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前沿π 前沿技术是创新药产业发展的跃迁支点。医药魔方Pro《前沿π》栏目邀请不同前沿技术赛道创新先锋企业共同探讨赛道成就、困局与未来之路。 栏目首期聚焦过去三年最火热的ADC赛道，邀请到启德医药创始人、董事长秦刚博士，评析ADC赛道2024年的发展，并分享其对ADC药物研发全球竞争、未来风向的最新洞察。 “ADC赛道的热度绝不会是昙花一现，我们正驶向XDC创新的星辰大海。” ——秦刚 回顾整个2024年，全球ADC赛道在市场规模增长、技术创新、临床开发和国际交易合作等方面都表现出了非常积极的态势：全球ADC药物市场规模持续增长，达到130亿美元，其中Enhertu的销售额增长至37.54美元，同比增长46%；临床开发持续开花结果，不断有新的ADC分子进入关键临床，并有多款ADC药物在国内外获批上市；国际合作上，ADC领域产生多起大额交易，多个跨国药企如强生、BMS、罗氏、诺华等通过合作授权、共同开发、并购等方式重金加注ADC赛道。 值得一提的是，中国已成为全球ADC研发以及交易的核心参与者，全年近6成的交易都有中国ADC药企或biotech参与。相较于2023年，尽管2024年的ADC交易有所回落，但在2025年初又产生了7项重大交易，这些交易的主体工作其实都发生在2024年。例如，信达生物授予罗氏IBI3009的全球开发、生产和商业化的独家权益，总交易金额约10.8亿美元；启德医药与美国纽交所上市药企Biohaven、韩国创新生物技术领先企业AimedBio达成重大商务合作，总体商务合作交易金额超过了130亿美元，创造了交易体量新纪录。 资料来源：根据公开信息公布的交易额；数据截至2025-01-31 启德医药在ADC药物研发方面究竟有何独到之处，以促成创纪录的新交易？对于火爆的ADC赛道来说，全球“玩家”当前的竞争主要是哪些层面的竞争？ADC领域蓬勃发展的火热态势还能够持续多久？全球瞩目的AI技术是否能够赋能ADC/XDC研发？近日，医药魔方Pro有幸邀请到启德医药创始人、董事长秦刚博士深入探讨了以上话题。 成立于2013年的启德医药在ADC赛道已经深耕了十余年，秦刚博士也因此一路见证了ADC赛道的飞跃，他表示：“ADC赛道的热度绝不会是昙花一现，我们正驶向XDC创新的星辰大海。” 秦刚，博士，启德医药创始人兼董事长，姑苏创新创业领军人才，负责包括国家重大新药创制专项在内的各级科技和人才类项目10余项，带领公司成功入选中国潜在独角兽企业、江苏省专精特新企业、苏州市独角兽培育企业。 2024突破不止 医药魔方Pro：2024年，以ADC为代表的XDC赛道取得了哪些里程碑？ 秦刚博士：从行业代表性事件来讲，2024年，以ADC为代表的XDC赛道取得了很多令人惊喜的成就，令人印象深刻的主要有： 首先，11月科伦博泰的TROP2 ADC新药芦康沙妥珠单抗获得NMPA批准上市，用于治疗既往至少接受过2种系统治疗晚期或转移性三阴乳腺癌（TNBC）成人患者，早于第一三共的DS-1062在日本获批上市。作为中国首个获得完全批准上市的国产ADC药物，它标志着中国在这一领域实现了自主创新的重要突破，中国药企在ADC领域正在由追跑者向领跑者转变。特别值得一提的是，针对TROP2 靶点的ADC药物虽然有Trodelvy获批在先，但科伦博泰转换赛道开发TROP2 ADC的时期正值ADC全行业的低谷期，他们也承担着极大的风险在全球范围内开展临床试验。如今芦康沙妥珠单抗开花结果也证明了其直面挑战的勇气与默默的长期坚守，这一点无疑是值得高度称赞的。 其次，核素偶联药物（RDC）在市场和临床等方面也取得了重要进展。诺华的Pluvicto 2024年收入达到近14亿美元，增长势头强劲；诺华的另一款产品Lutathera在治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）的Ⅲ期临床研究（NETTER-2）中表现突出，将患者的无进展生存期（mPFS）从8.5个月显著增长至12.9个月。