Fam-trastuzumab deruxtecan-NXKI

10月初，我们曾关注三款CLDN18.2 ADC相继申报上市。当时，大家知道研究取得阳性结果，但生存期延长多少、哪些患者获益、副作用如何，仍有不少细节没有公开。 本届ESMO带来了两份重要报告：阿斯利康的Sone-Ve（AZD0901/CMG901）公布CLARITY-Gastric01结果；信达的IBI343（arcotatug tavatecan，TAK-921）公布G-HOPE-001结果。两款药都在随机Ⅲ期研究中改善了后线胃癌患者的总生存期。 这让CLDN18.2 ADC的讨论有了更具体的依据。患者在前面几种治疗进展后，还有多少治疗机会；CLDN18.2 表达没有达到75%，是否仍可能获益；用过同靶点CLDN18.2 单抗后，能否再用 CLDN18.2 ADC——最新数据对其中一些问题给出了回答，也留下了下一步研究的方向。01 阿斯利康：三线中位生存期从5个月延长至10个月 CLARITY-Gastric01纳入既往接受过治疗的晚期胃食管腺癌患者，CLDN18.2入组标准为至少25%的肿瘤细胞出现任意强度的膜染色。 CLARITY-Gastric01 试验设计 完成剂量选择后，主要比较包括Sone-Ve组267例患者和研究者选择治疗组265例患者。对照方案随治疗线数而不同：二线以雷莫西尤单抗联合紫杉醇为主，存在雷莫西尤单抗禁忌时可选相应单药化疗；三线及以后可选伊立替康、TAS-102或阿帕替尼，部分方案有地区限制。 疗效指标 Sone-Ve 对照组 三线及以后中位总生存期（OS） 10.0个月 5.0个月 三线及以后12个月生存率 38.1% 18.1% 二线及以后整体中位OS(ITT) 10.6个月 6.4个月 二线及以后整体中位无进展生存期（PFS），中心评估 4.2个月 3.8个月 三线及以后患者的中位OS翻倍，是这项研究最突出的结果。该人群OS风险比为0.47（95% CI 0.36–0.62），即随访期间死亡风险相对降低53%。二线及以后整体OS风险比为0.58（95% CI 0.47–0.73）。 但单独二线亚组的OS风险比为0.88，95% CI为0.60–1.30，尚不能确立明确的二线生存优势。整体人群阳性，不能直接替代单独二线的结论。 此前受到关注的PFS问题，这次也有了具体数字：整体中心评估PFS（ITT and 3L+）的HR为0.77，报告P值为0.053193，未达到研究要求的统计学显著性。三线及以后PFS为4.1个月对2.7个月，HR为0.56，未进行正式假设检验；研究者评估的整体PFS为4.4个月对3.0个月，HR为0.59，属于探索性结果。OS与PFS表现不同的原因，仍需更详细的分析。在PFS未达、OS阳性：CLDN18.2 ADC与阿斯利康50亿美元胃癌野心 一文提到过： 7月27日，阿斯利康公布2026年第二季度业绩，同时披露CLDN18.2 ADC Sonesitatug vedotin（Sone-Ve，AZD0901/CMG901）全球Ⅲ期CLARITY-Gastric01研究结果。研究达到三线及以上患者总生存期（OS）主要终点；在包含二线患者的整体人群中，OS关键次要终点同样达到统计学显著性。但另一个主要终点——二线及以上整体人群的无进展生存期（PFS）——仅呈改善趋势，未达到统计学显著性。 在有可测量病灶的患者中，确认客观缓解率为23.3%（44/189），对照组为13.8%（26/189）。生存获益并不意味着每位患者都会出现明显的肿瘤缩小。 这里的生存时间从随机分组开始计算。中位数反映一组患者的生存分布，不能用来推算某个人还能活多久，也不代表每个人都能多活5个月。