Randomized Phase III Trial of Multimodality Therapy Versus Standard of Care Systemic Therapy in HER2 Positive (HER2+) De Novo (AJCC Stage IV) Oligometastatic Breast Cancer With Response to Initial Chemotherapy

This phase III trial evaluates the effect of adding locoregional therapy (surgery and radiation) and metastasis-directed stereotactic body radiation therapy (SBRT) to standard systemic therapy following standard HER2-targeted systemic therapy, compared to standard systemic therapy alone, in treating patients with HER2-positive stage IV breast cancer that has spread from where it first started (primary site) to other places in the body (metastatic) or to a limited number of sites (oligometastatic). The usual approach for patients with (oligo)metastatic HER2-positive breast cancer is systemic drug treatment, which means medicines that travel through the whole body to treat both the breast and any areas where the cancer has spread. There are a number of approved HER2-targeted systemic therapy regimens available to patients. These typically include immunotherapy and/or chemotherapy. Immunotherapy drugs may induce changes in body's immune system and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Chemotherapy drugs work in different ways to stop the growth of tumor cells, either by killing the cells, by stopping them from dividing, or by stopping them from spreading. Unlike systemic therapy, locoregional therapies like surgery and radiation are focused treatments at the site of disease, delivered with the intent of sparing healthy tissues. Breast surgeries such as breast conserving therapy or total mastectomy are procedures in which the cancerous breast tissue (and healthy breast tissue in the case of total mastectomy) are surgically removed from the body. Radiation therapy uses high energy x-rays, particles, or radioactive seeds to kill cancer cells and shrink tumors. SBRT is a type of external radiation therapy that uses special equipment to position a patient and precisely deliver radiation to tumors in the body (except the brain). The total dose of radiation is divided into smaller doses given over several days. This type of radiation therapy helps spare normal tissue. Adding locoregional therapy, as well as metastasis-directed SBRT, to standard systemic therapy may help patients with (oligo)metastatic, HER2-positive stage IV breast cancer live longer overall or before their cancer progresses, and may help more patients achieve no evidence of disease, when compared to standard systemic therapy alone.

开始日期2027-03-09

申办/合作机构

SWOG

[+1]

NCT07785856

/ Not yet recruiting临床1/2期IIT

A Phase Ib/II Study of Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) in Combination With a RAGE Inhibitor in Patients With T-DXd-Resistant HER2-Positive or HER2-Low Metastatic Breast Cancer

This phase Ib/II trial aims to evaluate the safety and preliminary efficacy of combining Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) with Azeliragon, a receptor for advanced glycation end products (RAGE) inhibitor in patients with T-DXd-resistant HER2-positive or HER2-low metastatic breast cancer at Houston Methodist Neal Cancer Center (HMNCC). Adults, 18 years of age or older, with histologically confirmed HER2-positive or HER2-low metastatic breast cancer with prior progression on T-DXd will be eligible to participate in the study.

开始日期2026-12-01

申办/合作机构

The Methodist Hospital Research Institute

NCT07126561

/ Not yet recruiting临床2期IIT

Phase II Open Label Trial of Trastuzumab Deruxtecan (Enhertu, DS-8210) in HER2 Positive Newly Diagnosed Metastatic Esophageal, Gastric, GEJ Cancer Patients With an ECOG Performance Status of 2

