Fam-trastuzumab deruxtecan-NXKI

编者按：抗体偶联药物（ADC）是当下肿瘤药物研发领域最具活力的方向之一。随着ADC技术持续迭代与临床应用的快速拓展，ADC耐药问题已经成为限制ADC长期治疗效果的重要因素。围绕这一挑战，药明康德生物学平台（WuXi Biology）构建了涵盖多种耐药细胞系的ADC耐药模型平台。该平台为合作伙伴的ADC耐药机制解析、候选药物评估以及下一代ADC研发策略优化提供支持，助力客户ADC药物进一步提升临床获益以及造福患者。 三阴性乳腺癌一直被视为乳腺癌中最难啃的“硬骨头”。由于缺乏雌激素受体、孕激素受体和HER2这三个关键靶点，患者往往无法从内分泌疗法和传统靶向药中获益，也因此承受着更高的复发风险和更严峻的预后挑战。 今年二季度起，这一领域透进了新的曙光。两款药物Datroway（datopotamab deruxtecan）和Trodelvy（sacituzumab govitecan）相继获FDA批准，用于不适合接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的不可切除或转移性三阴性乳腺癌成人患者。这两款药物有一个共同的身份——抗体偶联药物（ADC）。 ADC药物在三阴性乳腺癌领域的接连获批，正是该类疗法加速落地的写照。ADC通过连接子将靶向抗体与载荷偶联，借助抗体的识别能力，将细胞毒性载荷高效递送至肿瘤细胞内部。凭借“精准靶向+强效杀伤”的双重优势，ADC药物被誉为癌症治疗的“魔法子弹”。历经20余年发展，全球已有至少16款ADC药物获批上市，覆盖乳腺癌、肺癌等多种实体瘤及血液肿瘤，为患者提供了更多元的治疗选择。 ADC药物相继获批的背后，是连接子、载荷及偶联工艺等技术环节的持续迭代。例如，早期ADC常因连接子不稳定导致载荷提前释放、毒性过高，或因其药物抗体比（DAR）不理想而疗效受限，这些瓶颈一度制约了ADC的发展。以德曲妥珠单抗（Enhertu）为代表的新一代ADC，正是凭借新型载荷、优化的DAR及“旁观者效应”，在多个难治性肿瘤中实现了疗效突破。 但与此同时，耐药性已成为限制ADC持久疗效的关键瓶颈。一旦产生耐药，疾病将卷土重来，直接阻碍了患者获得更长久的生存获益。 研究发现，ADC的耐药机制贯穿其作用全链条：肿瘤细胞可通过下调靶点表达或突变靶点结构，阻碍药物结合；在细胞膜表面，特定蛋白表达的改变会减少药物的内吞；进入胞内后，溶酶体环境的改变可抑制载荷释放，转运泵过表达则将药物载荷主动排出。此外，胞内基因突变也会阻碍载荷发挥作用。加之肿瘤的高度异质性常导致多种耐药机制并存，ADC的设计与验证面临着更为严格的要求。 解锁ADC耐药新机制 在这一背景下，深入挖掘未被认知的耐药机制，成为寻找应对耐药策略的重要切入点。近期，药明康德生物学平台（WuXi Biology）团队就针对一款ADC药物，从细胞代谢的角度揭示了其新型耐药机制。 团队首先利用HER2高表达的胃癌细胞系，通过逐步增加ADC药物浓度的方式，构建了稳定的获得性耐药细胞株。 令人意外的是，在这些耐药细胞中，HER2的表达水平和ADC的结合能力并没有发生变化，这意味着耐药并不是因为ADC药物“找不到”或“结合不上”肿瘤细胞——药物进入细胞后，因为某种未知的机制而失效了。 进一步的分析发现，耐药肿瘤细胞中一系列药物代谢酶的表达上调。在众多上调的代谢酶中，研究团队锁定了让药物失效的关键因素：醛酮还原酶1C（AKR1C）。在耐药肿瘤细胞中，AKR1C的表达量显著升高。它们能影响ADC在细胞内的代谢，从而影响载荷药物对肿瘤细胞的杀伤。 耐药新机制的揭晓也带来了对抗耐药的破局思路。进一步的验证证实，通过siRNA降低AKR1C表达，或使用抑制剂抑制其酶活性，均可恢复耐药细胞对ADC的敏感性。在临床前模型中，AKR1C抑制剂与ADC的联合用药有效抑制了耐药肿瘤的生长，表明联合用药可以逆转耐药。 AKR1C耐药机制的阐明，也为客户的ADC分子设计与验证提供了指引。有客户在研究中指出，基于药明康德团队对于“AKR1C影响ADC在细胞内的代谢”这一耐药新机制的发现，他们通过工艺优化和技术更新，重新设计了一款全新的ADC候选药物。在初步检验中，该候选分子展现出了良好的耐药抗性，以及持久抑制肿瘤生长的效果。 耐药平台应对ADC研发挑战 这一新型耐药机制的发现，得益于药明康德生物学平台搭建的ADC耐药模型平台。围绕耐药链条可能涉及的各个环节，药明康德生物学平台团队展开系统布局，通过ADC诱导耐药、载荷诱导耐药、工程化细胞等策略实现耐药细胞模型的构建。其中，ADC诱导耐药通过持续在细胞培养体系中添加ADC药物，筛选获得耐药细胞株，模拟靶向治疗后的耐药演化过程；载荷诱导耐药则是将细胞系持续暴露在游离的ADC载荷中，建立耐药株，以此模拟载荷引发的耐药路径。 基于这些策略，平台构建了超过30个覆盖已上市ADC热门靶点的耐药细胞模型，与全球超过100位客户展开项目合作。这一平台能力，也让团队得以探索治疗中的耐药机制，并评估下一代ADC药物的疗效持久性。 ADC耐药模型平台的能力，已成为药明康德生物学平台肿瘤耐药版图的重要组成部分。  ▲为应对肿瘤耐药，药明康德生物学平台建立了综合耐药模型库（图片来源：药明康德生物学平台） 从ADC到新型小分子靶向药、化疗药物、蛋白降解剂等药物类别，在更广阔的肿瘤学领域，平台已建立起涵盖250余个耐药模型、40多个关键靶点、超过15种癌种的综合耐药模型库。该平台能够系统性解析耐药机制，并应用于下一代药物活性以及联合用药策略的评估。期待这一耐药研究平台的持续赋能以及与全球客户的紧密协作，能够推动更多创新疗法为患者带来更长久的生存希望，造福全球广大癌症患者。欲了解WuXi Biology如何赋能药物研发，请点击文末“阅读原文”，与药明康德生物学业务平台联系。 