Phase 1 Study of Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a) in Combination With Azenosertib (ZN-c3) in HER2-Expressing/Amplified Cyclin E-Amplified Gastric/Gastroesophageal Junction Cancer and Other Solid Tumors With HER2 Expression

This phase I trial tests the safety, side effects, and best dose of azenosertib in combination with trastuzumab deruxtecan in treating patients with HER2-positive and cyclin E amplified gastric or gastroesophageal junction cancer and other HER2-positive solid tumors that have spread to nearby tissue or lymph nodes (locally advanced), that have spread from where it first started (primary site) to other places in the body (metastatic), or that cannot be removed by surgery (unresectable). Azenosertib is in a class of medications called kinase inhibitors. It inhibits a protein called Wee1. Inhibition of the Wee1 protein can make tumor cells more vulnerable to chemotherapy drugs, leading to tumor cell death. Trastuzumab deruxtecan is in a class of medications called antibody-drug conjugates. It is composed of a monoclonal antibody, called trastuzumab, linked to a chemotherapy drug, called deruxtecan. Trastuzumab attaches to HER2 positive cancer cells in a targeted way and delivers deruxtecan to kill them. Giving azenosertib in combination with trastuzumab deruxtecan may be safe, tolerable, and/or more effective in treating patients with locally advanced, metastatic, or unresectable HER2-positive gastric, gastroesophageal junction, or other solid tumors, compared to just trastuzumab deruxtecan alone.

开始日期2024-08-30

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT06311214 / Not yet recruiting临床2期IIT

Optimizing Antibody-Drug Conjugate Therapy Through Molecular Analysis for Therapy Choice (ADC MATCH)

This phase II ADC MATCH screening and multi-sub-study treatment trial is evaluating whether biomarker-directed treatment with one of three antibody-drug conjugates (ADCs) (sacituzumab govitecan, enfortumab vedotin, and trastuzumab deruxtecan) works in treating patients with solid tumor cancers that have high expression of the Trop-2, nectin-4, or HER2 proteins and that may have spread from where they first started (primary site) to nearby tissue, lymph nodes, or distant parts of the body (advanced) or to other places in the body (metastatic). Precision medicine is a form of medicine that uses information about a person's genes, proteins, and environment to prevent, diagnose, or treat disease in a way that is tailored to the patient. ADCs such as sacituzumab govitecan, enfortumab vedotin, and trastuzumab deruxtecan are monoclonal antibodies attached to biologically active drugs and are a form of targeted therapy. Sacituzumab govitecan is a monoclonal antibody, called sacituzumab, linked to a drug called govitecan. Sacituzumab attaches to a protein called Trop-2 on the surface of tumor cells and delivers govitecan to kill them. Enfortumab vedotin is a monoclonal antibody, enfortumab, linked to an anticancer drug called vedotin. It works by helping the immune system to slow or stop the growth of tumor cells. Enfortumab attaches to a protein called nectin-4 on tumor cells in a targeted way and delivers vedotin to kill them. Trastuzumab deruxtecan is composed of a monoclonal antibody, called trastuzumab, linked to a chemotherapy drug, called deruxtecan. Trastuzumab attaches to HER2 positive tumor cells in a targeted way and delivers deruxtecan to kill them. Personalized treatment with sacituzumab govitecan, enfortumab vedotin, or trastuzumab deruxtecan may be an effective treatment option for patients with advanced or metastatic solid tumors that screen positive for high expression of Trop-2, nectin-4, or HER2, respectively.

开始日期2024-06-21

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT06324357 / Not yet recruiting临床1/2期

Beamion BCGC-1: A Phase Ib Dose Escalation and Phase II Dose Optimization, Randomized, Open-label, Multicenter Trial of Oral Zongertinib (BI 1810631) in Combination With Intravenous Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) or in Combination With Intravenous Trastuzumab Emtansine (T-DM1) for Treatment of Patients With Advanced HER2+ Metastatic Breast Cancer (mBC) and Metastatic Gastric, Gastroesophageal Junction, or Esophageal Adenocarcinoma (mGEAC)

This study is open to adults aged 18 years and older with different types of HER2+ cancer that has spread and cannot be removed by surgery. People can take part in this study if their tumours show HER2 aberrations and previous treatment was not successful. The purpose of this study is to find a suitable dose of zongertinib that people with different types of HER2+ cancer that has spread can tolerate best when taken together with trastuzumab deruxtecan (T-DXd) or with trastuzumab emtansine (T-DM1). Another purpose is to check whether zongertinib in combination with T-DXd or with T-DM1 can make tumours shrink. Zongertinib inhibits HER2. HER2 causes cancer cells to grow.
The study is split into treatment cycles. All study participants are treated with zongertinib in combination with T-DXd or with T-DM1. This study has 2 parts. In Part 1, participants receive increasing doses of zongertinib. In Part 2, participants are put into different groups by chance. Each group receives a different dose of zongertinib. Every participant has an equal chance of being in each group.
During the study, the participants visit the study site regularly. In this study, researchers want to find the highest dose of zongertinib that participants can tolerate when taken together with T-DXd or with T-DM1. To find this out, researchers look at certain severe health problems that a number of participants have. The doctors regularly check the size of the tumour with imaging methods (CT/MRI) during the study. The doctors also regularly check participants' health and take note of any unwanted effects.

开始日期2024-05-15

申办/合作机构

Boehringer Ingelheim GmbH

100 项与德曲妥珠单抗相关的临床结果

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100 项与德曲妥珠单抗相关的转化医学

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100 项与德曲妥珠单抗相关的专利（医药）

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488

项与德曲妥珠单抗相关的文献（医药）

2024-03-01·European Journal of Cancer

Revolutionizing anti-HER2 therapies for extrahepatic cholangiocarcinoma and gallbladder cancer: Current advancements and future perspectives

Review

作者: Pedregal, Manuel ; Prato, Javier ; Moreno, Victor ; Lamarca, Angela ; Klümpen, Heinz-Josef ; Ten Haaft, Britte Hea

Biliary tract cancers (BTCs) encompass a heterogeneous group of rare tumors, including intrahepatic cholangiocarcinoma (iCCA), extrahepatic cholangiocarcinoma (eCCA), gallbladder cancer (GBC) and ampullary cancer (AC). The present first-line palliative treatment regimen comprises gemcitabine and cisplatin in combination with immunotherapy based on two randomized controlled studies. Despite the thorough investigation of these palliative treatments, long-term survival remains low. Moving beyond conventional chemotherapies and immunotherapies, the realm of precision medicine has demonstrated remarkable efficacy in malignancies such as breast and gastric cancers, characterized by notable HER2 overexpression rates. In the context of biliary tract cancer, significant HER2 alterations are observed, particularly within eCCA and GBC, heightening the interest in precision medicine. Various anti-HER2 therapies, including trastuzumab, pertuzumab, trastuzumab-deruxtecan, zanidatamab and neratinib, have undergone investigation. The objective of this review is to summarize the current evidence and outline future directions of targeted HER2 treatment therapy in patients with biliary tract tumors, specially extrahepatic cholangiocarcinoma and gallbladder cancer.