尽管 Pluvicto 的获批让 RDC在 XDC 领域迅速崭露头角，吸引了众多关注的目光。然而，我们必须清醒地认识到，目前的 RDC 技术依然有着相当大的改良与突破空间，亟待我们去深挖探索。与此同时，RDC的靶点多样性也处于相对匮乏的状态，急需进一步丰富拓展，以打破现有局限。据统计，全球临床在研核药中排名前十的靶点管线数量约占总数的42.5%，尤其是PSMA、SSTR和FAP三个靶点的临床在研管线都超过了30个。同时，新型靶向递送载体形式也亟待创新和临床开发，目前大多数RDC企业仍然沿用诺华早期的技术策略，选择靶向小分子和多肽作为靶向载体，而性能优异的靶向小分子和多肽资源有限，筛选难度大，这极大限制了RDC靶点选择的多样性。另外，RDC药物的临床疗效仍需改善，目前大多数RDC的血液循环半衰期较短，虽然这有助于提高安全性，但也影响了RDC药物在肿瘤部位的富集量和滞留时间，从而限制了其疗效。因此，RDC领域仍有很大改良空间。 最后，随着全球范围内ADC药物陆续获批上市，作为有高技术门槛的ADC CMC生产设施和产能提升将成为ADC药物可及性放量的关键。巨大的供给需求也推动着新的更大体量的生产设施的设立，例如2024年阿斯利康投入15亿美元在新加坡设立ADC生产基地，第一三共投入10亿欧元在德国设立ADC药物研发和生产基地，同时为了满足中国市场，第一三共宣布将在上海张江投资共约1.52亿美元用于筹建ADC新生产设施，用于DS-1062和Enhertu的生产等。可见，随着Enhertu 等重磅ADC药物的市场放量，全球ADC药物的产能和供应链将是全行业要共同面对的挑战。在此背景之下，让我们倍感鼓舞的是，启德医药自主开发的具有颠覆性创新的高效智能偶联生产系统iConjugation，在2024年7月实现了在抗体车间完成高度复杂的ADC药物大规模生产这一里程碑式跨越，极大地解决行业内面临的ADC产能问题。这一变革的深远意义，类同于卫星发射领域的SpaceX火箭回收技术，将给偶联药物产业带来深远变革，重塑未来XDC药物工业大生产模式。 医药魔方Pro：启德医药在2024年取得了哪些关键进展？ 秦刚博士：除了iConjugation带来的生产突破，2024年，启德医药在以下3个维度也取得了一些进展： 一是在管线开发方面，借助启德医药平台技术研发的靶向 HER2 的 ADC GQ1005 正步入关键临床阶段，具有BIC潜质，与 Enhertu 以及众多Fast Follow ADC 相比较，GQ1005 在疗效和安全性方面表现较为突出。GQ1005 的 II 期临床入组人群处于更后线，这与中国晚期肿瘤患者的实际治疗格局相契合。在这些入组患者中，有大量个体接受过其他 HER2 ADC 治疗，并且接近半数的患者接受过 TKI 治疗。即便在这样后线的受试者人群中，GQ1005 依然展现出了较为显著的有效性和安全性，体现了启德医药偶联技术平台的优势。目前，我们已将 GQ1005 的 I/II 期数据在WCLC、ESMO 等国际会议上进行了报告，其呈现出的药效与安全性，也受到了业内同行的广泛关注与探讨。 二是XDC药物临床价值巨大，市场前景广阔，有望超万亿，但因其结构复杂，开发成功率低，是全球公认的高壁垒、高挑战的创新药领域。传统主流的化学偶联技术依靠“设计”的低效模式，远远不能满足XDC药物开发和临床治疗需求。我们通过十余年砥砺前行、持续攻关，整合国际领先的偶联技术、智能智造技术以及信息化技术，启德医药成功打造了全球超高通量的生物偶联药物智能自动化发现系统—iDiscovery，其包含高通量制备iScreener与高通量筛选iEvaluator两套系统。iScreener是基于启德独有的酶促定点偶联技术和固定化酶技术，并整合自动化与智能化系统打造的XDC高通量制备利器。iEvaluator是基于源自真实患者的类器官模型，打造的智能自动化高通量药物筛选引擎。通过生态搭建与战略合作，启德类器官库已覆盖30多种适应症。