Overcoming Resistance: How WuXi Biology Enables Next-Generation ADC Discovery As drug resistance increasingly threatens the durability of antibody-drug conjugate (ADC) therapies, WuXi Biology, a segment of WuXi AppTec, is addressing this key hurdle through its ADC resistance model platform, which features a diverse panel of resistant cell lines. These capabilities enable clients to unravel resistance pathways, optimize next-generation ADC candidates, and ultimately deliver greater benefit to cancer patients worldwide. ADC Development Momentum and the Growing Challenge of Resistance Antibody-drug conjugates represent one of the most dynamic frontiers in oncology drug development. Often described as “magic bullets” for their ability to combine precise targeting with potent cytotoxicity, ADCs have evolved significantly over the past two decades. To date, at least 16 ADCs have received global approval, addressing both hematological malignancies and solid tumors such as breast and lung cancers, thereby expanding treatment options for patients. For patients with triple-negative breast cancer (TNBC), recent progress has brought renewed hope. Since the second quarter of this year, two ADC therapies, Datroway (datopotamab deruxtecan) and Trodelvy (sacituzumab govitecan), have received FDA approval for adults with unresectable or metastatic TNBC who are ineligible for PD-1/PD-L1 inhibitor therapy. The recent approvals for ADC drugs in TNBC reflect the accelerating translation of this therapeutic modality. By conjugating a targeting antibody to a cytotoxic payload through a linker, ADCs harness the antibody’s binding specificity to deliver the payload directly into tumor cells. Behind the wave of ADC approvals lies continued innovation in linkers, payloads, and conjugation methods. For example, the development of ADCs was once constrained by unstable linkers that caused premature payload release and excessive toxicity, or by suboptimal drug-to-antibody ratios (DAR) that limited efficacy. Next-generation ADCs, powered by novel payloads, optimized DAR, and the “bystander effect”, have delivered transformative efficacy across a range of refractory tumor types. Meanwhile, drug resistance has emerged as a major bottleneck limiting the long-term effectiveness of ADCs. Once resistance develops, disease recurrence often follows, diminishing the prospect of a durable survival benefit. ADC resistance mechanisms span the entire drug action pathway: tumor cells may downregulate target expression