，即使正常组织仅低水平表达，大量循环的 ADC 仍可能与之结合引发毒性。 例如 HER2 不仅在乳腺癌、胃癌等肿瘤中高表达，在骨髓、皮肤、唾液腺、肝脏、心肌等正常组织中也有分布。这导致三种靶向 HER2 的上市 ADC 均出现了造血系统、皮肤、肝肾功能损伤等毒性，临床中常见血小板减少、贫血、间质性肺病（ILD）等不良反应。 靶点分布直接决定毒性的组织特异性：消化道组织中广泛表达 Trop-2、Nectin-4 等靶点，使得 ADC 的胃肠道反应发生率居高不下；眼表上皮表达 MUC16、EGFR 等靶点，导致部分 ADC 出现高频率的眼部毒性。抗体与 conjugation 技术：毒性的 “隐形推手” 抗体的特异性、亲和力和 Fc 片段特性同样影响毒性。高亲和力抗体虽能增强肿瘤结合，但过高亲和力可能形成 “结合位点屏障”，导致肿瘤组织穿透性下降，反而增加循环中 ADC 的脱靶风险；抗体的多反应性（与多种抗原非特异性结合）可能引发非靶向相互作用，而 Fc 片段与正常组织的 Fcγ 受体结合，可能介导非特异性内吞，例如巨核细胞表面的 FcγRIIa 受体与 T-DM1 结合，会导致血小板生成减少。 conjugation 技术分为非位点特异性和位点特异性两类。 早期 ADC 多采用非位点特异性 conjugation，产物异质性强、稳定性差，毒性波动大；位点特异性 conjugation 通过基因工程或化学修饰实现精准偶联，所得 ADC 的 DAR 值稳定、均一性高，毒性更可控。例如工程化半胱氨酸位点偶联的 ADC，在动物实验中表现出更低的肝毒性和骨髓毒性。患者个体差异：毒性的 “变量因素” 患者的体重、年龄、肝肾功能和合并用药等，会显著影响 ADC 的代谢与毒性反应。儿童和老年人的药物清除率更低，更容易出现毒性蓄积；严重肝肾功能不全患者的 MMAE 暴露量可增加 1.9-2.3 倍；合并使用利福平会降低 ADC 载荷暴露，而酮康唑则会增加暴露量。 患者的免疫状态也会影响毒性：自身免疫性疾病患者的抗药抗体（ADA）发生率更高，可能加速 ADC 清除或引发过敏反应；免疫抑制的肿瘤患者则免疫原性风险较低。二、ADC 的毒性图谱：主要组织器官的安全挑战 基于 13 种上市 ADC 的非临床与临床数据，毒性主要集中在造血、消化、皮肤、神经、眼部、肝脏、肺部等系统，不同系统的毒性表现和机制各有特点。血液毒性：最普遍的 “拦路虎” 所有上市 ADC 均存在不同程度的血液毒性，这是最常见的不良反应，主要表现为中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少和贫血，严重时可导致感染、出血风险升高。 不同载荷的 ADC 血液毒性特征各异：以 DNA 损伤剂为载荷的 ADC 在低剂量下即可出现血液毒性，伊珠单抗奥佐米星在 1.5μg/kg 剂量下就出现红细胞和血小板减少；以微管抑制剂为载荷的 ADC 对增殖活跃的造血干细胞毒性显著，5 种含 Val-Cit-MMAE 的 ADC 在临床中均出现 14%-60% 的中性粒细胞减少率。 其机制与多因素相关：骨髓微环境中中性粒细胞弹性蛋白酶可裂解 Val-Cit 连接子，释放 MMAE 杀伤造血细胞；FcγRIIa 受体介导 ADC 在巨核细胞内吞，破坏细胞骨架导致血小板生成减少；靶点抗原在骨髓组织的低水平表达，也会引发靶向性损伤。胃肠道反应：难以避免的 “副作用” 13 种上市 ADC 中有 11 种报告了胃肠道不良反应，临床发生率较高：恶心（23%-79%）、腹泻（2%-59%）、便秘（12%-37%）、腹痛（9%-36%）最为常见，非临床研究中还观察到肠道上皮细胞坏死、炎症浸润等病理改变。 胃肠道毒性的核心原因有两点：一是 ADC 靶点（如 HER2、Trop-2、Nectin-4）在食管、肠道、胰腺等消化器官广泛表达；二是肠道黏膜细胞增殖迅速，对细胞毒性载荷高度敏感，即使是低剂量的 DM4 也会导致食管线粒体浸润。此外，载荷的 “旁观者效应” 可能损伤邻近的正常黏膜细胞，加重炎症反应。皮肤毒性：易观察的 “信号兵” 皮肤毒性是 ADC 的典型不良反应，非临床研究中表现为色素沉着、干燥、脱屑、溃疡等，临床中皮疹（13%-31%）、瘙痒（12%-30%）、脱发（13%-39%）较为常见。 