在药物开发模式上，启德医药在全球首次实现XDC药物高通量快速制备与药物活性筛选，引领同领域研发模式从“by design”到“by screening”的重大变革。启德医药坚持以终为始，聚焦于临床未满足需求，利用iDiscovery平台的高通量制备和临床来源的模型药筛能力，可以在8个月内从成百上千的候选分中精准锁定PCC。可喜的是，在我们全面开放平台、搭建生态的合作理念下，基于iDiscovery的“by screening”模式已初步达成概念验证，将在今年AACR等会议上公开相关进展。 三是在商业合作上，在上述技术持续创新、生态搭建、赋能合作的战略下，过去一年，启德医药广泛与全球范围内的药企和Biotech公司探索各种维度的合作。我们欣喜地看到，越来越多的国际药企认可和肯定了启德医药的技术创新价值。2024年与2025年新旧交互之际，启德在苏州研发总部举行了重大商务合作签约仪式，与Biohaven以及AimedBio深化合作深度与广度，这不仅包括了FGFR3靶点同类首创ADC药物的开发授权，在中美顺利推进临床；也包括了21个靶点创新ADC药物的开发赋能，总体商务合作交易金额更是超过130亿美元，创造了中国药企的出海纪录。我们坚信，在这样深入且多维度的国际合作中，启德医药将携手全球合作伙伴，突破尚未攻克的治疗瓶颈，逐步共同填补患者未满足的临床治疗需求。 ADC“决胜三要素” 医药魔方Pro：过去一年，您对XDC开发有哪些新的思考？ 秦刚博士：XDC药物临床价值巨大，市场前景广阔，有望超万亿。尽管每年突破不断，但其中仍有不少尚待解决或进一步改进的问题值得探讨： 首先是常规ADC药物安全性和疗效方面的问题。ADC药物虽被视为靶向化疗，能减少对正常组织的毒性，但其复杂结构仍会导致多种毒性，如T-DM1可能引发肝毒性和血小板减少，Trodelvy可能导致中性粒细胞减少或腹泻。因此，降低副作用是关键，可通过动态监测、生物标志物筛选个体化治疗，或开发更安全的ADC分子，如升级抗体特异性、改进linker-payload选择性或采用新一代定点偶联技术。在疗效方面，肿瘤的异质性和适应性机制会导致耐药性，如Enhertu治疗HER2阳性乳腺癌时部分患者疗效下降。耐药性可能源于靶点抗原突变、下调或药物外排泵的表达提升。为克服耐药性，可优化抗体结构、探索药物联用策略，或开发基于新作用机制的ADC或双载荷ADC。这些都需要设计大量分子文库并进行有效筛选，而现有ADC制备和筛选平台在通量和临床转化性上存在局限，因此需要开发更先进的药物发现平台。 然后是需要进一步拓展XDC的靶点和适应症。目前全球范围内已有17款ADC药物获批上市，均是针对肿瘤适应症，而开发中的众多ADC药物也集中在一些热门的靶点。面临日益增加的同质化竞争，抗体偶联技术的灵活性和特异性则提供了将其应用于更多非肿瘤疾病领域的可能性，开创“万物皆可联”的新方向，并可以应用于包括自身免疫性疾病、代谢性疾病、神经系统疾病乃至感染性疾病等，展现出广阔的发展潜力。目前，业内正在探索将免疫激动剂、siRNA、PROTAC、激酶抑制剂、多肽药物、放射性核素等新的治疗性分子偶联到抗体上，制备形式多样的XDC药物，其差异化的作用机制，有希望突破传统ADC药物的局限性，拓展至更广泛的适应症上，提高治疗效果，并克服耐药性和提升安全性。 另外值得关注的方向还有XDC药物的全球化合作开发与布局。XDC药物的研发与推广已进入全球协同创新的新时代，构建开放式生态链成为推动其发展的关键，近些年中国在这一领域的地位已迅速提升。截至2024年底，中国企业在全球XDC研发管线中占比超过40%，已与国际企业在license-out、New-Co等形式下展开了多样化的合作。同时，许多中国企业在全球多中心进行高质量临床试验，充分利用了差异化的资源来验证药物疗效与安全性。而在全球范围内，各国研发机构在生物偶联技术、抗体工程和毒素开发方面各有优势，例如美国企业擅长毒素研发，欧洲在生物标志物识别领域领先，中国则在大规模生产和工艺优化中独具竞争力。