2024-02-01·Modern Pathology

Correlation of HER2 Protein Level With mRNA Level Quantified by RNAscope in Breast Cancer

Article

作者: Lee, Ji-Hoon ; Li, Xiaoxian ; Bates, Katherine M ; Smith, Geoffrey Hughes ; Huo, Lei ; Rimm, David L ; Zhang, Jilun ; Gao, Yuan ; Zhang, Huina ; Chang, Jenny ; Lawson, Diane ; Meisel, Jane

Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) has been approved by the US Food and Drug Administration (FDA) to treat patients with metastatic HER2-positive and HER2-low breast cancer, and clinical trials are examining its efficacy against early-stage breast cancer. Current HER2 immunohistochemical (IHC) assays are suboptimal in evaluating HER2-low breast cancers and identifying which patients would benefit from T-DXd. HER2 expression in 526 breast cancer tissue microarray (TMA) cores was measured using the FDA-approved PATHWAY and HercepTest IHC assays, and the corresponding RNA levels were evaluated by RNAscope. HER2 protein levels by regression analysis using a quantitative immunofluorescence score against cell line arrays with known HER2 protein levels determined by mass spectrometry were available in 48 of the cores. RNAscope was also performed in 32 metastatic biopsies from 23 patients who were subsequently treated with T-DXd, and the results were correlated with response rate. HER2 RNA levels by RNAscope strongly correlated with HER2 protein levels (P < .0001) and with HER2 IHC H-scores from the PATHWAY and HercepTest assays (P < .0001). However, neither protein levels nor RNA levels significantly differed between cases scored 0, ultralow, and 1+ by PATHWAY and HercepTest. The RNA levels were significantly higher (P = .030) in responders (6.4 ± 8.2 dots/cell, n = 12) than those in nonresponders (2.6 ± 2.2, n = 20) to T-DXd. RNAscope is a simple assay that can be objectively quantified and is a promising alternative to current IHC assays in evaluating HER2 expression in breast cancers, especially HER2-low cases, and may identify patients who would benefit from T-DXd.

2024-02-01·JTO Clinical and Research Reports

Successful Rechallenge of Trastuzumab Deruxtecan After Drug-Induced Interstitial Lung Disease in a NSCLC With HER2 Mutation: A Case Report

作者: Cho, Byoung Chul ; Lee, Jii Bum ; Nam, Sangho ; Lim, Sun Min

Trastuzumab deruxtecan, an antibody-drug conjugate targetingHER2-expressing tumor cells, was found to have promising results in treatment-refractory, metastatic NSCLC harboring HER2 mutations. Nevertheless, drug-induced interstitial lung disease (ILD)/pneumonitis is a concern that limits treatment response in this subset of patients. For grade 2 or more ILD/pneumonitis, permanent discontinuation is warranted with vigorous treatment with high-dose steroid. We report a case of successful rechallenge of trastuzumab deruxtecan after recovery of grade 3 ILD/pneumonitis in treatment-refractory NSCLC harboring ERBB2 Y772-A775dup.

