Anvatabart opadotina

PREFACE 前言 全球范围内，乳腺癌是女性癌症相关死亡的首要原因。数据显示，2020年全球新发乳腺癌病例230万，死亡68.5万。更严峻的是，约50%的新确诊患者年龄超过65岁。老年患者常伴随虚弱、共病和多重用药问题，治疗难度显著增加。传统化疗的高毒性让许多医生和患者望而却步，而靶向治疗的突破性进展——抗体药物偶联物（ADCs），正为这一群体带来新希望。 ADCs凭借“精准制导”的设计理念，将靶向抗体与高效细胞毒性药物结合，既能精准杀伤肿瘤，又减少对正常组织的损伤。近年来，T-DM1、T-DXd、Sacituzumab Govitecan（SG）等ADCs在临床试验中表现亮眼，但老年患者的数据却长期“隐身”。最近，Nature子刊《Breast》将深度解析ADCs在老年乳腺癌中的真实疗效与安全性，揭开这一“沉默群体”的治疗密码。 01 老年患者数据揭秘 众所周知，ADCs的核心在于“三位一体”结构：靶向抗体+连接子+载荷毒素。以HER2靶向的T-DXd为例，其药物抗体比（DAR）高达8，远超T-DM1的3.5，且具备“旁观者效应”，可穿透细胞膜杀伤邻近肿瘤细胞，即便HER2低表达也能起效。这种设计大幅提升了疗效，同时降低全身毒性。 尽管老年患者在临床试验中占比不足25%，但现有数据仍传递出积极信号。 T-DM1-疗效确切，老年患者警惕毒素累积 T-DM1是全球首个获批的乳腺癌ADC药物，通过将HER2抗体与微管抑制剂DM1结合，延长了晚期患者的生存期。关键试验EMILIA和TH3RESA显示，T-DM1相较传统方案显著改善无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。然而，老年亚组分析发现，≥65岁患者的中位PFS和OS获益趋势弱于年轻群体，可能与毒性累积相关。 安全性方面，KAMILLA研究纳入373例≥65岁患者，结果显示老年组3级以上不良事件（如血小板减少、肝酶升高）发生率达42.9%，高于年轻患者的33.2%，且14.3%的老年患者因毒性停药。提示临床需密切监测肝功能及血液学指标，必要时调整剂量。 T-DXd：高效低毒，老年耐受性更优 新一代HER2靶向ADC药物T-DXd凭借“旁观者效应”和更高载药量，展现出更优疗效。DESTINY-Breast系列试验汇总分析显示，≥65岁患者接受T-DXd治疗的中位PFS达16.8-25.1个月，OS延长至30.2-39.2个月，与年轻患者相当。也就是说即使在65岁以上的人群中，T-DXd的疗效也呈现出积极的趋势。 安全性上，老年组间质性肺病（ILD）发生率为17.5%，略高于年轻组（11.8%），但多为低级别。欧洲真实世界研究TREX-Old进一步验证，70岁以上患者中仅11.1%出现轻度ILD，且通过剂量调整可有效管理。这表明T-DXd在老年人群中的风险收益比显著优化，成为HER2阳性患者的优选方案。 TROP2靶向ADC Sacituzumab Govitecan（SG）作为首个靶向TROP2的ADC药物，在难治性三阴性和HR+/HER2-乳腺癌中表现亮眼。 ASCENT试验针对转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的亚组分析发现，≥65岁患者接受SG治疗的中位PFS达7.1个月（对照组2.4个月），OS延长至14.7个月（对照组8.9个月），客观缓解率（ORR）高达45%，显著优于年轻患者（ORR 28%）。TROPICS-02试验中，HR+/HER2-老年患者的中位PFS为6.7个月（对照组3.5个月），OS达14.9个月（对照组10.1个月）。从疗效数据中看，老年患者生存获益更显著，这一“逆龄优势”可能与老年肿瘤生物学特征及SG的作用机制相关。 尽管疗效突出，SG的毒性管理仍是难点。≥65岁患者中，75%发生3级以上不良事件，47%出现严重中性粒细胞减少，17%因毒性停药。尤其值得注意的是，UGT1A1基因多态性可能增加老年患者的血液学毒性风险，因此建议治疗前进行基因检测以优化剂量。 02 新兴ADC表现情况 另外近年来新兴的ADC中，荣昌生物的RC48也极具代表性。 