通过资源整合，各方可以实现技术的快速迭代。此外，全球化合作可以充分利用各地临床资源，统一数据标准的多中心临床试验帮助优化适应症选择，国际数据共享与标准化监管将为快速评估药物的全球适用性铺平道路。可以预期未来XDC药物的开发将继续基于全球化的合作创新、协同发展，整合研发、生产和市场推广资源，打造贯穿全生命周期的XDC开放式生态圈，为全球患者带来更多、更好、更安全的变革性新型疗法。 医药魔方Pro：全球ADC玩家当前的竞争主要是哪些层面的竞争？ 秦刚博士：当然，合作与竞争是并行的。谈及XDC的竞争，以ADC为例，主要有以下三个层面： 一是靶点选择的竞争。目前，众多ADC药企正积极投身于各类靶点的快速开发与探索，无论是已被广泛验证的热门靶点，如HER2、TROP2、CLDN18.2、B7H3、EGFR，还是相对较少关注的靶点，如B7H4、CDH6等，都呈现出多元化且生机勃勃的研发态势。然而，这一趋势也预示着可供ADC选择的差异化靶点资源正日益稀缺。换言之，要想有效破解这一难题，企业必须深入到靶点研究的源头。但靶点创新需要企业在早期阶段投入大量资源，且面临较高的不确定性。加之现行专利制度的限制，企业难以实现对靶点的垄断。因此，从投入产出比来看，原创性靶点的开发将面临巨大挑战。不过，随着人工智能、基因组学、蛋白质组学和CRISPR等前沿技术的不断应用，未来这一局面有望得到显著改善。 二是临床资源的竞争。尤其在肿瘤领域，国内外都有着庞大的患者群体。不过，国外的临床资源获取情况，大多得依靠跨国药企，或者是和国外合作药企来协同开展。反观国内，虽说患者数量众多，但面临的困境也很明显，那就是高质量临床试验的专业人员相对短缺，同时，有着丰富经验以及先进设备的研究场所也不多见。当下，ADC 靶点的竞争局面日益呈现出同质化的态势。在这样的形势下，对于各家 ADC 企业来说，如何能够抢先一步，在众多竞争者里头，精准地筛选出足够多的符合要求的、带有特定肿瘤标志物的患者，并且顺利完成入组，这已经成了摆在各企业面前亟待攻克的现实问题，直接关乎到他们能否在激烈的市场竞争中崭露头角，脱颖而出。 三是可及性的竞争，ADC产能的提升更为迫切。随着 ADC市场规模的迅猛扩张，市场对于高品质、具备大批量稳定供应能力的 ADC 药物的需求呈现出急剧增长态势。然而，当下真正有能力满足如此庞大需求的高质量ADC 商业化生产平台却寥寥无几。正因如此，2024年阿斯利康与第一三共，以及国内的恒瑞、百济、信达等知名药企纷纷斥巨资，在国内外大规模地扩建 ADC 商业化工厂。展望未来，灵活高效地提升产能并确保产品高质量，将成为 ADC 赛道上各家企业发展的核心关键，是必须全力攻克的重要任务。启德自主开发的在抗体车间完成ADC药物大规模生产的高效智能偶联生产系统iConjugation，为这一挑战提供了一套差异化的解决方案。 ADC的红旗还能打多久？ 医药魔方Pro：能否谈谈ADC赛道下一个5年的风向和趋势以及突破点在哪？ 秦刚博士：总体来看，ADC赛道依然处于发展的黄金时期。最近一段时间，有同行提出了这样一个问题：考虑到整个行业的周期性变化，ADC领域蓬勃发展的火热态势还能够持续多久？我们认为这种顾虑实际上是杞人忧天。首先，对于以ADC为代表的传统抗体偶联药物来说，技术变革的态势已相对明朗。肿瘤治疗领域正在催生双靶点ADC、双载荷ADC以及全新靶点ADC药物，这将赋能整个赛道的持续发展。此外，以ADC药物为代表的XDC药物赛道正在从经典的抗体-连接子-毒素模式拓展到万物皆可联的全新局面。RDC、抗体小核酸偶联药（AOC）等新型偶联药物，将把生物偶联药物的适应症从肿瘤快速拓展至自身免疫性疾病、代谢性疾病、神经退行性疾病等治疗领域。 作为深耕ADC药物领域的老兵，我们想强调的一点心得体会是ADC并不仅仅代表着一种特定的治疗机制。与针对某一特定靶点范围进行药物开发的单向思维不同，ADC体现的是一种体系性的生物药物设计的底层逻辑。具体而言，它是一种跨学科的有机整合设计理念，将药物递送与药物作用机制进行了深度融合。