2,045

项与德曲妥珠单抗相关的新闻（医药）

2024-04-26

·精准药物

Nature Cancer综述：抗体靶向治疗进展及其研究思路

单克隆抗体作为癌症靶向治疗药物，以其特异性高，血清半衰期长，亲和度高，免疫效应功能强著称。近日悉尼加文医学研究所的Daniel Christ在Nature Cancer上发表了题为Advances in antibody-based therapy in oncology的综述，概述了该领域的主要进展，特别关注于最近新涌现的基因工程抗体候选治疗药物，讨论了分子结构和作用机制，为临床开发和实践的提供了较为全面的信息。01近两年在美国或欧盟获批用于肿瘤治疗的单克隆抗体、ADC药物及生物类似单克隆抗体免疫球蛋白的开发和临床应用催生了一类强大的新型癌症治疗方法。随着 1997 年第一个基于抗体的肿瘤药物（利妥昔单抗）的批准，抗体在 1990 年代出现。从那时起，全球抗体肿瘤学市场在2021年已增长到价值460亿美元（表1和表2），预计到2026年底将增长到近800亿美元，多种新的治疗方式处于后期临床开发阶段（表3）。表1 截至2022年，美国或欧盟批准用于肿瘤治疗的单克隆抗体表2 截至2022年，在美国或欧盟获批用于肿瘤治疗的ADC药物表3 截止2021年，在美国或欧盟批准用于肿瘤治疗的生物类似单克隆抗体02人类抗体的分子特性人类抗体可分为五种同种型，分别为IgG（约80%）、IgA（约10%）、IgM（约5%）、IgD（<1%）和IgE（<1%）。其中，人IgG同种型和相关抗体片段，特别是人IgG1和IgG4，最常用于临床治疗。人IgG分子约为150 kDa，由两条重多肽链和两条轻多肽链组成，并由二硫键连接（图1）。图1 单克隆抗体治疗的分子工程在抗体重链内，N-末端可变结构域（Vh）介导与抗原的接触，而恒定结构域（Ch1、Ch2和Ch3）介导结构和免疫效应子作用，包括抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）。抗体轻链由介导与抗原接触的可变结构域（Vl）和介导与抗体重链（Ch1结构域）二硫键形成完全组装的二价同型二聚体IgG分子的单一恒定结构域（Cl、κ或λ）组成（图1a）。单克隆抗体表现出相对较慢的组织穿透和较长的血清半衰期，在几天到几周的范围内。这是由于它们的大分子尺寸超过了肾脏过滤截止值，并通过新生Fc受体（FcRn）由血管内皮进行再循环，这两者共同使患者的滴度维持较长时间，而无需再次给予治疗。优化单克隆抗体药物的分子工程包括旨在延长其血清半衰期、增强靶亲和力（亲和力成熟）、增强效应子功能、降低免疫原性和提高其可开发性（抗聚集性）的策略（图1b和表4）。表4 2022年期间，在美国处于后期临床审查和/或等待批准的单克隆抗体03单克隆抗体的主要作用机制单克隆抗体能够通过一系列的机制来执行其治疗作用，这些机制包括从简单的阻断到激活和增强我们的自然免疫反应。1、阻断受体或配体由于其高亲和力和特异性，单克隆抗体可以与特定的细胞群相互作用，从而能够干扰对肿瘤存活和增殖至关重要的受体。例如，这种作用模式能够影响单克隆抗体曲妥珠单抗和西妥昔单抗与表皮生长因子受体（EGFR）/人上皮生长因子受体（HER）酪氨酸激酶之间的活性。此外，配体阻断是贝伐珠单抗（Avastin）的主要作用机制，它能阻止血管内皮生长因子（VEGF）与其同源受体（VEGFR1和VEGFR2）的结合，抑制血管生成和新血管的形成（图2）。单抗药物具有高亲和力和特异性，竞争性的与受体或配体结合，阻断相关信号通路，下调信号转导，还可以抑制受体多聚化。图2 基于抗体的肿瘤治疗的靶点和作用机制2、直接细胞毒作用细胞毒性是由合成化合物、细胞自然产生毒性或免疫调节细胞（如细胞毒性T淋巴细胞自然杀伤细胞等）引起的细胞杀伤事件。靶细胞的直接细胞毒性是B细胞恶性肿瘤中靶向CD20的II型单克隆抗体（如奥匹妥珠单抗）的作用机制。这和类似于细胞坏死的程序性细胞死亡过程相反，后者依赖于肌动蛋白重组、溶酶体膜通透化和随后释放的活性氧和组织蛋白酶B。除了II型抗CD20抗体，靶向CD52、CD47、HLA-DR、CD74和CD99的抗体已被报道通过类似的肌动蛋白依赖性、caspase非依赖性机制诱导靶细胞的直接细胞毒作用。另外，还有一类治疗性单克隆抗体通过激活死亡受体介导靶癌细胞的直接细胞毒性。例如，肿瘤坏死因子（TNF）相关凋亡诱导配体的受体DR4和DR5被单抗作为靶点，再现其凋亡诱导作用，导致Fas相关蛋白的募集，随后形成死亡诱导信号复合物，启动依赖caspase的凋亡性细胞死亡。目前该类药物处于临床开发阶段。3、免疫效应功能主要包括抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）、抗体依赖细胞介导的吞噬作用（ADCP）和互补依赖的细胞毒性（CDC）。虽然在肿瘤学中开发单克隆抗体的基本原理最初集中在直接抑制细胞信号传导和受体多聚化，但现在越来越明显的是，免疫效应器功能在许多治疗方式中发挥着关键作用。这种功能是通过抗体分子的Fc区与免疫细胞上的Fcγ受体（FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIb、FcγRIIIa和FcγRIIIb）以及补体的C1q蛋白之间的相互作用来介导的。不同的IgG同型对不同的FcγRs和补体具有不同的亲和性和结合模式，特别是人类的IgG4同型不能招募C1q。特定的Fcγ受体，如FcγRIIIa和FcγRIIb，分别对效应细胞本身发挥刺激或抑制作用。4、阻断免疫检查点CTLA-4、PD-L1、CD96等免疫检查点抑制剂通过抗体阻断其受体介导的免疫激活，进而杀伤肿瘤细胞。细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）是一种免疫检查点分子，在细胞毒性T淋巴细胞上高度表达。CTLA-4通过一系列受体-配体的相互作用和对B7配体的高亲和力，从而阻断刺激性信号和下调T细胞活性，推动免疫抑制和肿瘤逃避免疫监视。