Purpose: This clinical trial is designed to evaluate the safety and effectiveness of Trastuzumab Deruxtecan for patients with HER2 Positive Newly Diagnosed Metastatic Esophageal, Gastric, GEJ Cancer. The goal is to determine how well this treatment works and to identify any potential side effects.
Who Can Participate: We are looking for Participants with histologically confirmed HER2 positive locally advanced unresectable and/or metastatic esophageal, gastric or GEJ adenocarcinoma with an ECOG PS of 2 and measurable disease according to RECIST 1.1 within 42 days prior to registration. Participants will be carefully screened to ensure they meet the study requirements.
What to Expect: Participants will undergo 6.4mg/kg, IV infusion of Trastuzumab deruxtucan over the course of the study. They will receive detailed information about the study and will have the opportunity to ask questions before deciding to participate. Informed consent will be obtained to ensure that participants understand the study's purpose, procedures, risks, and benefits.
Safety Monitoring: The health and safety of participants are our top priority. An Independent Data and Safety Monitoring Committee (DSMC) will regularly review the study data to ensure participant safety and to monitor for any adverse events. Any serious side effects will be reported and addressed promptly.
Benefits and Risks: While the study aims to provide potential benefits, such as improved treatment options for HER2 Positive Newly Diagnosed Metastatic Esophageal, Gastric, GEJ Cancer there may also be risks involved. Participants will be informed of all possible risks before enrolling in the study.
Confidentiality: All personal information will be kept confidential, and data will be used only for research purposes.
Contact Information: For more information about this study, please contact PhaseIICRA@medicine.bsd.uchicago.edu

开始日期2026-11-01

申办/合作机构

The University of Chicago

100 项与德曲妥珠单抗相关的临床结果

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100 项与德曲妥珠单抗相关的转化医学

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100 项与德曲妥珠单抗相关的专利（医药）

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1,202

项与德曲妥珠单抗相关的文献（医药）

2026-10-01·BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY

Recent advances in Camptothecin-derived antibody-drug conjugates

Review

作者: Wang, Ye ; Yu, Dingyan ; Chen, Hongli ; Yu, Xianqiang ; Jiang, Biao

Antibody-drug conjugates (ADCs) represent a major advance in precision cancer therapy by combining the high target specificity of monoclonal antibodies with the potent cytotoxicity of small-molecule payloads through chemical linkers. Among the payload classes topoisomerase I (Topo I) inhibitors, camptothecin and its derivatives have emerged as highly promising warheads owing to their distinct mechanism of action and strong antitumor activity. The clinical success of Enhertu and Trodelvy, which employ the camptothecin-derived payloads DXd and SN-38, respectively, has validated the therapeutic potential of camptothecin-based ADCs and accelerated the development of next-generation candidates. This review summarizes recent progress in camptothecin-based ADCs since 2021, with a focus on strategies for payload modification of camptothecin derivatives, and linker optimization. In addition, current limitations of camptothecin-based ADCs, including resistance and insufficient efficacy, are discussed together with emerging solutions such as combination strategies and dual-payload ADCs. This review is expected to provide a useful framework for the rational design and further development of camptothecin-based ADCs.

2026-10-01·EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

An intrinsically hydrophilic linker enables a stable, high-DAR exatecan-based HER2 ADC with potent antitumor activity

Article

作者: Feng, Chaoyang ; Ma, Jianglei ; Wu, Chenglong ; Bao, Yiwen ; Huang, Jinkun ; Heng, Xiaojie ; Zeng, Nan ; Yang, Tingting ; Ni, Dechun

Antibody-drug conjugates (ADCs) combine the targeting specificity of monoclonal antibodies with the potent cytotoxicity of small-molecule drugs. However, ADC development using Exatecan, a potent topoisomerase I inhibitor, has been challenged by its hydrophobicity, leading to aggregation, rapid clearance, and off-target toxicity. Herein, we report the design of an intrinsically hydrophilic drug-linker platform (SMP-70067-L) that enables the construction of a homogeneous Exatecan-based HER2-targeted ADC (SMP-70067-X) with a high drug-to-antibody ratio (DAR of 7.92). Similar to Trastuzumab deruxtecan (DS-8201a), which achieves high DAR without PEG or polysarcosine chains through a hydrophilic self-immolative spacer, SMP-70067-L integrates minimal hydrophilic elements, including a glutamic acid residue and a modified aromatic self-immolative spacer, to balance hydrophilicity, stability, and efficient payload release. The resulting ADC exhibits low aggregation (<1%), favorable plasma and thermal stability, and sustained exatecan release. SMP-70067-X demonstrates potent cytotoxicity in HER2-positive tumor cells (sub-nanomolar IC₅₀ values) and significantly enhanced antitumor efficacy compared to DS-8201a in HER2-moderate and HER2-low xenograft models. These results highlight the critical role of rational linker engineering in expanding the therapeutic window of hydrophobic topoisomerase I inhibitor-based ADCs.