这类毒性与载荷和靶点分布密切相关：含 Val-Cit-MMAE 的 ADC 皮肤毒性发生率较高，替索妥单抗 vedotin 在 3mg/kg 剂量下即出现皮肤脱屑和溃疡性 dermatitis；HER2、Nectin-4 等靶点在正常皮肤表达，导致相关 ADC 出现皮肤损伤；疏水性载荷易在皮肤组织蓄积，引发局部炎症反应。而含 MMAF 和卡奇霉素的 ADC，以及使用不可裂解连接子的 ADC，皮肤毒性相对少见。神经毒性：隐蔽的 “长期风险” 周围神经病变是 ADC 的特征性毒性之一，临床中表现为感觉异常、肌肉无力、味觉障碍等，发生率在 11%-68.2% 之间，严重时可能导致治疗中断。 这类毒性主要与载荷类型相关：使用 MMAE、DM1、DM4 等微管抑制剂的 ADC，神经毒性发生率显著更高，因为微管是神经细胞骨架的重要组成部分，载荷会破坏神经细胞的结构完整性；而使用 SN38、卡奇霉素的 ADC，仅偶尔报告头痛、眩晕等轻微神经症状。非临床研究中还观察到坐骨神经轴索变性等病理改变，提示神经毒性可能具有不可逆性。眼部毒性：容易忽视的 “重灾区” 眼部毒性的发生率差异较大（1.2%-84%），表现为视力障碍、干眼症、角膜炎、角膜微囊样改变等，部分 ADC 的严重溃疡性角膜炎发生率可达 3.2%。 其机制较为复杂：靶点抗原在眼表上皮表达（如 MUC16、EGFR），导致 ADC 特异性结合损伤眼部组织；FcRn 受体在脉络膜和睫状体表达，CLR 受体在角膜表达，介导 ADC 非特异性内吞；角膜上皮细胞的巨胞饮作用可能导致 ADC 蓄积；此外，眼部血管丰富、细胞分裂迅速，也增加了毒性风险。值得注意的是，载荷类型与眼部毒性无直接关联，含 MMAE、MMAF、DM4 的 ADC 均可能出现此类反应。肝毒性：不可轻视的 “代谢负担” 9 种上市 ADC 在非临床研究中报告肝毒性，10 种在临床中出现转氨酶升高（发生率 24%-98%），主要表现为 ALT、AST 升高，严重时可出现肝细胞坏死、肝静脉闭塞病（VOD）。 肝毒性的发生与多重因素相关：肝脏是药物代谢的主要器官，Kupffer 细胞对 ADC 的非特异性摄取能力强；HER2、EGFR 等靶点在肝脏表达；MMAE 等载荷单独使用即可引发肝损伤；部分 ADC 还可能导致罕见但严重的 VOD，吉妥珠单抗奥佐米星和伊珠单抗奥佐米星均有相关病例报告，这两种 ADC 均以卡奇霉素为载荷，提示该类载荷可能与 VOD 风险相关。肺部毒性：致命的 “隐形杀手” 间质性肺病（ILD）是 ADC 最严重的肺部毒性，表现为肺间质炎症和纤维化，虽然发生率不高，但死亡率较高。抗 HER2 ADC 是 ILD 的高发群体，曲妥珠单抗 - deruxtecan 的严重 ILD 发生率达 20%，致死率为 2.6%。 ILD 的发生与靶点分布和非特异性摄取相关：HER2 在肺和支气管组织表达，ADC 的靶向结合会损伤正常肺组织；肺泡巨噬细胞高表达 Fcγ 受体，可非特异性摄取 ADC 引发炎症反应。非临床研究中还观察到肺泡出血、胸膜纤维化等病理改变，提示肺部毒性可能在早期就已存在。三、突破毒性困局：ADC 疗法的优化方向 点击关注小白学药 ADC 的毒性挑战并非不可逾越。随着对结构 - 毒性关系的深入理解，通过优化分子设计、创新技术应用和精准临床管理，有望大幅提升 ADC 的安全性。结构优化：从 “组件升级” 到 “系统迭代” 载荷方面，未来将重点开发毒性更可控的新型毒素，如 RNA 抑制剂、Bcl-xL 抑制剂、PROTACs 等，或采用 “双载荷” 策略，将两种作用机制不同的毒素偶联到同一抗体，在增强疗效的同时降低单一载荷的剂量依赖毒性。 此外，通过修饰载荷的理化性质，平衡亲疏水性和电荷，可减少非特异性分布。 连接子的优化方向是提升稳定性和裂解特异性，开发对肿瘤微环境更敏感的智能连接子，如 pH 响应性更强的连接子、仅被肿瘤特异性蛋白酶裂解的连接子，或引入空间位阻更大的结构减少提前释放。四肽连接子 Gly-Gly-Phe-Gly 在动物和人血浆中稳定性优异，21 天内载荷释放率仅 1%-2%，为新型连接子的开发提供了思路。 靶点选择上，肿瘤微环境靶点（如新生血管抗原、肿瘤基质抗原）成为新方向，这类靶点特异性更高，可显著降低正常组织毒性。