or mutate target structure to prevent drug binding; altered expression of specific membrane proteins can reduce drug internalization; once inside the cell, changes in the lysosomal environment may inhibit payload release, while overexpression of efflux pumps actively expels the payload. In addition, intracellular mutations can impair payload activity. Adding to this complexity, tumor heterogeneity frequently gives rise to multiple coexisting resistance mechanisms, making ADC design and validation increasingly demanding. Uncovering Novel Resistance Mechanisms to Guide ADC Design Beyond well-characterized resistance pathways, exploring previously unrecognized resistance mechanisms is critical for developing more effective therapies. Recently, WuXi Biology identified a novel resistance mechanism from the perspective of cellular metabolism. By gradually increasing the ADC concentration, the team established a cell line with acquired ADC resistance from a HER2-overexpressing gastric cancer cell line.  Intriguingly, HER2 expression and ADC binding remained unchanged in these resistant cells, indicating that resistance was not caused by the ADC failing to recognize or bind tumor cells. Instead, the drug entered cells but was rendered ineffective through an unknown mechanism. Further analysis revealed that a group of drug-metabolizing enzymes was upregulated in resistant cells. Among these, AKR1C was identified as the key driver of drug inactivation. AKR1C expression was significantly elevated in resistant tumor cells. These enzymes can modulate ADC metabolism, thereby impacting the payload’s tumor-killing efficacy. This finding points to a new strategy to overcome resistance. Further tests showed that reducing AKR1C expression via siRNA or target-specific inhibitors restored ADC sensitivity in resistant cells. In preclinical models, combining an AKR1C inhibitor with the ADC effectively suppressed the growth of resistant tumors, indicating that this combination strategy can reverse drug resistance. Elucidation of the AKR1C-mediated resistance mechanism has also informed clients’ ADC design and validation strategies. As one client noted in their research, based on the mechanism discovered by WuXi Biology, they have modified their payload to develop a new ADC candidate, which showed robust resistance evasion and durable tumor growth inhibition in early testing. An Integrated Resistance Platform Supporting ADC Discovery This breakthrough was made possible by