02 信达：PFS与OS双终点达标，多数患者用过免疫治疗 IBI343的G-HOPE-001在中国和日本开展，本次报告的随机人群为460例，每组230例。患者既往接受过2至4线治疗，HER2阴性，且至少75%的肿瘤细胞呈CLDN18.2 2+/3+膜染色。 G-HOPE-001 试验设计 两组既往接受过免疫治疗的比例均为88.7%，约半数患者有腹膜转移。对照组92.2%选择伊立替康，其余为紫杉醇或TAS-102。 疗效指标 IBI343 对照组 首次期中分析：中位PFS，正式最终分析 5.5个月 2.9个月 第二次期中分析：中位PFS，描述性更新 7.1个月 3.1个月 第二次期中分析：中位OS 10.2个月 6.9个月 12个月生存率 43.2% 24.7% 有可测量病灶患者的确认客观缓解率 37.4%（68/182） 7.7%（14/182） 正式PFS分析的HR为0.47（95% CI 0.34–0.65），OS分析的HR为0.57（95% CI 0.45–0.73），两者P值均小于0.0001。 5.5个月与7.1个月来自不同的分析。前者是首次期中分析时预设的PFS最终分析，涉及最先随机入组的408例患者；后者是随访延长后全部460例患者的描述性更新。引用最新数字时，应保留这一说明。 研究中大多数患者有免疫治疗史，这一点很有实际意义：对符合条件的患者，免疫治疗之后仍可能通过CLDN18.2 ADC获得进一步获益。不过，研究要求ECOG体能状态为0–1分，体能明显下降者的疗效与耐受性，还不能直接套用这些结果。 两项研究也不能凭中位生存期或缓解率判断谁更好。Sone-Ve与IBI343的表达标准、治疗线数和对照构成都不同，尤其两项研究各自三线及以后对照组的中位OS分别为5.0个月和6.9个月，比较基础并不相同。分别呈现两项试验结果，不用于跨研究判断两药优劣。03 表达不足75%的患者，Sone-Ve出现了积极信号 上篇文章中，我们提到，较宽的入组门槛能否转化为更大的患者覆盖，需要看不同表达水平的疗效。这次Sone-Ve公布了相关分层结果。 CLDN18.2表达比例，按任意强度膜染色计算 Sone-Ve中位OS 对照组中位OS OS风险比（95% CI） ≥75% 10.6个月 6.4个月 0.59（0.45–0.78） ≥25%且<75% 10.5个月 6.2个月 0.63（0.42–0.94） 较低表达亚组中，Sone-Ve组83例、对照组71例，获益方向与整体结果一致。这为扩大治疗覆盖提供了临床依据，但仍属于亚组结果，不能据此认定高低表达人群疗效相同，更不能外推至表达不足25%的患者。 对患者而言，检测报告上的“75%”不能脱离染色强度来理解。 IBI343本次研究要求≥75%的肿瘤细胞达到2+/3+膜染色；Sone-Ve采用≥25%肿瘤细胞任意强度膜染色。即使都出现“75%”，统计的细胞范围也可能不同。比例与强度均须核对。以上为研究入组标准，非获批用药说明。 因此，保留完整的CLDN18.2病理报告很有必要，报告最好同时交代表达比例和染色强度。曾经未达到某个方案用药门槛，不代表未来所有同靶点药物都不适用。是否符合另一种药物的要求，要结合对应检测标准、获批适应证和既往治疗判断；旧样本是否需要复核或重新取材，由医生结合具体情况决定。04 副作用要看具体项目，胃肠道反应和贫血都不能忽略 两项研究中，两款ADC的≥3级不良事件发生率均低于各自对照：Sone-Ve为52.9%对61.1%，IBI343为58.3%对62.6%。不过，具体不良反应的分布并不一样。 Sone-Ve组恶心、呕吐的发生率分别为54.4%和41.0%，对照组为26.6%和24.6%；≥3级恶心、呕吐分别为6.9%和6.1%，对照组均为2.8%。