2026-10-01·BREAST

Antibody–drug conjugates beyond HER2: Translating evidence into practice for HR+ HER2-negative and triple-negative metastatic breast cancer

Review

作者: Freire, Pedro José Galvão ; Barrios, Carlos ; Prado, Caio Guilherme Souza ; Lustberg, Maryam ; Kahn, Adriana ; Leite, Caio Abner ; Bonadio, Renata Colombo ; Gouveia, Mariana Carvalho ; Zucchetti, Bruna Migliavacca ; Barroso-Sousa, Romualdo

Antibody-drug conjugates (ADCs) have redefined therapeutic paradigms in metastatic breast cancer, offering unprecedented efficacy across hormone receptor-positive/HER2-negative and triple-negative subtypes. Trastuzumab deruxtecan, sacituzumab govitecan, datopotamab deruxtecan, and sacituzumab tirumotecan are expanding treatment options beyond traditional chemotherapy. As their clinical integration advances, optimizing the prevention and management of ADC-related toxicities, determining optimal sequencing strategies, and refining biomarker characterization have become central challenges. Ongoing research into ADC combinations, earlier-line use, and precision biomarker selection is expected to further reshape the therapeutic landscape and personalize care for patients with advanced breast cancer.

7,621

项与德曲妥珠单抗相关的新闻（医药）

2026-09-10

·医脉通

传统与突破：HER2阳性早期乳腺癌的ADC新纪元

引言随着早期乳腺癌（eBC）的诊疗体系日趋成熟、治疗格局的不断演进，其治疗目标已明确为治愈并延长生存期[1]。人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌作为一种强侵袭性亚型，实现这一治疗目标仍面临挑战[2]。目前，Ⅱ-Ⅲ期HER2阳性乳腺癌的临床治疗普遍采用新辅助治疗策略，以期降低肿瘤负担、提升保乳率，并指导后续治疗[3,4]。那么，如今标准的新辅助治疗策略是否能满足临床需求？而靶向HER2的抗体药物偶连物（ADC）类药物作为新兴的新辅助治疗选择，又将为这一领域带来怎样的突破呢？困境标准方案下，pCR率尚未完全满足临床需求对于乳腺癌新辅助治疗的效果评估，临床中常用病理学完全缓解（pCR）作为患者层面无事件生存（EFS）的良好预后指标[5]。pCR的临床价值在于不仅能够反映患者预后，还可以为后续治疗策略的制定提供指导[6]。研究表明，新辅助治疗后达pCR的患者，无论是否接受辅助化疗，其结局均相似，提示pCR很可能反映了肿瘤生物学特性的改善和微转移病灶的系统性清除，为降低后续辅助治疗强度提供了可能性[7]。然而，在当前标准新辅助治疗方案下，患者的pCR率却不尽如人意。目前，HER2阳性eBC患者的标准新辅助治疗策略主要为双重HER2靶向治疗与多药化疗同时或序贯给药，如紫杉类+曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗（THP）、紫杉类+卡铂+曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗（TCbHP）、蒽环类药物+环磷酰胺序贯THP（AC-THP）等方案[3,5,8]。然而，上述标准方案的pCR率仅约为39%~64%，在高肿瘤负荷患者中可能更不理想[5]。既往双靶联合化疗的Ⅲ期临床研究对高肿瘤负荷人群的纳入比例较为有限，即便纳入部分高肿瘤负荷患者，传统标准新辅助方案的疗效数据也不尽如人意，pCR率远未达到临床预期。如KRISTINE研究纳入17%的ⅢB–ⅢC期患者，结果显示TCbHP方案在该人群中的pCR率仅为44.7%[9]；NeoSphere研究中THP组局部晚期乳腺癌患者占比30%，整体pCR率仅为45.8%[10]。