因此，在可预见的未来，随着基础研究的持续推进以及新研发和大语言AI模型的不断赋能与闭环验证，XDC赛道不仅不会过时，反而会在其独特的整合思维框架下，逐渐展现出更大的临床价值。 医药魔方Pro：基于过去一年启德医药的技术平台的迭代发展，未来启德医药在技术平台开发和管线推动方面的战略和目标是怎样的？ 秦刚博士：在过去一年，启德医药的酶促定点偶联技术平台在临床和产业化方面得到了充分的验证和应用，也在技术迭代和应用拓展方面取得了重大进展。在临床验证方面，基于酶促定点偶联技术iLDC开发的GQ1005产品表现出优异的疗效和安全性，充分证明了启德医药的酶促定点偶联技术在ADC药物开发上的巨大应用潜力和优势。我们的酶促定点偶联技术适配于任何XDC药物的开发，已将这些技术推广到RDC和AOC领域，我们的新一代差异化RDC和AOC药物在成药性方面都具有良好的开发前景。同时，我们这套领先的技术体系也在全球进行赋能，开源开放搭建创新生态，目前海外授权金额已超过140亿美元，这也充分验证了我们平台的商业价值。 在我们自主创新搭建的技术平台中，智能自动化新药发现系统iDiscovery独树一帜，打通了XDC新药研发的两个关键步骤，即XDC药物高通量文库构建，以及基于病人来源的类器官疾病模型高通量筛选，形成了自动化、高通量XDC新药研发能力。这一颠覆性技术平台的正式上线，从根本上改变了XDC药物研发方式，从“by design”到“by screening”，显著提升了开发效率和临床转化成功率。另一个差异化优势是这个平台每天都在源源不断产生高度结构化、高品质的XDC新药研发数据。来源于真实世界的海量高品质研发数据，自然形成了与AI大语言模型的接口。因此，我们相信颠覆性创新平台iDiscovery将驱动XDC产业迈进AI时代，通过与不同合作伙伴的协同创新，开发出差异化创新的临床XDC产品。 未来已来，我们启德初心不改，秉承突破、厚德的理念，致力于差异化跨界创新，开源开放，搭建生态，开发更多更好的创新药物，让天下没有难治的疾病。 医药魔方Pro 洞察全球生物医药前沿趋势 赋能中国源头创新成果转化 媒体合作：15895423126 版权所有 © 2025 PHARMCUBE。保留所有权利。 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

点击蓝字，关注我们 编者按：乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，为患者带来了沉重的身体和心理负担。其中，HER2阳性乳腺癌占乳腺癌的四分之一左右，既往HER2阳性乳腺癌治疗手段有限，传统化疗效果欠佳，患者生存率较低。随着曲妥珠单抗的问世，HER2阳性乳腺癌走上了靶向治疗之路，单克隆抗体（包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等）、酪氨酸激酶抑制剂（TKI，如拉帕替尼、吡咯替尼等）以及抗体-药物偶联物（ADC，如T-DM1、T-DXd等）的不断涌现和更新，使HER2阳性乳腺癌患者的预后也得到了显著提升。近年来，亚洲地区的乳腺癌发病率逐年增长，因此针对亚洲乳腺癌患者的治疗策略备受关注。本文将从HER2阳性乳腺癌患者的二线治疗方案更迭出发，深入分析ADC在HER2阳性乳腺癌亚洲患者治疗中的重要地位和价值，为临床实践带来新的思考与选择。 HER2阳性晚期乳腺癌患者抗HER2治疗历史变迁 HER2阳性乳腺癌因其独特的病理特征，导致肿瘤细胞增殖活跃、侵袭性强。且相较于其他亚型乳腺癌，HER2阳性乳腺癌疾病进展更快，预后更差。早期针对HER2阳性乳腺癌的治疗手段有限，传统化疗效果欠佳，患者生存率较低。2001年，H0648g研究结果公布[1]，标志HER2阳性晚期乳腺癌进入新的治疗时代。该研究不仅奠定了曲妥珠单抗晚期一线标准治疗的地位，同时也揭开了HER2阳性乳腺癌靶向治疗的序幕。