the ADC resistance model platform established by WuXi Biology. WuXi Biology has developed capabilities spanning the full spectrum of resistance mechanisms through multiple strategies: ADC-induced resistance, payload-induced resistance, and engineered cell lines. Among these, ADC-induced resistance models are generated by exposing tumor cells to intact ADCs over time to recapitulate natural resistance evolution. Payload-induced resistance models, in contrast, involve continuous exposure to free ADC payloads to simulate payload-specific resistance pathways. Based on these strategies, more than 30 resistant cell models have been created, covering major ADC targets, and the team has collaborated with more than 100 clients worldwide. This platform is extensively utilized for investigating resistance mechanisms and assessing the efficacy of next-generation ADCs, helping clients tackle the challenge of drug resistance. The ADC resistance model platform is now an integral part of WuXi Biology’s oncology resistance landscape.  ▲To address tumor drug resistance, WuXi Biology has established a comprehensive resistance model library (Image source: WuXi Biology) Across drug modalities ranging from ADCs to novel small-molecule targeted drugs, chemotherapy drugs, and protein degraders, WuXi Biology has established featuring a comprehensive resistance model library comprising over 250 resistance models, more than 40 key targets, and over 15 cancer types. The platform enables systematic elucidation of resistance mechanisms and supports the evaluation of next-generation drug activity as well as synergistic combination strategies.  Looking ahead, sustained platform innovation and close collaboration with global clients will help drive novel therapies that offer longer-lasting hope and improved outcomes for cancer patients worldwide. Key Takeaways WuXi Biology, a segment of WuXi AppTec, has built an integrated ADC discovery platform covering antibody generation, payload evaluation, conjugation, and comprehensive in vitro and in vivo testing, offering clients an integrated discovery solution. WuXi Biology addresses ADC resistance challenges for global innovators by developing its ADC resistance model platform, which includes more than 30 resistant cell models covering major ADC targets. In a case study, WuXi Biology has identified a novel AKR1C-mediated ADC resistance mechanism leveraging its ADC resistance model platform, supporting clients in the discovery of novel ADC candidates. By enabling the discovery of effective, resistance-evading ADCs, WuXi Biology accelerates delivery of meaningful benefits to cancer patients worldwide. For more information about WuXi Biology’s services or business collaboration inquiries, please click “Read More” at the end of this article. 