由此可见，在现行标准方案下，仍有相当一部分高肿瘤负荷人群无法达到pCR。并且现有方案还伴随着不容忽视的毒性负担，也将影响患者的治疗获益[5]。因此，面对未满足临床需求的pCR率，临床亟需低毒高效的新策略，而以精准靶向为特点的ADC类药物，是否具备进一步提升pCR率的潜力呢？突破 ADC以机制为支撑，实现精准高效靶向以“生物导弹”著称的ADC药物正重塑靶向癌症治疗的格局，该类药物主要由抗体、有效载荷和化学连接子构成，其核心机制在于精准靶向与高效杀伤。具体而言，ADC到达肿瘤细胞后，抗体与靶抗原的特异性结合可触发多重下游效应，包括干扰多重信号通路以抑制肿瘤细胞增殖、增敏化疗，以及通过多种途径激活固有与适应性免疫，诱发针对肿瘤细胞的破坏性免疫应答；同时，ADC-抗原复合物经由内吞作用被摄入胞内，继而被转运至溶酶体区室，在酸性环境及蛋白水解酶的作用下发生分解代谢，释放高毒性有效载荷，最终诱导肿瘤细胞凋亡[11]。在ADC的分子架构中，抗体部分负责介导与靶抗原的特异性识别与结合，理想的抗体应具备高度特异性和亲和力、高效内化能力、低免疫原性及较长半衰期等特性[12]；而有效载荷作为ADC被内化后发挥细胞毒效应的效应分子，需具备高杀伤效力，即半数抑制浓度（IC₅₀）达到纳摩尔乃至更低级别，如拓扑异构酶I抑制剂的IC₅₀可达更低的皮摩尔级别[12]。同时抗体与有效载荷的连接情况也将影响ADC的药效学与药代动力学，药物抗体比（DAR）是衡量这一属性的关键参数。DAR值较高且均一的ADC，如T-DXd，不仅抗肿瘤活性有所增强，还能减少因DAR不均一而引发的聚集毒性和过早清除风险，实现疗效与安全性的双重优化[12,13]。而这些ADC所具有的机制优势及其在各个结构中的优化拓展潜力，或可为突破新辅助治疗的临床困境提供新方向。循证新一代HER2 ADC有望在未来重塑新辅助治疗格局基于HER2 ADC独特的药理机制优势，近年来已有多项临床试验相继开展，旨在系统验证其在HER2阳性早期乳腺癌中的临床获益。其中，KRISTINE研究评估了T-DM1+P对比传统化疗联合双靶方案（TCbH+P）在HER2阳性II~III期乳腺癌新辅助治疗中的疗效。然而，该研究未能显示T-DM1的优效性，pCR率显著低于TCbH+P治疗组（44.4% vs. 55.7%，95% CI：-20.5~-2.0，P=0.016）[14]。尽管其在新辅助治疗阶段的安全性更佳，且长期随访数据显示两组术后无侵袭性疾病生存（IDFS）事件风险未呈现统计学差异，但新辅助治疗疗效的显著不足，提示在当前临床实践中，T-DM1无法突破传统化疗联合双靶方案[14]。 DB11研究作为T-DXd在早期乳腺癌领域的重要探索，纳入了高危HER2阳性早期乳腺癌患者，评估了T-DXd或T-DXd-THP对比传统方案（剂量密集的AC-THP）的疗效与安全性。结果显示，T-DXd-THP组的pCR率达67.3%，显著高于ddAC-THP组的56.3%（绝对差异为11.2%，95% CI：4.0%~18.3%，P=0.003），且这一优势在淋巴结阳性、肿瘤较大等高危群体中更为突出，其用于ⅢB-ⅢC期乳腺癌患者可实现高达72.2%的pCR率[5]。值得关注的是，为了更全面、精准地反映T-DXd-THP方案的深度缓解优势，DB11研究还将残余肿瘤负荷（RCB）纳入了疗效终点。RCB已被多项临床研究证实具有可靠的预后评估价值，其评估结果的等级越高，提示肿瘤残存负荷越大，有助于弥补pCR二分类局限，进一步对不同残存病灶负荷患者进行精准分层[15]。研究结果显示，超80%的患者（RCB 0级：68.8%；RCB Ⅰ级：12.5%）经T-DXd-THP方案治疗后达到RCB 0-Ⅰ级，即无或最小残留病灶，实现了深度病理缓解[5]。在安全性方面，T-DXd-THP方案同样展现出明确优势，≥3级不良事件发生率（37.5% vs. 55.8%）及严重不良事件发生率（10.6% vs. 20.2%）均低于AC-THP组[5]。而作为传统治疗方案之一的TCbHP，研究显示其3级以上AE发生率高达64.4%[14]。上述结果不仅验证了T-DXd在新辅助治疗中的卓越抗肿瘤活性，也为其在更高风险人群中的去化疗或减化疗策略提供了有力循证依据，或有望重塑当前HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗的整体格局。除T-DM1、T-DXd外，还有其它HER2 ADC在早期乳腺癌新辅助治疗领域展开了探索。其中，一项单中心Ⅱ期研究初步评估了瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的疗效，结果显示，SHR-A1811单药组的pCR率为63.2%，SHR-A1811+吡咯替尼组为62.5%，化疗（PCbHP）组为64.4%，各组之间没有显著差异（P>0.05）。尽管各组pCR率均超过60%，但该研究仅为单中心设计，且样本量有限（265例），其结论尚需大型Ⅲ期随机对照试验进一步证实[16] 。总结 HER2阳性早期乳腺癌的新辅助治疗正处在一个微妙的转折点——标准双靶联合化疗走到了一个平台期，疗效难再突破，毒性负担沉重。