针对HER2阳性转移性乳腺癌的回顾性研究显示，PFS为5.9个月，ORR为29.6%，总体耐受性良好，但3-4级中性粒细胞减少（27%）、白细胞减少（19%）和感觉减退（12%）较常见。尽管疗效与奈拉替尼/卡培他滨方案相当，但样本量小（中位年龄49岁，范围34-83岁），老年患者数据匮乏，且疗效较T-DXd（DESTINY-Breast01中ORR 60.9%）仍有差距。 新码生物的ARX-788则是另一种靶向HER2的新型ADC，能够将抗体与细胞毒性有效载荷AS269连接。一项2/3期试验的中期分析显示，其治疗曲妥珠单抗耐药患者的中位PFS达11.33个月（vs拉帕替尼+卡培他滨8.25个月），3-5级AE发生率与对照组相当，但独特毒性包括视力模糊（18%）、干眼（15%）和轻度间质性肺病（ILD，6%）。血液学及胃肠毒性低于T-DM1/T-DXd，可能更适合老年或体弱患者，但缺乏年龄分层数据（试验未公布中位年龄）。 除此之外，第一三共跟默沙东共同开发的HER3 ADC Patritumab Deruxtecan的1/2期试验中，HER2阳性患者ORR达42.9%，中位PFS 11个月，OS 19.5个月，但73%患者出现≥3级AE（如中性粒细胞减少、腹泻）。II期ICARUS-BREAST01研究显示，HR+/HER2-患者部分缓解率28.6%，疾病稳定率53.6%，但12.5%因AE停药。尽管入组年龄跨度大（28-82岁），但老年亚组安全性数据仍不明确。 03 未来方向—精准老年医学 可以看到虽ADC药物的发展为老年乳腺癌治疗带来革新，但老年群体代表性不足仍是亟待解决的瓶颈问题，未来需从三方面突破： 精准化需求：需整合综合老年评估（CGA）分层治疗，开发基于炎症指标（如IL-6）或躯体功能（FRAIL-B指数）的预测模型。 多学科管理：意大利“ADC Clinic”模式通过肺功能监测、药物审查和康复计划，使80岁以上患者治疗完成率提升至78%，严重ILD发生率降低65%。 创新试验设计：推进老年专属试验（如GAP70+），采用真实世界数据优化剂量策略，建立“分子分型-生理储备-社会支持”三维决策框架，最终实现延长高质量生存的目标。 参考文献 Bonotto M, De Pieri G, Esposto R, Lay L, Aprile G, Puglisi F, Minisini AM. Antibody-drug conjugates in elderly patients with breast cancer. Breast. 2025 Feb 23;80:104428. doi: 10.1016/j.breast.2025.104428. Epub ahead of print. PMID: 40020509. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

全文共2471字 共1图 预计阅读时间：7分钟 ADC药物在肿瘤领域的探索正逐渐取得更深突破。 以德曲妥珠单抗（DS-8201，Enhertu）为例。该药自2019年12月首次获FDA批准用于HER2阳性乳腺癌治疗后，目前已获批多个适应症，涵盖乳腺癌、转移性实体瘤、转移性肺癌、胃癌等。从准入地区来看，该药目前已在65个国家/地区获批。据第一三共此前披露消息，这款药的年销售额预计将在2024年达到34亿美元，实属一众ADC中的佼佼者。 就在近日，DS-8201再传喜讯，或有望在胃癌领域更进一步，造福更多胃癌患者。 德曲妥珠单抗与胃癌 2020年9月，德曲妥珠单抗在日本正式获批用于治疗HER2阳性不可切除性晚期或复发性胃癌患者。 值得注意的一点是，东亚是全球胃癌高发地区。据《柳叶刀》杂志公布的胃癌发病率排行榜显示，韩国胃癌发病率为39.5/10万人，蒙古为33.1/10万人，日本为27.5/10万人，中国则为20.7/10万人。中日韩的胃癌病例加起来几乎占到全球的70%，实在可观。而日本因在胃癌早期筛查和监管政策上的优势，通常是很多胃癌药物的首批上市地区。 当时，德曲妥珠单抗的批准基于II期 DESTINY-Gastric 01研究。据悉，该研究共纳入了188名HER 2 阳性胃癌患者，这些患者先前都接受过至少两次的治疗方式并出现进展。研究中，试验组接受DS-8201调查，对照组接受伊立替康或紫杉醇单药化疗。