PD-1及PD-L也是单克隆抗体靶点，其他的免疫检查点也是备受关注的焦点，包括淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）、T细胞免疫球蛋白及粘蛋白结构域分子3（TIM-3）以及T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域（TIGIT）。04免疫受体激动剂药物开发需要对抗体进行工程化改造，如延长半衰期、提高亲和力、增强效应功能（如ADCC）、降低免疫原性等，而一些在研的抗体类创新药物，有望进一步丰富作用机制，比如靶向41BB、OX40、GITR、ICOS、CD27等位点的免疫受体激动剂类抗体。通过FcγR阳性细胞表面上的Fc交联可增强激动性抗体的活性，特别是通过高水平表达抑制性受体FcγRⅡb的B细胞。因此，开发以Fc交联为条件诱导T细胞活化的较弱激动剂可能会产生安全性增强的T细胞激动剂。05抗体-药物结合物1905年，Paul Ehrlich首次设想了“magic bullets”，将毒素附着在抗体上，直接杀死细胞，这一愿景推动了ADC领域的发展，这类疗法结合了抗体的靶向能力和小分子的抗肿瘤活性。目前，有13种ADCs被批准用于治疗实体瘤和恶性肿瘤。ADCs结合抗体的靶向性和小分子的抗肿瘤活性，包括直接靶向肿瘤抗原的抗体和负载的抗肿瘤剂。ADCs结合在癌细胞表面，通过溶酶体内化及蛋白水解作用释放毒性。治疗实体瘤和血液肿瘤的ADCs靶点特征不同，前者多为细胞表面过表达的蛋白，以实现快速的内化，后者则是谱系特异的靶点，对正常上皮组织毒性较小。批准的ADCs携带的有效载荷负载主要：DNA双链断裂诱导剂、微管蛋白抑制剂和拓扑异构酶抑制剂。目前获批的ADC药物大多采用微管抑制剂，而T-DXd等后起之秀则选用了拓扑异构酶抑制剂。一些有效载荷负载还可激活免疫应答，引发免疫性细胞死亡。ADCs与其他癌症疗法的联用能够以往治疗方法的不足，找到灵敏度和抗性的标记物，优化治疗指标，克服治疗抗性。06抗体片段、双特异性T细胞衔接器和TCR模拟抗体这三种同样基于抗体开发的药物各有各的特点，例如抗体片段要保留完整抗体的特异性，并以更小的分子量改善在体内的分，但这也会缩短半衰期。抗体片段与全长IgG抗体的区别在于其体积较小，血清半衰期较短，同时保留了其大部分特异性结合特性。因此，它们非常适合用于介导短期药理作用，特别是对于治疗窗口期小、不良事件风险高的适应症或靶点。双特异性T细胞衔接器（BiTEs）是T细胞和癌症靶细胞之间相互作用的桥梁，它通过针对T细胞受体复合体(CD3ε)的激发型抗体片段与T细胞结合，通过第二个基因融合的抗体片段与肿瘤抗原结合，从而形成一个人工免疫突触，促进T细胞介导的对靶细胞的精准杀伤（图2）。然而，T细胞的激活会导致细胞因子风暴和神经损伤等毒性反应，因此临床研发一度并不顺利，直到靶向CD20/CD3的BiTE药物成功获批用于滤泡性淋巴瘤的治疗。近年来，使用TCR模拟抗体片段作为靶向部分的BiTE和CAR-T细胞模式的开发受到了相当大的关注。这种抗体被设计用来识别MHC抗原，从而增加了靶向抗原库，包括由MHC处理和呈递的细胞内蛋白质。07放射免疫偶联药物放射-免疫结合物（Radioimmunoconjugates, RICs）的作用机制与ADC有相似之处，只不过抗体搭载的对象不再是小分子药物，而是放射性核素，同样实现精准投递、有效杀伤。常用的两类放射性核素是α粒子和β粒子发射体，两者各有优劣。目前已有RIC药物获FDA批准用于前列腺癌治疗。08糖基化抗体、细胞因子武装抗体和可活化的抗体尽管天然人IgG单克隆抗体改变了肿瘤治疗方式，但改变抗体的结构可以扩大临床应用范围。这种工程变化中最常见的是调节Fc区的糖基化模式（图1b）。对抗体Fc段的糖基化状态进行调节，有望增强抗体的效应功能，且不影响其物化特性和制备流程，目前业内较常用的方式是α岩藻糖基化，而CRISPR-Cas9等基因工程技术的进步，让制备这类抗体的细胞系也变得易于获取。除了糖基化的变化，通过Fc区的点突变来调节抗体效应功能的蛋白质工程方法也已被报道。这些修饰通常不需要改变生产细胞系，但可能导致抗体稳定性、等电点和潜在的免疫原性的改变，这可能会影响后续生产和临床转化。此外，增强激活FcgRIIa和FcgRIIIa亲和力的突变已被应用于多种单克隆抗体，包括靶向CD19的tafasitamab（用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤）和靶向HER2的margetuximab（治疗晚期乳腺癌）。09替代形式除了IgG单克隆抗体外，用于治疗目的的非IgG同型的开发也取得了进展。尽管非IgG抗体在某些应用中很有前景，但其临床和商业上的成功可能需要工程设计或确定特定的适应症。利用干扰素（IFN-α）、TNF-α以及共同的γ链受体细胞因子家族，通过单抗固有的免疫激活特性可以作为增强CDC或ADCC的替代方法。一些抗体-细胞因子融合疗法现在已经进入临床试验。10总结自第一个用于癌症治疗的单克隆抗体—利妥昔单抗被批准以来，肿瘤领域的抗体治疗已经进入了成熟期。尽管该领域长期以来一直由人类IgG同种型的抗体占主要位置，但它现在正从未经修饰的形式转向高度工程化的变体，包括抗体片段及ADCs等。然而，即使是高度工程化的变体，其单一形式的治疗效果依然有限。这提示我们，需要开发同时靶向多种细胞机制的组合策略抗体。工程抗体疗法的组合及其与小分子药物和/或放射疗法的组合，可能有利于促进肿瘤学的变革性进展。参考文献：Zinn S, Vazquez-Lombardi R, Zimmermann C, et al. Advances in antibody-based therapy in oncology[J]. Nature Cancer, 2023, 4(2): 165-180.声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