参考资料： [1] Resistance to antibody–drug conjugates: A review. Acta Pharmaceutica Sinica B (2025). DOI: https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.12.036 [2] Valle, I., Grinda, T., Antonuzzo, L. et al. Antibody–drug conjugates in breast cancer: mechanisms of resistance and future therapeutic perspectives. npj Breast Cancer 11, 102 (2025). https://doi.org/10.1038/s41523-025-00829-5 [3] Overcoming resistance to antibody-drug conjugates: from mechanistic insights to cutting-edge strategies. J Hematol Oncol. 2025 Nov 3;18:96. doi: 10.1186/s13045-025-01752-9 [4] D. Wang et al., AKR1C mediates the acquired 1 resistance to T-Dxd in a HER-2 positive gastric cancer line. BioRxiv (2024). DOI: 10.1101/2024.12.11.627923 [5] B. Li et al., Overview of Preclinical Drug-Resistant Tumor Models and Their Application in Drug Discovery. Current Protocols (2025). DOI: 10.1002/cpz1.70282 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，传递医学新知

▎追溯 2026年9月13日，宜联在WCLC公布B7H3 ADC 依康坦博妥塔单抗（Tam-Peli，YL201）三期临床数据，对比托泊替康针对既往含铂化疗联合或不联合PD-L1抑制剂治疗进展后的复发性SCLC患者，Tam-Peli达到总生存期（Overall Survival，OS）主要终点，Tam-Peli显示出具有统计学意义和临床意义的OS获益。 而在本次WCLC的会议上，翰森同样展示了其B7H3 ADC临床数据，显示出具有统计学意义和临床意义的OS获益。两款药物对照组一致。两款药物后续随着更新仍然有可能有数据上的些微变化。但无疑都证明一点中国创新药，无论是早期研发还是临床开发，都已经跻身世界前列。更在于一点，B7H3这样的一个靶点，未来潜力无限。 2026年9月2日，CDE同时受理了这两款B7-H3 ADC治疗小细胞肺癌的上市申请。 针对两款药物的两项研究均支持各自 ADC 相较托泊替康的疗效获益，获批只是时间问题。两款药物都是逆袭成为FIC。第一三共因为5级间质性肺病（ILD）事件的发生率高于预期，导致临床暂停。其上市的临床试验数据充分性已远不如国内两款药物。 这两款药物，对于未来中国药物研发的参考性，也提供了很大的借鉴意义。也许也能够框定出后续ADC开发的毒性范围。同时对于多毒素ADC的设计，也给于一些考虑，不能无限降低payload的活性，从而导致抗体端所带来的叠加毒性加剧。 宜联的TMALIN®平台作为当前独一份的拥有肿瘤特异性释放的linker的ADC技术平台，其可裂解型连接子不仅可以做到通过内吞途径胞内释放毒素，还能够在肿瘤微环境中激活释放毒素，能够实现毒素在“胞内”和“胞外”的双重释放。 下面，从细节上来看本次Tam-Peli（YL201）临床数据。 Tam-Peli（YL201）靶向B7H3，采用了具有肿瘤微环境激活释放特性的linker，毒性相比于DXD要高5-10倍。DAR值为8。 托泊替康（Topotecan）长期以来一直作为标准二线治疗方案，但其生存获益仍较为有限。本项临床研究，在中国开展的多中心、随机、开放标签、III期临床研究，共覆盖85个研究中心（NCT06612151）。头对头比较Tam-Peli与拓扑替康在复发性SCLC患者中的疗效和安全性。共入组451人。 整个临床入组的全部完成仅耗时10个月。截止到2026年5月20日，Tam-Peli治疗组仍然有71人继续接受治疗，而Topotecan对照组仅剩8人在接受治疗。Tam-Peli治疗组具有更长的治疗暴露时间。Tam-Peli相比Topotecan表现出更高的治疗持续率、更少因疾病进展停药，具有更优的疾病控制能力。这张图的内容基本决定了该临床的成功走向。 毫无疑问TAISHAN-302试验达到总生存期主要终点，Tam-Peli显示出具有统计学意义和临床意义的OS获益，患者死亡风险降低54%（中位OS: 13.3 个月vs. 9.4 个月；分层 风险比（HR）=0.46；P <0.0001）。 