早期ADC药物T-DM1没能撼动传统方案的地位，而T-DXd则实现了疗效与安全性的双重进阶。这意味着随着ADC领域的飞快发展，未来有望改写新辅助治疗策略，为实现乳腺癌“治愈”目标铺路。参考文献 [1]Yamamoto Y，Yamauchi C，Toyama T，et al. 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[6]《中国乳腺癌新辅助治疗专家共识（2022年版）》专家组. 中国乳腺癌新辅助治疗专家共识（2022年版）[J]. 中国癌症杂志，2022，32（1）：80-89. [7]Spring L M，Fell G，Arfe A，et al. Pathologic Complete Response after Neoadjuvant Chemotherapy and Impact on Breast Cancer Recurrence and Survival: A Comprehensive Meta-analysis[J/OL]. Clinical Cancer Research，2020，26（12）：2838-2848. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-19-3492. [8]Loibl S，André F，Bachelot T，et al. Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up[J/OL]. Annals of Oncology，2024，35（2）：159-182. DOI:10.1016/j.annonc.2023.11.016. [9]Hurvitz S A，Martin M，Symmans W F，et al. Neoadjuvant trastuzumab, pertuzumab, and chemotherapy versus trastuzumab emtansine plus pertuzumab in patients with HER2-positive breast cancer (KRISTINE): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial[J/OL]. The Lancet Oncology，2018，19（1）：115-126. DOI:10.1016/S1470-2045(17)30716-7. [10]Gianni L，Pienkowski T，Im Y-H，et al. 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Neoadjuvant Trastuzumab Emtansine and Pertuzumab in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Breast Cancer: Three-Year Outcomes From the Phase III KRISTINE Study[J/OL]. JCO，2019，37（25）：2206-2216. DOI:10.1200/JCO.19.00882. [15]Yau C，Osdoit M，Van Der Noordaa M，et al. Residual cancer burden after neoadjuvant chemotherapy and long-term survival outcomes in breast cancer: a multicentre pooled analysis of 5161 patients[J/OL]. The Lancet Oncology，2022，23（1）：149-160. DOI:10.1016/S1470-2045(21)00589-1. [16]Li J J，Wang Z H，Chen L，et al. Efficacy and safety of neoadjuvant SHR-A1811 with or without pyrotinib in women with locally advanced or early HER2-positive breast cancer: a randomized, open-label, phase II trial[J/OL]. Annals of Oncology，2025，36（6）：651-659. DOI:10.1016/j.annonc.2025.02.011. 审批号：CN-192539 有效期至：2027-09-08 本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不用于推广目的。若涉及具体药物使用，请参考相关药物说明书，阿斯利康不建议您将产品超说明书使用。撰写：Maggie 审校：River 排版：Zelda 执行：Zelda 本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。