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·同写意

对话Ambrx张韶辉：ADC那些事

本次培训针对CGT企业或研发机构有一定CMC基础的工艺和质量主管进阶提升，讲述工艺与治疗关键点，给与尽可能多的避坑指南，帮助其成为独当一面的CMC专家。今年1月，Ambrx Biopharma与强生达成协议，后者将斥资约20亿美元收购Ambrx。Ambrx正在推进一系列临床和临床前项目，旨在优化多种癌症适应症的疗效和安全性，其主要的管线包括分别靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）与人表皮生长因子2（HER2）的抗体偶联药物ARX517与ARX788。在4月18日“首届未来XDC新药大会”的现场，同写意董事长，中国食药促进会副会长，中国医药企业管理协会新药研发与注册专委会执行主任程增江博士对话Ambrx首席科学官兼中国区总经理张韶辉博士，聊一聊关于ADC的那些事。访谈嘉宾张韶辉：Ambrx首席科学官兼中国区总经理主持人程增江：同写意董事长，中国食药促进会副会长，中国医药企业管理协会新药研发与注册专委会执行主任程增江：现在ADC爆火，您觉得是一个必然现象，还是一个偶然现象？张韶辉：下边只是我个人的一些看法，不代表我所在的工作单位。我觉得是个必然的过程。过去的三四十年里，抗体药物一直在迅猛发展，且在在多个治疗领域看到了非常好的临床效果。然而，现在新的单一抗体活性越来越有限，那如何才能提高抗体的活性、全面利用抗体呢？大家就想到给它加上化学偶联物，具有生物活性的payload。在癌症治疗领域里，其实ADC就是把一个化疗药（毒素）偶联到抗体上去，由抗体特异性的把毒素带进癌细胞里，只是payload活性必须提高很多倍才能用，否则无法在体内起到杀伤肿瘤细胞的作用。ADC的火爆是一个自然过程，只是这条路并不平坦，从第一个上市的ADC产品Mylotarg中就可以一窥。由于抗体和ADC稳定性的问题，Mylotarg经历了上市后撤市，再上市。发展到今天，大家找到了ADC产品需要解决的问题：抗体不能产生显著的免疫原性，毒素一定要稳定地链接接在抗体上边，否则ADC就无法递送完整的效应，并由提前脱落的毒素产生脱靶毒性。从这个角度看，我觉得第一三共可以说是真正推动了ADC领域的发展，让大家看到，如果能把一个毒素比较稳定地放到抗体上，尤其是在targeting比较高表达的癌症靶点的情况下，的确能够达到较好的临床效果。程增江：您刚才提到，ADC这几年的发展解决了稳定性问题，那稳定性具体提高到了何种程度？如果用数字具体描述的话，这一代的产品从多少提高到了多少？张韶辉：很难说具体数字。ADC的作用其实是target specific delivery，理论上讲是100%稳定才能称作是真正的ADC。用导弹类比，如果还没到达需要击中的目标，弹头已经在中途脱落了，那就达不到准确和特异的打击效果，所以稳定性非常重要。但目前来说，ADC产品打进去后，有一半在血液里就分解了，另外一半会进到肿瘤部位和组织，但是业界普遍认为大概只有0.5%的ADC能够到达肿瘤细胞被释放出来进行有效杀伤。。程增江：如果ADC稳定性太好，是否会出现到肿瘤组织中无法发挥效用的情况？现在的设计是否会出现这样的问题？张韶辉：ADC是由抗体、payload和linker组成。针对linker，现在的设计分为可裂解的和不可裂解两种；对于payload来说，有的payload可以带尾巴，有的payload不可以带尾巴，在这种情况下，要确保一开始设计时，ADC进到细胞里经过降解以后还能作用于靶点上。整体来看，稳定性的确有好处，可以完整地将ADC带到细胞里，但如果到了细胞里后无法结合靶点，也一样没用，这是设计的时候要做的事。研发一款新药，我们比较容易在动物模型里做出效果，可到了人体内，甚至在猴子中做毒性的时候，情况就大不相同了。这是因为大部分抗人的抗体不一定抗小鼠，但是一般会抗猴子，反过来说，人体中看到的毒性也不一定会在猴子身上得到体现。所以，临床前和临床后的效果并不能进行很好地转换。现在很多人在做HER3 ADC，可能是因为第一三共的Enhertu非常成功，大家都跟着第一三共做HER3 ADC。从生物学角度看，HER3在一定程度上属于“补充型”信号传递通路，HER3 ADC 一般会用于EGFR以及HER2靶向药获得性耐药之后，在这种情况下，HER3的表达一般不如HER2那么高，这是第一；第二，HER3 ADC的使用范围恐怕也不像HER2那么广泛。程增江：目前为止解决ADC稳定性的工具方法、技术工艺等，您觉得到了一个什么阶段？已经成熟了吗，还是依然有很多改进空间？张韶辉：其实现在有很多新技术，但目前市场上的ADC基本上都是用赖氨酸或半胱氨酸为偶联基础的可裂解的或者不可裂解的ADC，血清中free payload在使用这些ADC的病人中的摩尔百分比很高，这些free payload 会产生不必要的脱靶毒性。Ambrx技术产生的ADC中，血清中free payload 不到纳摩尔浓度，而且只有总ADC 摩尔量的百分零点零几，所以可以最大限度地减少脱靶毒性。，而现在市场上大部分ADC的free payload 在血清中可以达到总ADC 摩尔浓度的几到几十个百分点，浓度达到几个到几百个纳摩尔。比如最leading的Trop2 ADC，血清中free payload可以达到几百个纳摩尔，这样，这些 freepayload可以直接杀伤普通细胞，有可能导致不必要的脱靶毒性。。所以我个人觉得，现在的ADC真正deliver稳定性和药效也就一半，或者不到一半，ADC还有很长的一段路要走。现在所有市场上的ADC都带有比较普遍的毒性，比如会造成神经痛，没法穿衣服、没法弯腰的、四肢肩颈疼痛等。还会导致骨髓毒性，ADC如果脱靶，毒素释放到骨髓后，会抑制血细胞的形成。至少现在已经上市的ADC还没有真正达到ADC应有的作用，只是在in-between阶段。如果目标是要使ADC百分百避免这种脱靶毒性，我们现在的进展还不到一半。但是与化疗相比，ADC因为具有靶向性，毒性已经小很多了。ADC也许还未能纯粹的“击中”靶点，但至少能够进入到肿瘤的微环境中发挥作用，这与核药的作用机制类似。程增江：与化疗相比，ADC从疗效（OS、PFR、毒性等）上看，有什么优势？张韶辉：从payload 毒性角度看，ADC与化疗不可同日而语。ADC的毒性种类虽然和化疗很像，但从程度来说是大大减低了，根本不是一个数量级，已经大大的改进了病人的耐受度。纯粹化疗是大面积杀伤，可以说是在人体中放置“毒药”，这和ADC完全不是一个概念。如果稳定性够好、靶点也比较好，那就可以理解为把ADC这个“毒药”放到了肿瘤里。程增江：目前ADC的头部选手中有一位曾说，现在的ADC研发都是基于目前的payload技术，如果要想突破，一定要在毒素上做文章，您怎么看待这句话？张韶辉：我很赞同。现在大部分研发ADC的药企，尤其是中国药企，面临一个很大的潜在问题是大家都在“卷”领先的几个靶点上又用同一类毒素，TOPO 抑制剂。以Enhertu为例，报道显示使用Enhertu的患者，一年有25%的人会progress，如果对这款药起了抗性，那新的但相同毒素类型的产品也可能不会起效果了，我们也做了一些临床前实验证明了这一点。但如果换一个payload，比如换成微管抑制剂，就会有效果。比如说Ambrx的HER2 ADC ARX788，这是一款微管蛋白抑制剂，比较稳定。AMBRX报告的结果显示，7个对kadcyla没有应答的患者，经过ARX788治疗后，4个都是confirmed部分缓解。尽管ARX788和Kadcyla都是微管抑制剂，但它们结合在微管不同的位置上。所以研发一个新的payload类型非常重要。一旦产生耐药，必须要有新技术进来。程增江：是否可以理解成“得payload者，得天下”？张韶辉：我觉得是这样。肿瘤细胞非常聪明，总是能找到新办法“逃脱”，产生耐药。所以没有一种payload可以一直有效。再举个例子，Ambrx研发的一款PSMA ADC，在同靶点的核药治疗后不起效的患者中产生了应答，这也是改变了payload。这个数据已经在ESMO上进行了汇报。除了不断发展新类型的payload之外，还可以考虑联合用药。现在很多ADC都会和PD-1/PD-L1抑制剂进行联用，首先是因为PD-1/PD-L1非常普遍；其次是因为PD-1/PD-L1会带来免疫反应，如果能把免疫细胞带进来，就能够增加活性的持续时间，所以这种联用是首选，当然用别的联用也是一样的道理。程增江：今年的AACR里双抗ADC也很多，这种类型有什么优势？张韶辉：单一的靶点能够做ADC的很有限。一方面，ADC需要精准地找到肿瘤细胞，不伤害普通细胞；另一方面，尽管这个抗体能结合这个靶点，但它不一定能导致内吞。双抗能解决的问题是提高靶向的特异性，比如一款双抗ADC，靶向抗原A是50% 肿瘤特异性，靶向抗原B也是50%肿瘤特异性，由于需要同时靶向A和B，那50%×50%=25%，specificity（肿瘤特异性）马上就增加了。此外，如果同时靶向两个不同的抗体，尤其在同一个细胞上，它能够形成寡聚体，这种东西一聚合，就有可能增加内吞效果。因此，从解决特异性问题和增加内吞的效果看，双抗是一个值得研究的角度。不过，双抗的劣势也很明显。因为需要同时结合两个靶点，就要求这两个靶点必须存在于同一个细胞上，这就缩小了病人的范围。另外，如果A和B在不同的细胞上表达，同时结合A和B 并不一定容易，ADC可以结合A却不一定结合B，可以结合B却不一定结合A，这就相当于把药效稀释了一半。但从药效来看，双抗ADC确实kanlai更强。【首届未来XDC新药大会】相关报道文章推荐• 对话朱义与葛均友：成都ADC出海“双子星”的背后• 现场｜万物皆可偶联，见证XDC无限可能• 现场｜天府盛宴，花重锦城，XDC产业乘风而起更多优质内容，欢迎关注↓↓↓