食欲下降发生率为43.3%，体重下降为28.0%。 对于本来就进食困难、体重持续下降的胃癌患者，这些反应会影响日常生活，也可能影响后续给药。止吐和营养管理需要在治疗开始时就做好安排。 IBI343组≥3级恶心、呕吐分别为0.9%和2.6%，对照组为1.8%和3.2%。需要重视的还有血液学毒性：≥3级贫血为20.4%，中性粒细胞计数下降为17.4%，对照组分别为13.1%和32.0%。 研究还报告了与治疗有关或可能有关的致死性不良事件：Sone-Ve组3例、对照组2例；IBI343组1例、对照组0例，IBI343该例为原因不明的猝死。 这些发生率来自各自研究，不能直接作为两药安全性排名。患者既有的贫血、进食情况、体重和体能状态，会影响医生对治疗风险的判断。05 单抗之后用ADC已有线索，三款药的市场仍待分化 对于已经接受过佐妥昔单抗的患者，最关心的可能是：同一靶点，还能不能继续用？ IBI343研究纳入了34例既往接受过抗CLDN18.2治疗的患者，其中IBI343组22例、对照组12例。该亚组OS风险比为0.39（95% CI 0.17–0.92）。研究还要求，这些患者在停用既往抗CLDN18.2治疗后获取肿瘤样本，确认表达是否仍符合入组标准。 这一结果支持继续探索同靶点序贯治疗。但人数很少，既往治疗也不能全部等同于佐妥昔单抗，目前还不足以确定最佳治疗顺序。Sone-Ve研究同样纳入少量既往接受抗CLDN18.2单抗的患者，仍需要更充分的序贯数据。 此外，IBI343研究排除了既往接受拓扑异构酶抑制剂类ADC的患者。用过其他ADC后再换IBI343，不能直接照搬本次研究的疗效预期。 回到三款ADC的竞争，Sone-Ve由阿斯利康推进全球开发，IBI343由信达保留大中华区权益、武田负责大中华区以外市场，LM-302则纳入中国生物制药体系。三款中国起源的产品，正在通过不同安排走向商业化。 06 总结与展望 HER2胃癌的发展已经说明，同一靶点可以支持多种药物长期竞争：曲妥珠单抗建立一线基础，zanidatamab双抗方案在美国进入一线，德曲妥珠单抗则在曲妥珠单抗治疗后取得二线生存获益。单抗、双抗与ADC既争夺同一线治疗，也在不同阶段承接患者，持续拓展HER2的治疗价值。 继HER2之后，CLDN18.2也可能形成覆盖多线治疗的产品格局。佐妥昔单抗已建立一线治疗基础，LUCERNA正在探索联合免疫进一步改善疗效，ZELDA则评估一线进展后继续使用佐妥昔单抗的价值；ADC从后线积累生存证据，并尝试扩大表达范围、向一线推进；ASP2138等T细胞衔接双抗，以及CT041等CAR-T，则通过不同杀伤机制探索更多治疗机会。上述联合与跨线策略仍需研究验证。 这一格局能否形成，关键在于前一种治疗之后，后一种疗法还能带来多少获益。一线CLDN18.2治疗越普及，后线研究就越需要纳入有同靶点治疗史的患者，回答靶点是否保留、何时重测、何时更换作用机制。在靶向治疗初治患者中取得阳性结果，并不自动意味着能够承接未来的全部后线患者。 安全性也会影响各类疗法的位置。佐妥昔单抗最突出的特征性不良反应是恶心、呕吐，已有预防性止吐、输注速度调整及补液等管理经验；这些经验有助于治疗实施，但严重胃肠道反应和过敏、输注相关反应仍须重视。 ADC则需结合具体载荷关注骨髓抑制、周围神经病变等风险；CLDN18.2×CD3双抗需要关注细胞因子释放综合征，CAR-T还涉及清淋相关血细胞减少及感染风险。药物形式不同，所需的监测、支持治疗和医院承接能力也不同。 Biotech前瞻认为，CLDN18.2未来更可能形成按治疗线数、表达水平、既往用药和患者耐受性分化的市场。部分新疗法可能替代现有方案，部分则依靠序贯延长整个靶点的治疗价值。对企业而言，证明疗效之外，还要证明新增获益足以支持其毒性、治疗流程和费用；对患者而言，能够完成当前治疗，并保留下一步治疗的体能，同样关系到最终获益。 声明：本文用于医学与行业信息交流，不构成药品推荐或个体诊疗建议。研究进展不等同于获批，适应证及用药要求以最新监管公告和说明书为准，具体治疗由专业医生结合患者情况决定。