OS亚组分析结果显示，Tam-Peli相较于Topotecan在所有预设患者亚组中均表现出一致且稳定的总生存获益，提示其生存优势具有广泛适用性。总体人群中，Tam-Peli组死亡事件发生率显著低于Topotecan组（76/225 vs 124/226），风险比（HR）为0.46（95% CI：0.35–0.62），意味着Tam-Peli可将死亡风险降低约54%。这一优势在不同年龄、性别、体能状态（ECOG PS）、吸烟史、既往PD-(L)1治疗史、疾病分期、铂治疗间隔以及转移部位等多个亚组中均保持一致，所有亚组的HR均低于1，整体趋势均倾向于Tam-Peli。值得关注的是，在既往接受PD-(L)1治疗的人群中，Tam-Peli仍显示出显著OS获益（HR=0.44，95% CI：0.33–0.61），其对于免疫治疗经治患者仍具有较强抗肿瘤活性；在伴肝转移患者中，Tam-Peli展现出更为突出的生存改善（HR=0.34，95% CI：0.22–0.54）。此外，无论患者是否存在脑转移（HR分别为0.43和0.50），以及不同B7-H3表达水平（高、中、低表达亚组HR分别为0.34、0.66和0.40），Tam-Peli均维持生存获益，说明其疗效可能并不依赖于单一临床特征或B7-H3高表达状态。总体而言，该亚组分析进一步支持Tam-Peli相较Topotecan具有一致性的OS改善能力，其临床获益覆盖多种疾病背景和既往治疗经历的患者群体。 截至数据截止日期2026年5月20日，Tam-Peli组66.2%患者仍在随访中，预计后续将获得更长的总生存期数据。 同时，Tam-Peli在关键次要终点上也显示出具有临床意义的改善，相较标准疗法托泊替康，Tam-Peli显著延长了无进展生存期（Progress-free Survival，PFS）（中位PFS：7.4个月vs. 2.8个月）。 PFS亚组分析进一步验证了Tam-Peli相较Topotecan具有显著且广泛的疾病控制优势，其PFS获益覆盖不同年龄、性别、体能状态、既往PD-(L)1治疗史、铂治疗间隔、转移状态以及B7-H3表达水平的人群。尤其是在既往免疫治疗失败、脑或肝转移等高风险患者中，Tam-Peli仍保持稳定的疗效。 Tam-Peli组ORR为59.1% ，Topotecan组ORR仅为9.7%。 在基线伴脑转移的患者中，Tam-Peli相较对照组延长了颅内中位PFS（6.1个月 vs. 4.2个月；未分层HR = 0.43；95% CI：0.27–0.68），并显示出更高的颅内缓解率（32.4% vs. 2.9%）。 Tam-Peli展现出良好且可控的安全性，≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率低于托泊替康（46.4% vs. 74.7%）。严重TRAE发生率在Tam-Peli组为25.9%，托泊替康组为36.4%。治疗期间所有级别的间质性肺炎/ 非感染性肺炎（ILD / pneumonitis）发生率在Tam-Peli组为4.9%，托泊替康组为1.4%；两组≥3级ILD / pneumonitis发生率均较低（均为0.9%），且未出现4级或5级事件。 以DXD为基础的ADC大多数都有ILD的副作用，这个从DS-8201开始，就一直成为隐忧的地方。但因为DS-8201惊艳的疗效，所以，从临床获益比来考虑，ILD同时能够被解决，所以这个问题就被淡化下来。除了跟ADC平台涉及的payload相关，有文献报道ILD的发生跟抗体的Fc也有关系，而第一三共的B7H3-DXD涉及的给药剂量又较高，也可能是造成进一步恶化的原因之一。 这里也似乎增强了Fc介导ILD的验证结果。当然抗体本身倾向带正电荷，会天然对于带负电荷的细胞进行吸附。这也是为什么在很多体外实验中，会看到即便没有靶标的ADC也会带来杀伤。当然从目前的案例来看，payload毒性不宜太弱，当前的很多PDL1 ADC可能想发挥PDL1抗体作用调弱payload活性，一味提高，可能也会带来其它如ILD副作用的提高。 与Topotecan相比，Tam-Peli在用药暴露时间更长的情况下，任何级别治疗相关不良事件发生率相近，但≥3级不良事件、严重不良事件及因不良反应减量的比例明显较低，尤其贫血、血小板减少、白细胞减少和中性粒细胞减少等重度血液学毒性较少，且未报告治疗相关死亡；不过，Tam-Peli组疲乏、食欲下降、恶心、腹泻、体重下降等非血液学不良反应以及间质性肺病/肺炎发生率稍高，但高级别发生率均较低。这似乎也是B7H3 ADC的共性所在。 该研究结论显示，在复发性小细胞肺癌患者中，Tam-Peli相较拓扑替康显著改善总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和确认客观缓解率（cORR），且生存获益在不同亚组中保持一致，包括基线伴脑转移及不同化疗间隔的患者；对于脑转移患者，Tam-Peli还表现出较强的颅内抗肿瘤活性。同时，其安全性总体可控，未发现新的或非预期的安全信号。TAISHAN-302研究因此支持Tam-Peli作为复发性小细胞肺癌潜在的新标准治疗方案。 回过来头来再说，如今在IO+ADC赛道中，尽量避免ADC中ILD的发生，已经成为大家的共识，除了在临床阶段的处理之外，早期研发的设计可能也需要注意。宜联的平台或许正好提供这样的思路，尤其在后续可能存在的TCE ADC，高毒性同时又被临床验证的ADC平台或许成为刚需。毕竟TCE用药量不需要那么高。 欢迎加入我的知识星球，可提供专业的免费咨询，同时可以获得Antibody Research生物药随谈回放视频。 公众号已经建立读者实名讨论微信群，可以添加微信（zhuisu2210）后进群，添加时请主动注明姓名、企业、职位。