抗体药物偶联物并购

2024-04-25

·药渡

全球药企收入排行TOP20出炉，谁是你心中的No.1？（上）

来源：药渡撰文：四月的雨编辑：哦呼近日，fiercepharma公布了2023年度全球药企收入排行TOP20，强生重回榜首，2023年度销售额达852亿美元，同比增长6.5%，而辉瑞由于新冠疫苗Comirnaty和新冠抗病毒药物Paxlovid的销量下降，销售额由2022年的1003亿美元降至585亿美元，下降41%。除上述两家制药公司外，大家熟知的罗氏、默沙东、诺华、GSK以及阿斯利康等公司纷纷入榜，下表1为2023年度全球药企收入排行TOP1-TOP10。表1.2023年度全球药企收入排行TOP1-TOP10TOP1强生2023年收入：851.6亿美元，相比于2022年的799.9亿美元，同比增长6.5%。药物方面，强生最畅销的药物依旧是免疫学药物Stelara，2023年销售额达108.6亿美元，2022年销售额为97.2亿美元。而让强生较为头疼的是，Stelara的专利期仅剩一年，该药物即将面对生物类似药的冲击。除了Stelara之外，强生的银屑病药物Tremfya销售额为31.5亿美元，同比增长18%。为了应对Stelara专利到期，强生预计到2030年将新增20多种上市药物以及50种适应症扩展。TOP2罗氏2023年收入：653.2亿美元，相比于2022年的662.6亿美元，同比下降7.2%。产品方面，2023年新冠相关的收入减少43亿法郎，约48亿美元，但眼病药物Vabysmo成为了罗氏的一匹黑马，在上市第二年Vabysmo的销售额已达到27亿美元，罗氏2023年最畅销产品依旧是多发性硬化症药物Ocrevus，销售额达71.3亿美元。罗氏目前正进行着包含82种新分子实体在内的共146个临床项目，其中肿瘤学是其研发工作的核心领域。TOP3默沙东2023年收入：601亿美元，相比于2022年的593亿美元，同比增长1.4%。谈到默沙东，自然就避不开其核心产品“药王”Keytruda，该药物预计将于2028年专利到期，去年该药物的收入达250亿美元，占默沙东公司总收入的41%。Edward Jones医疗保健分析师John Boylan预计该药物2025年销售额将达到300亿美元。但不可避免的是，一款药物的专利期时长终究是有限的，Keytruda将于2028年在美国和中国失去专利保护，所以默沙东需要找到一种可以替代甚至超越Keytruda的药物来规避专利到期对销售额所带来的的影响。因此默沙东频频出手扩大产品管线，2021年收购Acceleron以及2023年收购Prometheus位列当年生物制药行业并购交易前三名。除了直接收购生物技术外，默沙东公司在10月份还引起了轰动，它预先花费了40亿美元，并承诺支付180亿美元的持续付款和里程碑付款，以获得第一三共公司三种抗体药物偶联物的权利。默沙东在ADC领域动作频频，颇有大展拳脚的架势。全力推进ADC管线的研发，足以见得默沙东对于ADC药物的重视。TOP4辉瑞2023年收入：585亿美元，相比于2022年的1003亿美元，同比下降41%。受新冠疫情影响，辉瑞在2022年大展神威，全年销售额达1003亿美元。而当新冠褪去，辉瑞逐渐回归现实。尽管辉瑞2023年销售额下降41%，但若是去掉新冠药物及疫苗收入后，辉瑞2023年销售额还增长了7%。药物方面，辉瑞的几种关键药物和疫苗正在崛起。RSV疫苗Abrysvo在5月份获得初步批准后，去年创造了8.9亿美元的收入。除了Abrysvo之外，辉瑞的Nurtec ODT在2023年的收入为9.28亿美元，销售额同比增长335%。此外，辉瑞的心脏病药物Vyndaqel和Vyndamax继续保持强劲的势头，2023年销售额达33亿美元，同比增长36%。交易方面，辉瑞也是出手阔绰。2023年5月，辉瑞斥资430亿美元收购ADC药企Seagen，以扩大其肿瘤业务，该交易于2023年12月完成。Seagen目前已批准了25种癌症药物，涵盖40多种适应症，其中九种药物是重磅药物或有潜力成为重磅药物（年销售额达10亿美元）。TOP5艾伯维2023年收入：543亿美元，相比于2022年的581亿美元，同比下降6%。艾伯维在2013年开始崭露头角，仅用10年时间便位列全球制药企业前5名，完成这一大壮举很大程度上要归功于修美乐（Humira）。但修美乐从2023年初开始就面临美国生物类似药的竞争。随着多家企业推出生物类似药，修美乐市场份额被不断瓜分，2023全年销售额同比下降32%。修美乐专利到期，寻找到新的继任者则至关重要。免疫学药物Skyrizi（瑞莎珠单抗）和Rinvoq作为双子星，可以一定程度上弥补修美乐专利到期所造成的影响。2023年，Skyrizi的销售额为77亿美元，同比增长50%，Rinvoq销售额为39亿美元，同比增长57%。两者销售额共计超过100亿美元，到2027年将超过修美乐达到270亿美元的峰值收入。尽管如此，目前这对组合的强劲表现仍不足以抵消修美乐销售额下滑带来的影响。为应对修美乐专利到期，艾伯维屡屡完成重大交易。2019年，艾伯维以630亿美元收购Allergan，2023年以101亿美元收购了ADC药物公司ImmunoGen，一周后，艾伯维又以87亿美元收购Cerevel Therapeutics的交易，以加强神经领域产品管线。TOP6赛诺菲2023年收入：466亿美元，相比于2022年的452亿美元，同比增长0.2%。