荣昌生物上半年营收58.53亿元，同比大增433%，净赚46.62亿元，一举扭亏为盈。但这笔钱的成色，远比数字本身复杂——其中约76%来自与艾伯维一单交易的首付款确认，而非卖药收入。一家以"原创药"立身的公司，赚钱的大头却是"卖药方"，这本身就值得拆开看。 很多人以为荣昌生物是靠一款明星药打天下，把公司账本摊开会发现，它真正的逻辑是"一款平台型药物 + 多次对外授权"的组合生意：用自主研发的first-in-class分子拿到海外巨头的授权费，再把这些钱投回下一轮研发。 截至2026年10月，泰它西普、维迪西妥单抗、RC28、RC148四款核心分子全部完成对外授权，累计交易总额超126亿美元，是国内极少数做到"每个核心管线都能出海换钱"的Biotech。 但"能不能持续赚钱"和"这钱从哪来"是两回事。要回答这家公司到底值多少钱，得先把它的资产一项项拆开看。 泰它西普，全球自免双靶点赛道的第一名 泰它西普是荣昌的"利润奶牛"，也是它在全球最有分量的资产。这是一款BLyS/APRIL双靶点融合蛋白，通俗说就是同时抑制B细胞成熟的两条关键通路，治疗自身免疫病。截至2026年6月，它在中国获批5个适应症：系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、重症肌无力、干燥综合征、IgA肾病。 其中干燥综合征和IgA肾病是全球首个获批对应适应症的双靶点生物药。 这个"全球首个"的含金量，要看竞品数据才明白。干燥综合征领域过去70多年没有靶向药，泰它西普24周治疗后ESSDAI评分（疾病活动度指标）较基线下降4.4分，安慰剂校正后改善3.8分；而诺华进度最快的竞品Ianalumab，安慰剂校正后改善幅度仅1.0至1.3分。 同赛道的Vertex旗下Povetacicept在IgA肾病III期达到主要终点，但尚未获批上市。也就是说，泰它西普是这个细分赛道里获批适应症最多、疗效数据最优、商业化进度最快的产品，全球独家领跑。 商业化数据也印证了它的地位。2025年泰它西普销售额13.87亿元，连续多年保持40%以上增速，已覆盖超1200家医院，自免商业化团队约900人。2026年7月纳入国家基本药物目录，是目录内仅2款国产I类生物创新药之一。 泰它西普的全球位次，是明确的赛道第一，无需加任何限定词。 这是荣昌最扎实、最没有争议的资产。 维迪西妥单抗，全球第二梯队，但握着一个罕见的第一 维迪西妥单抗是中国首个原创ADC药物，2021年先获批胃癌三线、尿路上皮癌二线，2025至2026年陆续拿下HER2阳性/低表达伴肝转移乳腺癌、尿路上皮癌一线联合方案。目前共获批5个适应症。 它在全球HER2-ADC赛道整体处于第二梯队第一序列——这个定位很准确。第一梯队是德曲妥珠单抗（DS-8201），由第一三共/阿斯利康开发，在中国已获批10项适应症，包括泛肿瘤HER2表达实体瘤。 维迪西妥单抗2025年销售额约9.2亿元（23.07亿元生物药收入扣除泰它西普13.87亿元），和DS-8201完全不在一个量级。 但它在细分场景上做到了全球领先。最硬的一张牌是尿路上皮癌一线：2026年4月获批联合特瑞普利单抗一线治疗HER2表达尿路上皮癌，是全球首个获批该适应症的HER2-ADC方案。 