CLEOPATRA研究结果的公布[2]，使曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（HP）为基础的双靶联合方案成为了当前一线治疗的标准治疗。随后，其他类型抗HER2治疗药物的加入（如基于PHILA研究结果，吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛方案获NMPA批准上市），使HER2阳性晚期乳腺癌有了更多的选择，也使得HER2阳性晚期乳腺癌患者的一线治疗方案不断更新。 在一线治疗中，大分子单抗、TKI联合治疗方案不断刷新着患者生存。然而，当患者出现疾病进展后，二线治疗选择一度陷入困境。早期尝试过多种方案，诸如更换不同的化疗药物组合、换用TKI方案等，但疗效均不理想，患者的中位无进展生存期（PFS）较短，生活质量也受到严重影响。III期EMILIA研究结果的公布[3]，为HER2阳性乳腺癌二线治疗带来了重大变革，也使得ADC药物在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗领域大展拳脚。该研究结果显示，T-DM1较拉帕替尼联合卡培他滨显著延长了患者的中位mPFS（9.6个月vs 6.4个月，HR=0.65；95% CI：0.55～0.77；P＜0.001）。自此，T-DM1在较长时期内确立了其作为HER2阳性乳腺癌二线标准治疗方案的地位，为HER2阳性乳腺癌二线治疗奠定了坚实基础，也为后续更多新型治疗方案的研发提供了重要参考。 二线治疗的突破与变革 T-DXd是乳腺癌领域继T-DM1之后获批的第二个抗HER2 ADC，它通过人源化单克隆抗体部分曲妥珠单抗将细胞毒化合物拓扑异构酶Ⅰ抑制剂定向携带到乳腺肿瘤细胞内，从而发挥抗肿瘤作用。DESTINY-Breast03研究是一项开放标签、多中心、随机、对照的III期临床试验，旨在评估T-DXd对比T-DM1在HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。 DESTINY-Breast03研究前期全人群结果显示[4]，T-DXd较T-DM1显著延长了mPFS（28.8个月 vs 6.8个月，HR=0.33；95% CI：0.26～0.43；P＜0.0001），也带来了显著的中位总生存期获益（mOS；两组均未达到；HR=0.64；95% CI：0.47～0.87；P=0.0037），以及更高的客观缓解率（ORR：79.0% vs 35.0%）；安全性方面，两组3级及以上治疗相关不良事件（TEAEs）的发生率相似。基于此，T-DXd成为了全球公认的替代T-DM1用于HER2阳性乳腺癌二线治疗的标准方案。 亚洲患者的疗效与安全性验证 值得注意的是，亚洲乳腺癌患者在全球占比已超过35%，死亡数占全球死亡总数的50%，且呈逐年增长态势[5]。由于亚洲人群在遗传背景、生活方式等方面与其他地区人群存在差异，对治疗的反应也不尽相同。此前针对亚洲HER2阳性乳腺癌二线治疗的研究相对较少，多参考全球整体研究结果进行治疗。但近年来，随着对亚洲人群研究的深入，发现亚洲患者在接受传统二线治疗时，部分药物的疗效和安全性可能与全球平均水平有所差异，这也促使医学研究者更加重视对亚洲人群的针对性研究，期望能为亚洲HER2阳性乳腺癌患者制定更适宜的二线治疗方案。 近期，《Cancer Science》杂志在线发表了DESTINY-Breast03研究亚洲人群的亚组分析结果，进一步验证了T-DXd在亚洲HER2阳性乳腺癌患者中的疗效与安全性[6]。该分析共纳入了309例来自亚洲国家或地区的患者，包括中国大陆、中国台湾、中国香港、韩国和日本等地。患者的中位年龄为53.9岁，在转移性乳腺癌阶段接受过中位≥2线治疗（1线41.7%、2线20.1%、≥3线38.2%），58.6%接受过帕妥珠单抗治疗，22.3%存在脑转移病史，17.5%的患者存在基线脑转移。亚洲人群中T-DXd组149例，T-DM1组160例，两组基线特征匹配均衡。 