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近日，瑞士制药巨头罗氏宣布与美国C4 Therapeutics达成一项总价值超10亿美元的DAC研发合作。罗氏以2000万美元预付款拿下两个未公开肿瘤靶点的降解剂-抗体偶联物项目的开发权益，并保留新增第三个靶点的选择权；C4T则有望获得超10亿美元的研发、监管及商业化里程碑付款以及未来销售的分级特许权使用费。 图源：C4T官网 这已是双方长达十年合作的第三次升级，早在2016年1月，C4T刚从丹娜法伯癌症研究院孵化而出时，罗氏就成为其首批战略伙伴，不仅签署了总价值超过7.5亿美元的合作协议，还参与了C4T的7300万美元A轮融资。C4T总裁兼首席执行官Andrew Hirsch在谈及此次合作时表示，双方将结合C4T设计高催化活性和选择性降解剂的能力与罗氏在开发特异性ADC方面的丰富经验。 十年间，罗氏对C4T的持续投入，本身就是对DAC这一新兴赛道最有说服力的注脚。当全球药企纷纷涌入DAC赛道之际，这笔最新投资释放了什么信号？ADC的百亿美元市场格局是否正在被撼动？DAC为何被寄予厚望？ 过去五年，ADC无疑是肿瘤领域最具确定性的投资方向之一。2023年，全球ADC市场规模首次突破100亿美元，预计2026年有望超过160亿美元。以第一三共/阿斯利康的Enhertu为代表，ADC通过“抗体+连接子+细胞毒载荷”的三件套设计，实现了一轮又一轮的临床与商业成功。 ADC，把细胞毒药物精准送进细胞，然后杀死它。这一逻辑恰恰决定了其固有边界，无论连接子如何优化、DAR值如何精调，ADC的瓶颈并不完全来自工程能力，Payload越强，治疗窗口越窄；优质靶点如HER2、TROP2等被过度开发后，差异化空间迅速收窄；耐药路径也具有一定可预测性，如外排泵增强、DNA修复能力提升等。 换句话说，ADC逐渐从“工程优化问题”走向“机制约束更明显”的阶段。它不是做得不够好，而是其作用方式本身已开始显现结构性边界。 DAC正是在这一节点提供了另一条路径，它与ADC结构相似——同样由抗体、连接子和载荷三部分构成，但核心区别在于将细胞毒性化疗药物替换为靶向蛋白降解剂，现阶段主要为PROTAC或分子胶。 传统ADC是一种“消耗式机制”：一个Payload分子完成一次杀伤。而DAC依托靶向蛋白降解机制，具有“催化式特征”，一个降解剂分子可以循环诱导多个靶蛋白降解，通过劫持细胞内的泛素-蛋白酶体系统，持续高效地清除致病蛋白。 图源：公开参考资料 罗氏全球研究技术负责人Barbara Lueckel博士对此概括：DAC依托靶向蛋白降解机制杀伤癌细胞，而非ADC的广谱细胞毒性，理论上更不易引发毒副反应，也更难诱导耐药。 这一机制跃迁带来了三条关键路径变化。第一，DAC可以靶向过去被认为“不可成药”的蛋白靶点，那些缺乏酶活性位点、无法被传统小分子抑制剂有效干预的蛋白，通过降解机制反而变得可干预。第二，DAC通过双重靶向，理论上可进一步降低脱靶风险。第三，其催化式作用机制意味着所需剂量可能更低，治疗指数有望大幅提升。谁在布局，谁在退场？ DAC赛道的升温，最直观的体现是2023年以来跨国药企密集的“买买买”。 罗氏是DAC领域布局最早、持续投入最久的跨国药企。除了与C4T的三次合作，罗氏旗下基因泰克还拥有多条自主开发的临床前DAC管线，覆盖多个未公开靶点。罗氏企业发展负责人Boris Zaïtra表示，罗氏自2016年首次与C4T合作以来，一直是靶向蛋白降解技术的早期信仰者，双方关系建立在十年信任与共同科学愿景之上。 默沙东，短暂入局，快速退出。2023年12月，默沙东与C4T达成DAC合作，支付1000万美元预付款，潜在总价值最高可达25亿美元。然而不到两年后终止。默沙东对外未详细披露终止原因，但这一退出案例恰好说明：DAC技术仍处于高度早期阶段，即便对于拥有雄厚研发实力的MNC，也并非每一次合作都能推进到底。 BMS是目前全球唯一拥有临床阶段DAC资产的跨国药企。2025年11月，BMS以1亿美元预付款从Orum Therapeutics引进CD33靶向GSPT1降解剂DAC项目ORM-6151（现命名为BMS-986497），交易总价值1.8亿美元。