2026-09-10

·精准药物

【靶标】HER2 二十载

引言恶性肿瘤的发生发展是一个多步骤、多基因参与的复杂过程，其中RTK信号通路的异常激活是其核心机制之一。ErbB家族也是RTK家族的众多成员之一，该家族包含四个成员：EGFR、HER2、HER3和HER4，它们通过配体诱导的同源或异源二聚化激活下游信号级联反应，调控细胞的增殖、存活、分化与迁移。其中，HER2具有独特的生物学地位。与其他三个成员不同，HER2没有已知的天然配体，但其胞外域处于一种持续的”激活样”构象，使其成为家族中最优先的二聚化伙伴。HER2参与形成的二聚体具有很强的信号转导能力，能高效激活多种关键促癌通路。因此，当HER2因基因扩增、蛋白过表达或激活性突变而异常激活时，可导致下游信号通路的持续过度活化，从而驱动肿瘤的发生与恶性进展。一、HER2的生物学特性 HER2的分子结构 ● HER2基因：定位于人类17号染色体q21的原癌基因，包含27个外显子，编码一条由1255个氨基酸残基组成的跨膜糖蛋白，成熟蛋白的分子量约为185kDa。 ● HER2蛋白：其整体结构与ErbB家族其他成员类似，由三个主要功能域构成： ①胞外域(ECD)：由约630个氨基酸组成，包含四个亚结构域(I–IV)，即两个配体结合域(L1/L2，对应亚结构域I和III，作为底物结合口袋)和两个富含半胱氨酸的域(CR1/CR2，对应亚结构域II和IV，有助于二聚化)。在无配体结合的状态下，其二聚化臂即处于持续暴露的”开放”构象，这使得HER2无需配体即可作为优先的二聚化伙伴与其他家族成员形成异源二聚体。 ②跨膜域(TMD)：由约23个疏水氨基酸残基组成，形成单次α-螺旋跨膜结构，将受体锚定在细胞膜上。跨膜域不仅起结构连接作用，还参与受体二聚化的稳定性调控。 ③胞内域：包含近膜区、酪氨酸激酶域(TKD)和C端尾部。 -酪氨酸激酶域：具有内在的酪氨酸激酶活性，在受体二聚化后发生反式自磷酸化，激活激酶活性并为下游信号分子提供磷酸酪氨酸结合位点。 -C端尾部：含有多个酪氨酸磷酸化位点(如Y1139、Y1196、Y1221、Y1222、Y1248等)，这些位点磷酸化后可招募含SH2或PTB结构域的接头蛋白和信号分子，启动下游信号级联反应。图1 HER2蛋白的结构 HER2的表达与调控在正常生理状态下，HER2在多种上皮组织中低水平表达，参与胚胎发育过程中的细胞增殖与分化调控。在成人组织中，HER2在乳腺、胃肠道、呼吸道、泌尿生殖道等上皮细胞中均有表达，但其表达水平受到严格的转录和翻译后调控。 ● 转录水平调控：HER2基因的启动子区域含有多个转录因子结合位点，包括AP-2、YY1、Ets、Pax等。 ①HER2基因扩增是导致其蛋白过表达的最主要机制，在乳腺癌中约90%以上的HER2蛋白过表达由基因扩增驱动。 ②除基因扩增外，HER2的转录还可受表观遗传调控(如启动子区甲基化状态、组蛋白修饰)和微环境信号(如缺氧、炎症因子)的影响。 ● 翻译后调控：HER2蛋白在细胞表面的表达水平还受内吞、降解和再循环等过程的调控。 ①正常情况下，HER2的内吞速率相对较慢，使其在细胞膜上具有较长的半衰期。热休克蛋白90(HSP90)作为分子伴侣参与HER2蛋白的正确折叠和稳定性维持，HSP90抑制剂可导致HER2蛋白的降解。 ②此外，HER2的ECD可被金属蛋白酶(如ADAM10/17)剪切脱落，形成可溶性HER2(sHER2)，其血清水平在部分HER2阳性肿瘤患者中升高，可作为动态监测的生物标志物。