至数据截止日期（2022年7月25 日），T-DXd组中位随访时间为29.0个月，T-DM1组中位随访时间为26.0个月。结果显示，T-DXd组与T-DM1组由盲法独立中心审查（BICR）评估的mPFS为25.1个月vs 5.4个月（HR=0.30；95% CI：0.22～0.41）；12个月PFS率为71.2% vs 25.0%，24个月PFS率为50.4%和18.0%。 △DESTINY-Breast03研究亚洲人群PFS T-DXd组与T-DM1组研究者评估的mPFS为26.3个月 vs 7.0个月（HR 0.30；95% CI：0.22～0.41）。在激素受体状态、既往帕妥珠单抗治疗、基线内脏转移、既往治疗线数和基线脑转移等亚组中，均观察到了T-DXd一致的PFS获益。 △DESTINY-Breast03研究亚洲人群PFS亚组分析 T-DXd组与T-DM1组mOS未达到（95% CI：NE～NE）vs 37.7个月（95% CI：30.3～NE）（HR=0.62；95% CI 0.42～0.91）；两组12个月OS率为93.8% vs 84.0%，24个月OS率为76.6% vs 65.9%。 △DESTINY-Breast03研究亚洲人群OS T-DXd组较T-DM1组具有更高的客观缓解率（ORR），为75.8% vs 31.3%；达到完全缓解（CR）的患者为31（20.8%）例 vs 12（7.5%）例；达到部分缓解（PR）的患者为82（55.0%）例vs 38（23.8%）例；维持疾病稳定的患者为30（20.1%）例vs 67（41.9%）例；临床获益率（CBR）为86.6% vs 40.0%；中位缓解持续时间（DOR）为未达到（95% CI：16.9～NE）vs 13.8个月（95% CI：8.2～34.7）。 后续治疗方面，研究期间T-DXd 组和T-DM1组分别有76.2%和93.7%的患者中止治疗，治疗完成后，分别有54.4%和72.5%的患者接受新的系统治疗，至数据截止时，T-DXd组与T-DM1组分别有22.8%和34.3%的患者在后续系统治疗中出现疾病进展（PD）。研究者评估的从随机化到下一线治疗首次记录到疾病进展的mPFS2在T-DXd组和T-DM1组分别为41.2个月 vs 19.6个月（HR=0.46；95% CI：0.32～0.65）。 △DESTINY-Breast03研究亚洲人群后续治疗及缓解状况 安全性方面，T-DXd的中位治疗持续时间为15.4个月（范围0.7～44.0），T-DM1为5.5个月（0.7～39.3）。对T-DXd组147例患者和T-DM1组159例患者的安全性评估显示，药物相关的≥3级治疗相关不良事件（TEAE）发生率为49.0% vs 46.5%，药物相关的严重TEAE为10.9% vs 7.5%，未见药物相关TEAE导致的死亡。T-DXd最常见的≥3级药物相关TEAE为中性粒细胞减少（25.9%）、血小板减少（12.9%）、白细胞减少（10.2%）、贫血（9.5%）和疲劳（8.8%）；T-DM1最常见的≥3级药物相关TEAE则为血小板减少（34.6%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（6.9%）、丙氨酸氨基转移酶升高（5.7%）和中性粒细胞减少（5.7%）。 △DESTINY-Breast03研究亚洲人群安全性表现 在临床比较关注的间质性肺病（ILD）/肺炎方面，T-DXd组有19例患者（12.9%）发生了药物相关ILD/肺炎，未见3级及以上事件；T-DM1组有4例患者（2.5%）发生了药物相关ILD/肺炎，1级和2级各2例，也未见3级及以上事件。T-DXd组与T-DM1组药物相关ILD/肺炎事件的首次出现中位时间为246.0天（范围：41～674） vs 355.0天（207～499）。大多数患者在数据截止时均已恢复。 △DESTINY-Breast03研究亚洲人群药物相关ILD/肺炎表现 总结与展望 在DESTINY-Breast03研究中，亚洲患者约占研究总人群60%。