支撑它的RC48-C016研究发表在《新英格兰医学杂志》，中位PFS 13.1个月，较含铂化疗延长一倍，疾病进展风险降低64%；中位OS 31.5个月，死亡风险降低46%。这个数据与全球标准方案EV+K药（维恩妥尤单抗+帕博利珠单抗）几近并驾齐驱。 维迪西妥单抗临床试验核心疗效数据展示 另一张牌是乳腺癌肝转移细分人群。DS-8201在乳腺癌全人群是统治级的，维迪西妥主动避开正面竞争，精准卡位"HER2阳性/HER2低表达伴肝转移"这一高危亚群，是全球首个专门覆盖该人群的ADC。 维迪西妥的商业价值，不在和DS-8201比总销售额，而在尿路上皮癌一线这个它拿到全球第一的狭窄赛道里，能切走多大一块市场。 这块蛋糕没有乳腺癌大，但它是自己的。 PR-ADC，一张还没兑现的远期支票 荣昌旗下最被低估、也最不确定的资产，是PR-ADC技术平台。这是全球首个公开披露搭载"游离毒素捕获回收机制"的ADC底层技术平台：传统ADC进入体内后，连接子断裂会释放游离毒素，导致骨髓抑制等脱靶毒性，这是ADC剂量限制性毒性的根源。 PR-ADC的思路是在ADC结构上加一个"游离毒素捕获模块"，特异性清除血液循环中的游离毒素，从而降低毒性、提升治疗指数，支持更高剂量给药。 这个技术方向确实独特——全球主流ADC企业的迭代路线集中在优化偶联技术或改造载荷分子，没人做游离毒素的定向清除。如果成药，有望从根源解决ADC的普遍痛点，具备定义下一代技术标准的潜力。 但这条管线目前只完成了临床前验证和早期概念验证，还没进入人体临床阶段。 它能不能降低脱靶毒性、能不能提升治疗指数、最终商业价值多大，全是未知数。这张支票能不能兑现，要看未来2到3年的临床数据。它可能让荣昌的估值上一台阶，也可能只是一个好看的PPT。 争议也是生意的一部分 任何商业拆解都不能回避成本端。荣昌生物2026年上半年的漂亮财报，本质上是一次"利润前置"——把RC148未来十几年的海外权益，一次性换成了6.5亿美元首付款，在二季度确认为44.62亿元技术授权收入。这笔收入对应的成本仅135.87万元，几乎是零边际成本。 公司自己在半年报风险提示里也承认："未来能否持续取得同等规模的对外授权收入存在重大不确定性……存在盈利水平不可持续的风险。" 荣昌生物半年度业绩披露公告页面 研发端的动作也印证了这种取舍。2026年上半年研发费用4.14亿元，同比大降36%，研发投入占营收比例从58.95%锐减至7.08%。部分原因是RC148授权后，相关全球研发成本由艾伯维承担——这很聪明，但也意味着荣昌把部分研发决策权、推进节奏让渡给了合作方。 管线折损也是真实成本。RC88、RC108两个早期ADC项目终止，累计浪费研发投入5.22亿元；2026年7月主动撤回眼科新药RC28-E的上市申请，商业化时间表推迟1至2年。 2025年4月还收到过上交所监管问询函，被质疑现金流压力，当时公司一年内到期银行借款约13.7亿元，货币资金及银行承兑汇票约9.8亿元。行业质疑商业化效率的声音也一直在：2024年销售人均创收约130万元，在科创板生物医药板块排名靠后。 但这些争议不改变荣昌生物的商业本质。它的核心逻辑依然是：用first-in-class分子换来国际授权费，补足现金流，再投入下一轮研发。 这个循环能不能持续，取决于两件事——已授权产品能不能在海外临床读出好数据（决定里程碑付款能否兑现），以及未授权的自研管线（比如PR-ADC）能不能走通。 拆到最后，荣昌生物是一家同时握有三张牌的公司：一张已经打出去的（泰它西普，全球第一）、一张正在打的（维迪西妥单抗，细分全球第一）、一张还没翻开的（PR-ADC，全球首创但未验证）。 126亿美元的授权总额说明全球药企认可它的研发能力，76%的首付款占比说明它的商业化还在路上。这家公司值不值钱，取决于你更相信哪张牌。