与默沙东的处境相类似，赛诺菲也对一款药物严重依赖，这款药物就是这Dupixent（度普利尤单抗）。Dupixent由再生元和赛诺菲联合开发，2023年销售额为115.88亿美元，同比增长33%，自2017年首次获得FDA批准用于治疗特应性皮炎以来，其商业势头持续强劲，该药物约占赛诺菲收入的25%。除此之外，赛诺菲的多发性硬化症药物Aubagio在2023年收到仿制的冲击，销售额暴跌53%至9.55亿欧元。疫苗组中，赛诺菲和阿斯利康针对婴儿的新型RSV抗体Beyfortus去年为赛诺菲分得5.47亿欧元，随着使用量的持续增加，今年的Beyfortus销售额将超10亿美元。TOP7阿斯利康2023年收入：458.1亿美元，相比于2022年的443.5亿美元，同比增长3.3%。早在2014年，阿斯利康就制定了2023年实现450亿美元收入的目标，如今也是按照预期实现了这一目标。产品方面，肿瘤领域药物再次实现最大增长，销售额达到171亿美元，增长20%，其中还不包括第一三共的抗体药物偶联物Enhertu带来的约10亿美元的收入。除了Enhertu之外，AZ（AstraZeneca，阿斯利康）的免疫肿瘤药物组合Imfinzi和Imjudo合计销售额达42亿美元，同比增长55%。在AZ的肿瘤产品中，最火热的药物仍属于Tagrisso，该药物销售额为58亿美元，同比增长9%。而AZ的头把交椅给到了SGLT2抑制剂Farxiga，2023年Farxiga销售额达近60亿美元。交易方面，为了进一步加强其在代谢疾病领域的地位，AZ于2023年11月同意向中国的Eccogene公司支付1.85亿美元购买口服GLP-1激动剂，AZ认为该药物具有很大的潜力。TOP8诺华2023年收入：454.4亿美元，相比于2022年的422.1亿美元，同比增长7.7%。诺华公司去年剥离其仿制药和生物类似药业务山德士后，成为一家纯粹的创新药物公司。由于分拆，诺华的报告销售额下降，其在全球最大制药公司中的排名也下降。2023年，诺华收入达454亿美元，而山德士的净销售额为96亿美元。产品方面，其心脏病药物Entresto和多发性硬化症注射剂Kesimpta贡献了最多的销售额，分别为60亿美元和20亿美元。除此以外，Pluvicto以及CDK4/抑制剂Kisqali也引起了大家的关注。诺华于 2022年底首次报告称，Pluvicto治疗早期前列腺癌的PSMAfore试验已达到目标。Kisqali更是预计在转移性疾病领域的销售额能够达到40亿美元，在辅助治疗领域的销售额超过30亿美元。此外，诺华的siRNA药物PCSK9抑制剂Leqvio获批上市，2023年销售额约为4亿美元。在并购方面，诺华去年以32亿美元收购了Chinook Therapeutics。随后的3期临床结果显示，该交易的核心产品Atrasentan已达到治疗IgA肾病的主要终点。诺华还预付了5亿美元购买了专注于siRNA的DTx Pharma，其中包括针对遗传性神经肌肉疾病的临床前治疗，目前尚无批准的药物可用于治疗这种疾病。RNA、放射性配体、细胞和基因治疗是诺华除传统小分子和生物制剂之外重点发展的三个技术平台。TOP9百时美施贵宝2023年收入：450亿美元，相比于2022年的462亿美元，同比下降2%。受专利悬崖和未来与通货膨胀削减法案 (IRA) 相关的影响，当前的百时美施贵宝正处于过渡期。与辉瑞合作的血液稀释剂Eliquis被列为首批医保谈判的10种药物之一，在这种影响下，百时美施贵宝坚守住了阵地。2023年Eliquis的全球销售额为122 亿美元，同比增长4%。仅在美国，销售额就增长了10%，达到86亿美元。但由于将于2026年生效的新IRA定价，这一增长速度可能很快就会放缓。除了Eliquis之外，来那度胺仍然是卖的最火热药物之一，2023年销售额为60亿美元。此外，BMS的PD-1抑制剂Opdivo在2023年贡献了90亿美元的销售额，加上小野制药报告的该药物的1481亿日元（10 亿美元）销售额，该药物突破了100亿美元销售额大关。TOP10葛兰素史克2023年收入：384亿美元，相比于2022年的361亿美元，同比增长3.4%。疫苗是葛兰素史克增长的动力之一，带状疱疹疫苗Shingrix在2023年销售额达34亿英镑，RSV疫苗Arexvy获FDA批准，这是世界上首款针对60岁及以上成年人的RSV疫苗。Arexvy在上市当年就创造了12亿英镑的收入，GSK预计Arexvy的峰值销售额将达到30亿英镑。除了Arexvy之外，葛兰素史克的口服贫血药物Jesduvroq去年获得FDA批准，成为首个进入美国市场治疗慢性肾病的HIF-PH抑制剂。交易及并购方面，葛兰素史克去年斥资20亿美元收购了Bellus Health，并获得了临床3期P2X3拮抗剂camlipixant。小结以上就是2023年度全球药企收入排行TOP20中的前十名，由于文章篇幅有限，第11-20名将在下篇文章中介绍，谁会成为你心中的Number one？参考文献[1]https://www.fiercepharma.com/pharma/top-20-pharma-companies-2023-revenue*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！点击下方“药渡“，关注更多精彩内容FDA正式发声，黑框警告下的CAR-T疗法2024年值得关注的5个细胞和基因治疗决策TPD技术最新发展：溶酶体或蛋白酶体直接参与的靶向蛋白质降解点击蓝字关注我们