此项研究的亚组分析显示，在既往曲妥珠单抗（±帕妥珠单抗）和紫杉醇经治的亚洲HER2阳性晚期乳腺癌中，T-DXd较T-DM1具有更大的临床获益，在T-DXd具有更长治疗持续时间的背景下，T-DXd与T-DM1≥3级以上的不良事件表现相似。此项亚组分析结果与DESTINY-Breast03研究整体人群获益一致，在PFS获益方面，亚洲人群使用T-DXd获得了显著且持续的改善，HR为0.30。亚洲人群在减少疾病进展或死亡风险的幅度（70%）略高于整体人群（67%）。安全性方面，亚洲人群常见药物相关TEAE及其发生率与总体人群表现相似，值得注意的是，日本人群在T-DXd相关ILD/肺炎的发生率高于亚洲人群、也高于全球人群，尽管未见到≥3级的事件。研究者认为，日本人群更高的ILD/肺炎发生比例可能与生物学因素或日本特定的监测和管理实践有关。 总之，在该项研究的亚洲人群亚组分析中，新一代抗体药物偶联物（ADC）相较于传统治疗方案，在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面均显示出显著改善，并且安全性表现与整体人群一致。这一结果进一步验证了该类新型治疗方案在亚洲HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中的重要价值和临床意义。 参考文献：（滑动查看） 1、Slamon, D J et al. “Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2.” The New England journal of medicine vol. 344,11 (2001): 783-92. doi:10.1056/NEJM200103153441101 2、Swain S M, Miles D, Kim S B, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study[J]. The Lancet Oncology, 2020, 21(4): 519-530. 3、Verma, Sunil et al. “Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer.” The New England journal of medicine vol. 367,19 (2012): 1783-91. doi:10.1056/NEJMoa1209124 4、Hurvitz Sara A,Hegg Roberto,Chung Wei-Pang,et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial.[J] .Lancet, 2023, 401: 105-117. 5、Arnold M, Morgan E, Rumgay H, et al. Current and future burden of breast cancer: global statistics for 2020 and 2040. Breast. 2022;66:15‐23. doi: 10.1016/j.breast.2022.08.010 6、Iwata H, Xu B, Kim SB, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in Asian patients with HER2-positive metastatic breast cancer. Cancer Sci. 2024;115(9):3079-3088. doi:10.1111/cas.16234 审批编号：CN-20250324-00007 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。