该药物已进入针对复发/难治性急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征的Ⅰ期临床试验，评估其单药及与阿扎胞苷、维奈托克联合使用的安全性、耐受性和初步疗效。 在2026年JPM大会上，BMS-986497被列为BMS重点展示管线之一。GSPT1降解剂此前由新基（Celgene，后被BMS收购）以口服小分子形式开发，但因毒性问题被迫中止。“如果把这个降解剂挂到抗体上做成ADC形式的DAC，能否在保留抗癌效果的同时大幅降低全身毒性？”这一“抗体赋能降解剂”的思路，正是DAC技术的核心价值所在。 2023年9月，ADC领域的绝对龙头Seagen与Nurix Therapeutics达成战略合作，共同开发DAC候选药物。Seagen支付6000万美元预付款，潜在里程碑总额高达34亿美元。合作模式下，Nurix利用其专有的DELigase平台开发多个靶点的靶向蛋白降解剂，Seagen负责抗体偶联和后续临床开发。 2023年底，辉瑞以430亿美元收购Seagen后，保留了这一合作项目。Nurix首席执行官Arthur Sands在交易时表示，“通过结合抗体的组织/肿瘤特异性与强效催化性靶向降解癌症驱动蛋白，DAC有望成为面向广泛实体瘤和血液恶性肿瘤的下一代癌症药物”。 2024年7月，Vertex Pharmaceuticals与Orum Therapeutics达成合作协议，开发最多3款DAC药物作为基因编辑前的预处理方案（conditioning regimen），Vertex支付1500万美元预付款，每个项目里程碑金额最高3.1亿美元，潜在总价值超过9.45亿美元。 这笔合作首次将DAC的应用场景从肿瘤治疗拓展到了一个全新的领域——基因编辑前的清髓预处理。目前，Vertex的CRISPR基因编辑疗法Casgevy（治疗镰状细胞病和β地中海贫血）需要患者接受传统化疗进行清髓，这一过程常伴有器官损伤和不孕不育等严重副作用。Vertex希望借助DAC实现对造血干细胞的精准清除，取代毒性化疗，为基因编辑开辟一条更安全的预处理通道。 从以上五家MNC的布局可以总结出三个特征：第一，DAC赛道已经吸引了全球顶级药企密集入局，交易金额从几亿美元到几十亿美元不等，说明这项技术确实有吸引力。第二，不同企业的合作模式差别挺大，有的选择跟技术平台公司深度绑定（罗氏与C4T），有的靠收购资产快速切入（BMS与Orum），有的依托ADC经验顺向延伸（Seagen/Nurix）。第三，默沙东的退出是个重要提醒，DAC技术还太早期，存在很多不确定性，就算资金和研发实力再雄厚，也不代表每次合作都能成功推进。 前面的分析聚焦在DAC的理论优势和行业热度上，但要客观评估这项技术的前景，还得直面它的现实挑战。实际上，DAC的研发复杂性和不确定性比ADC高太多了。 参考资料： [1]医药生物行业周报：MNC重金入局，DAC赛道静待国内突破.东方财富网. [2]C4 Therapeutics与罗氏扩大合作，达成逾10亿美元新癌症药物协议. 网易/新浪财经. [3]Biomacromolecule-mediated targeted protein degradation: an emerging strategy for cancer therapy. ScienceDirect. [4]Protein degraders enabling precision interventions for “undruggable” targets. Clarivate Companies to Watch 2025. [5]Degrader-Antibody Conjugates (DACs): The Future Of Targeted Cancer Therapy. MuseChem. [6]Guo Y, Li X, Xie Y, Wang Y. What influences the activity of Degrader-Antibody conjugates (DACs). European Journal of Medicinal Chemistry. [7]34.6亿美元：Seagen与Nurix合作开发降解剂偶联抗体药物. phrda.com. [8]默沙东联手C4 Therapeutics，以蛋⽩降解剂开发抗癌药物. GeneOnline News. 立即扫码加入药事纵横交流群