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研发状态

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司
乳腺癌	批准上市	欧盟更多	Daiichi Sankyo Europe GmbH 更多
HER2阳性乳腺癌	批准上市	加拿大更多	AstraZeneca PLC 更多
HR阳性/HER2低表达乳腺癌	临床3期	匈牙利更多	阿斯利康投资（中国）有限公司更多
HER2阳性转移性乳腺癌	临床3期	英国更多	AstraZeneca PLC 更多
浸润性乳腺癌	临床3期	-	Daiichi Sankyo, Inc. 更多

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05246514 (DESTINY-Lung05 \| DL-05, AACR2024) 人工标引	临床2期	HER2突变型非小细胞肺癌 ERBB2 Mutation	72	T-DXd 5.4 mg/kg	簾艱襯願顧繭鹹餘選鏇(廠襯糧糧糧壓餘範廠鬱) = 範膚構願鑰遞夢顧憲齋獵網繭憲衊願築艱鏇蓋 (壓醖鬱構艱鹽齋襯選願, 46.1 ~ 69.8) 更多	积极	2024-04-05
NCT04639219 (CTgov)	临床2期	转移性实体瘤	102	Trastuzumab deruxtecan	夢鹹遞衊鬱壓膚衊鑰鹽(網構遞鹹醖壓選製築蓋) = 鑰築範鏇糧網糧簾壓糧網憲淵壓蓋構製鏇齋積 (艱鑰壓蓋窪齋膚鏇糧壓, 餘獵夢積製構鏇淵繭願 ~ 膚衊廠夢鹹憲糧積製鏇) 更多	-	2024-02-15
NCT04644237 (CTgov)	临床2期	HER2突变型非小细胞肺癌	152	Trastuzumab deruxtecan (Trastuzumab Deruxtecan 5.4 mg/kg)	鹹選獵繭製齋選壓艱膚(製淵壓鬱鹹襯遞醖壓鹹) = 蓋網窪遞顧鑰繭鏇廠襯窪壓憲遞遞積觸願鑰艱 (觸鑰鑰齋壓膚範窪鹽遞, 蓋衊願夢願齋齋鑰鏇製 ~ 蓋遞鏇築鏇餘醖繭觸鑰) 更多	-	2024-01-30
				Trastuzumab deruxtecan (Trastuzumab Deruxtecan 6.4 mg/kg)	鹹選獵繭製齋選壓艱膚(製淵壓鬱鹹襯遞醖壓鹹) = 醖簾鹽壓醖構簾廠願製窪壓憲遞遞積觸願鑰艱 (觸鑰鑰齋壓膚範窪鹽遞, 製範鏇簾鬱壓淵鑰積膚 ~ 積選壓網鏇鏇簾鏇餘餘) 更多
NCT05034887 (EPOC2003, ASCO_GI2024) 人工标引	临床2期	胃腺癌 \| HER2阳性胃食管结合部腺癌新辅助 HER2 Positive	27	Trastuzumab deruxtecan	膚觸窪衊鑰遞艱鏇襯構(夢壓鏇衊蓋範願觸願淵) = 願衊繭構淵簾窪糧範淵遞淵鹽積製鏇築鹹窪淵 (醖範廠淵衊餘獵齋鑰糧, 6.6 ~ 27.5) 更多	积极	2024-01-18
NCT04379596 (DESTINY-Gastric03 (DG-03), ASCO_GI2024)	临床1/2期	HER2低表达胃癌二线 HER2+	-	T-DXd monotherapy	鑰夢淵糧衊鹹簾觸願觸(鏇繭鏇鬱艱衊築構選鬱) = 繭淵願醖鏇壓網鬱糧艱觸範積衊選齋鬱選繭鑰 (顧鑰範願醖艱夢範餘積 )	-	2024-01-18
				T-DXd + chemotherapy	鑰夢淵糧衊鹹簾觸願觸(鏇繭鏇鬱艱衊築構選鬱) = 製製壓鏇憲範鏇獵襯選觸範積衊選齋鬱選繭鑰 (顧鑰範願醖艱夢範餘積 )
ASCO_GI2024	N/A	HER2阳性胃癌 HER2 3+	58	Trastuzumab deruxtecan (T-DXd)	壓醖襯遞遞製遞襯繭鏇(選醖憲醖選鏇製構淵艱) = 齋願範構膚壓窪選膚憲艱襯糧鏇構齋窪夢醖鹹 (鑰窪繭製築網構網製鏇, 6.9 ~ 23.8) 更多	-	2024-01-18
				Nivolumab	壓醖襯遞遞製遞襯繭鏇(選醖憲醖選鏇製構淵艱) = 構顧願顧鏇衊遞構鹽鹽艱襯糧鏇構齋窪夢醖鹹 (鑰窪繭製築網構網製鏇, 7.6 ~ 17.1) 更多
NCT03383692 \| NCT02564900 (two phase I studies, Pubmed)	临床1期	涎腺癌 HER2-expressing	17	Trastuzumab deruxtecan	鬱衊顧構鏇夢鏇蓋範襯(膚衊夢繭齋淵簾願衊廠) = 94.1% 窪鏇製顧夢衊積積蓋齋 (廠壓鹽範壓憲簾艱繭醖 ) 更多	积极	2024-01-16
NCT04744831 (CTgov)	临床2期	HER2阳性结直肠癌	122	DS-8201a 5.4 mg/kg Q3W (T-DXd 5.4 mg/kg Q3W)	鹹鑰壓構構顧憲衊繭醖(壓淵鬱範積壓壓壓廠鹽) = 鏇構顧願範鏇積觸膚積製淵餘艱醖顧鏇鏇鹹衊 (膚廠憲餘選獵鹽淵糧淵, 襯鬱選願蓋鹹製廠廠窪 ~ 願顧積獵選廠鬱顧簾艱) 更多	-	2024-01-02
				DS-8201a 6.4 mg/kg Q3W (T-DXd 6.4 mg/kg Q3W)	鹹鑰壓構構顧憲衊繭醖(壓淵鬱範積壓壓壓廠鹽) = 獵鏇築艱憲觸鹽膚鑰廠製淵餘艱醖顧鏇鏇鹹衊 (膚廠憲餘選獵鹽淵糧淵, 窪積構淵繭選壓壓簾鏇 ~ 遞夢選衊繭夢遞簾鹹鹽) 更多
NCT03329690 (DESTINY-Gastric01, Pubmed)	临床2期	HER2阳性胃癌 HER2-positive	187	Trastuzumab deruxtecan (T-DXd)	廠鏇齋製鏇窪積鑰築憲(鬱廠鹽網網網築淵壓夢) = 繭構觸選簾築夢淵蓋網廠願糧夢醖鹽繭壓壓餘 (淵襯製繭糧構齋遞構鹹 ) 更多	积极	2024-01-01
				Standard chemotherapy	廠鏇齋製鏇窪積鑰築憲(鬱廠鹽網網網築淵壓夢) = 餘廠築鏇選廠鏇積衊繭廠願糧夢醖鹽繭壓壓餘 (淵襯製繭糧構齋遞構鹹 ) 更多
NCT03529110 (DESTINY-Breast03, Pubmed)	临床3期	乳腺癌 HER2-positive	524	Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd)	壓衊鹹選糧鹽醖夢觸醖(顧鬱廠獵選製窪鬱選膚) = 10.5% experienced drug-related interstitial lung disease (ILD) or pneumonitis with T-DXd, compared to 1.9% with T-DM1 顧製鏇範襯遞築廠簾艱 (夢願顧艱簾顧顧製夢遞 )	积极	2023-12-07
				Trastuzumab Emtansine (T-DM1)