研究结果显示，相比于对照组，试验组客观缓解率提高超过30%，中位总生存期（mOS）延长4个月，死亡风险降低41%。 后基于DESTINY-Gastric 01研究的国际队列数据，德曲妥珠单抗分别于2021年1月和7月获FDA和EMA批准晚期胃癌适应症。并依据中国亚组数据，于2022年获NMPA批准，在国内上市。 目前，据第一三共最新消息，德曲妥珠单抗在胃癌领域再取得显著突破。2025年3月3日，第一三共公告，其在研的III期DESTINY-Gastric 04研究得到积极结果。 DESTINY-Gastric 04研究是研发者继德曲妥珠单抗的DESTINY-Gastric 01研究后，在胃癌领域下的又一步棋。首先从适应症来讲，DESTINY-Gastric 01是针对三线及以上（患者需接受过≥2种治疗方案，含曲妥珠单抗）胃癌患者的治疗，而DESTINY-Gastric 04研究则瞄准二线（一线含曲妥珠单抗治疗后进展）。另外，DESTINY-Gastric 01的对照组选择了化疗（伊立替康/紫杉醇），而DESTINY-Gastric 04研究的对照组则为标准化疗方案（雷莫西尤单抗+紫杉醇）。 DESTINY-Gastric 04研究是德曲妥珠单抗治疗HER2阳性晚期胃癌的首个3期研究。最新研究结果显示，相比于对照组，DS-8201为HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）转移性胃或胃食管结合部腺癌患者带来具有显著统计学差异和临床意义的总生存期（OS）改善。而基于目前得到的积极信号，期中分析中独立数据监察委员会建议提前揭盲。 DESTINY-Gastric 04研究的重要意义在于，其积极结果让德曲妥珠单抗再快人一步，成为首个且唯一在二线HER2阳性转移性胃癌患者随机3期研究中显示出OS改善的HER2靶向药物。且此项研究为国际多中心试验，有助于德曲妥珠单抗在更多国家/地区准入。 ADC与胃癌 胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，是全球第五大常见癌症和第四大癌症死亡原因。通常，胃癌预后较差，尤其是晚期胃癌，其五年生存率仅为5%至10%。 目前，全球范围内获批上市的，用于胃癌治疗的ADC药物，除DS-8201，还有维迪西妥单抗。其中，维迪西妥单抗由荣昌生物自研，于2021年获NMPA批准在国内上市，与德曲妥珠单抗适应症相同，均用于三线及三线以上晚期胃癌的治疗。但从获批时间上看，维迪西妥单抗较DS-8201在国内市场有先发优势。且据2024年版CSCO，维迪西妥单抗在指南中的推荐级别目前仍高于德曲妥珠单抗，为三线及以上胃癌治疗的I级推荐。 图片来源：网络 但此次德曲妥珠单抗新研究结果的公布将给维迪西妥单抗带来不小压力。 除以上两款上市产品外，目前全球仍有多款ADC药物正在探索胃癌适应症，靶点主要集中在HER 2、EGFR、Claudin18.2、HER3等胃癌高表达靶点上。 就HER2 ADC而言，在研的还有强生的anvatabart opadotin、恒瑞医药的trastuzumab deruxtecan（SHR-A1811）、石药集团的trastuzumab-MMAE、美雅珂生物的trastuzumab vedotin、复星医药的trastuzumab-drug、百奥泰生物的BAT-8010等。 另就Claudin18.2 ADC而言，信达生物的IBI343是全球首款进入三期临床阶段的Claudin18.2 ADC新药，其已于2024 ESMO上口头公布IBI343在Claudin18.2表达阳性的胃癌患者中的I期临床最新数据，疗效和安全性均良好。同样已进入III期研究的康诺亚的CMG901（AZD0901）也在2024年ASCO上口头公布了该药治疗晚期胃癌/胃食管结合部腺癌的I期临床研究数据，中位OS达到11.8个月。 参考资料来源： 1.公司官网 2.其他公开资料 封面图来源：AI 往期推荐 安慰剂“杀疯”了？CNS研发药企众生相 创新药在寒冬，基因疗法在北极 第二轮美国医保谈判开启，已有七家药企同意参加 版权声明/免责声明 本文为原创文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 点击，查看更多精彩!