同时，通过检测靶点在患者正常组织中的表达水平，实现 “个体化靶点选择”，也是降低毒性的关键。 抗体工程方面，双特异性抗体、双表位抗体、单链抗体等新型抗体结构正在应用于 ADC 设计，可提升肿瘤靶向性和内吞效率；通过改造 Fc 片段，降低与 Fcγ 受体的结合，可减少非特异性内吞引发的毒性。技术创新： conjugation 与给药策略的革新 位点特异性 conjugation 技术将成为主流，如工程化半胱氨酸位点偶联、非天然氨基酸偶联、糖基化偶联等，这类技术可获得 DAR 均一、稳定性高的 ADC，减少毒性波动。例如采用非天然氨基酸偶联的 ARX788，血清半衰期达 12.5 天，显著长于随机偶联的 T-DM1（5.7 天），安全性更优。 给药策略的优化也不可或缺。通过探索最佳给药剂量和周期，可在保证疗效的同时降低毒性蓄积，例如吉妥珠单抗奥佐米星通过调整给药方案，在 2017 年重新获得 FDA 批准。此外，基于患者体重、肝肾功能、靶点表达水平的个体化给药，可进一步提升安全性。机制研究：从 “现象观察” 到 “精准预测” 深入解析毒性机制是优化设计的基础。 借助人工智能技术，整合 ADC 的结构参数、靶点分布数据、非临床毒性数据和临床不良反应信息，可建立 “结构 - 毒性” 预测模型，在药物研发早期就能预判潜在毒性，避免后期失败。 同时，开发毒性生物标志物，可实现临床毒性的早期预警。例如通过监测血液中载荷的游离浓度，预判造血毒性；通过检测肝功能指标和肝纤维化标志物，早期发现肝毒性风险。 四、结语：在精准与安全之间寻找平衡 ADC 疗法的发展历程，正是一部在疗效与毒性之间不断寻找平衡的历史。从早期药物的低疗效、高毒性，到如今的疗效提升与毒性可控，每一次进步都离不开对分子结构和毒性机制的深入探索。 作为当前最具潜力的抗癌疗法之一，ADC 不仅用于治疗癌症，还在关节炎、动脉粥样硬化、艾滋病等疾病中展现出应用前景。 未来，随着新型组件、创新技术和精准医学的融合，ADC 的毒性将得到更有效的控制，有望成为更多疾病的一线治疗选择。 但我们也应清醒地认识到，ADC 的毒性机制仍有许多未解之谜，部分严重毒性的发生机制尚未完全阐明，需要更多基础研究和临床数据的积累。 相信在科研人员的持续努力下，这枚 “生物导弹” 将不断升级，既保持精准打击的威力，又拥有更可靠的安全性，为患者带来真正的治疗希望。 参考来源：Overview of antibody-drug conjugates nonclinical and clinical toxicities and related contributing factors Yumei Cheng, Jing Lu , Chonghao Zhang , Weiyuan Yan , Panpan Zhu , Qiuping Qin , Likun Gong Antibody Therapeutics, Volume 8, Issue 2, April 2025, Pages 124–144,  https://doi.org/10.1093/abt/tbaf004 #ADC #ADC技术 #ADC药物 #小白学药 点击关注小白学药 喜欢就点个感恩一路相伴 推荐阅读超越ADC | 抗癌新方向：双特异性凋亡触发器(BATs)，如何让癌细胞“主动自杀”！AXL 靶向新突破！pH依赖性ADC实现肿瘤专属杀伤新型DARPin药物偶联物 | 破解低表达 MSLN 实体瘤难题，不只是杀伤，靶向 + 免疫双管齐下！解析乳腺癌 ADC 耐药：6 大原因 + 3 类破局策略，一文读懂国内首款！乐普生物EGFR ADC新药获批上市抗体放射性偶联药物（ARC）揭秘精准抗癌的“生物导弹”抗体偶联药物免疫毒素与免疫脂质体在肿瘤治疗中的应用当ADC带上正电荷：体外高效杀伤，体内为何失效？ADC 游离 Payload 检测难?新 LC-MS 方案:5μL 样本+同步测 6 种,40 分钟！2025ESMO: 中国创新药企成焦点, ADC / 双抗引领肿瘤治疗变革 声明：本公众号不构成任何投资意见和建议。转载请注明出处：小白学药公众号。部分内容源于网络公开信息，仅用于交流学习传播知识，侵删。因水平有限，若出现错误，欢迎指出。