图2 HER2表达和激活的调节以及失调的机制 ● HER2的异常激活机制：在肿瘤中，HER2的异常激活主要通过以下几种机制实现： ①基因扩增：HER2基因拷贝数增加导致受体在细胞表面过度表达，在没有配体的情况下即可发生同源二聚化和自磷酸化，持续激活下游信号。这是乳腺癌和胃癌中HER2异常的主要机制。 ②蛋白过表达：在部分肿瘤中，HER2蛋白过表达可在无基因扩增的情况下发生，可能与转录增强、mRNA稳定性增加或蛋白降解减少有关，这种情况在尿路上皮癌中较为常见，仅30%–50%的IHC3+肿瘤伴有HER2扩增。 ③激活性突变：HER2基因的体细胞突变可导致受体在不依赖配体和基因扩增的情况下发生组成性激活。突变可发生在胞外域(如S310F/Y)、跨膜域或激酶域(如外显子20插入、L755S、V777L、V842I等)，是非小细胞肺癌中HER2异常的主要形式。 ④二聚化伙伴的共表达：HER2与HER3或其他ErbB家族成员的共表达可增强信号输出，即使HER2本身表达水平不高，也可通过异源二聚化产生较强的促癌信号。二、HER2的相关信号通路 ErbB家族概述 ErbB家族属于I型跨膜受体酪氨酸激酶超家族，四个成员(EGFR/HER1、HER2/ErbB2、HER3/ErbB3、HER4/ErbB4)在结构上高度同源，但在功能上各有侧重。 ● EGFR：是首个被发现和克隆的成员，其配体包括表皮生长因子(EGF)、转化生长因子α(TGF-α)、双调蛋白(Amphiregulin)、β细胞素(Betacellulin)、表调节素(Epiregulin)和肝素结合EGF样生长因子(HB-EGF)。 ● HER3：其配体包括神经调节蛋白1和2(NRG1/2)。 ● HER4：其配体包括NRG1–4。 ● HER2：是家族中唯一没有已知配体的成员。它不直接响应胞外配体信号，而是作为其他配体结合受体的优先二聚化伙伴，放大和整合来自EGFR、HER3和HER4的信号输入。这种设计使得HER2成为ErbB信号网络的”信号放大器”和”核心节点”。 HER2与家族成员的二聚化相互作用 ErbB受体的激活遵循”配体结合—构象变化—二聚化—激酶激活—自磷酸化—下游信号招募”的经典模式。在没有配体时，EGFR、HER3和HER4的胞外域处于”闭合”构象，二聚化臂被遮蔽，受体以单体形式存在于细胞膜上。当配体结合后，胞外域发生构象变化，二聚化臂暴露，受体发生二聚化。而HER2由于其二聚化臂持续暴露，可与任何处于激活构象的EGFR、HER3或HER4形成异源二聚体。生化研究表明，在所有可能的ErbB二聚体组合中，含HER2的二聚体具有以下优势： ①更高的配体亲和力：HER2与配体结合受体形成异源二聚体后，可显著提高配体-受体复合物的亲和力，降低配体解离速率。 ②更强的激酶活性：HER2的激酶域在ErbB家族中具有最强的催化活性，含HER2的二聚体产生更强的自磷酸化和下游信号。 ③更广泛的信号输出：HER2参与的二聚体可同时激活多条下游通路，且信号持续时间更长(4 ④内吞速率更慢：含HER2的二聚体内吞和降解速率较慢，使信号在细胞膜上持续更久。图3 HER2与其他EGFR的二聚化 ● HER2与HER3：在所有HER2参与的异源二聚体中，HER2-HER3异源二聚体被认为是最具致癌潜能的组合。HER3的C端尾部含有多个磷酸酪氨酸结合位点，能有效放大信号，是ErbB家族中唯一能直接高效激活PI3K/AKT通路的成员。但由于HER3自身激酶活性缺陷，它必须依赖HER2的激酶域进行反式磷酸化。 ● HER2与HER1：HER2可与HER1(EGFR)形成异二聚体，可激活PI3K/AKT和MAPK等下游信号通路，进而促进细胞增殖和存活。这种异二聚体在癌症生物学中意义重大，其增强致癌信号通路的能力比HER1同二聚体或HER2同二聚体更强。 ● HER2与HER4：HER2-HER4异源二聚体的研究相对较少。HER4在配体结合后可激活包括PI3K/AKT和MAPK在内的下游通路，但其功能具有上下文依赖性，在某些肿瘤中可能发挥抑癌作用。 ● HER2的同源二聚化：在HER2高度过表达的情况下(如基因扩增导致的受体密度超过临界阈值)，HER2可在无配体的情况下发生同源二聚化(HER2-HER2)，直接激活下游信号。这是HER2扩增肿瘤中不依赖配体的组成性信号激活的重要机制。下游信号通路 HER2二聚化激活后，通过其胞内域的酪氨酸自磷酸化位点招募多种接头蛋白和信号分子，启动多条下游信号级联反应。主要的下游通路包括： ● PI3K/AKT/mTOR通路：这是HER2(尤其是HER2-HER3二聚体)最主要的下游效应通路。调控细胞存活、蛋白质合成、细胞代谢和细胞周期进展。该通路的过度激活是HER2阳性肿瘤抵抗凋亡、促进增殖和产生治疗耐药的核心机制。 ● RAS/RAF/MAPK/ERK通路：调控与细胞增殖、分化和存活相关的基因表达。在结直肠癌中，HER2扩增通过持续激活该通路导致抗EGFR治疗耐药；在非小细胞肺癌中，HER2突变也主要通过该通路驱动肿瘤增殖。 ● JAK/STAT通路：HER2激活后可通过磷酸化STAT3(信号转导与转录激活因子3)直接或间接激活JAK/STAT通路。激活的STAT3形成二聚体转位至细胞核，调控与细胞增殖、存活、免疫抑制和上皮-间质转化(EMT)相关的基因表达。在多种HER2阳性肿瘤中，STAT3的持续激活与肿瘤进展和治疗耐药相关。 ● PLCγ/PKC通路：HER2的磷酸化位点可招募磷脂酶Cγ(PLCγ)，PLCγ催化PIP2水解为IP3和DAG。IP3促进内质网钙释放，DAG激活蛋白激酶C(PKC)，进而调控多种细胞功能，包括增殖、迁移和分化。 ● 其他通路：HER2还可通过激活FAK(黏着斑激酶)和paxillin调控细胞骨架重排和细胞迁移；通过激活VEGF表达促进肿瘤血管生成；通过调控MMP(基质金属蛋白酶)表达促进细胞外基质降解和肿瘤侵袭。图4 HER2的相关信号通路这些下游信号通路之间存在复杂的交叉对话(Cross-talk)。例如，PI3K/AKT通路可通过磷酸化RAF抑制MAPK通路，而MAPK通路的激活也可通过磷酸化TSC2影响mTOR活性。这种交叉对话使得单一通路的抑制往往不足以完全阻断肿瘤细胞的存活信号，也是联合治疗策略的理论基础。三、HER2的突变及病理学功能 HER2的突变类型与频率分布 HER2的基因改变包括基因扩增、蛋白过表达和激活性突变三种主要形式，它们在不同肿瘤类型中的频率和分布存在显著差异，且通常相互独立(即扩增和突变一般互斥发生)，代表不同的致癌驱动机制。图5 HER2的特定突变以及对其结构和活性的影响 ● 基因扩增：基因扩增是HER2异常最经典的形式，指ERBB2基因拷贝数的显著增加。 ● 蛋白过表达：HER2蛋白过表达通过免疫组化(IHC)检测，根据细胞膜染色强度和阳性细胞比例分为0、1+、2+、3+四个等级。3+为强阳性，2+为equivocal(需ISH确认)，0和1+为阴性。 ①HER2低表达(HER2-low)：IHC1+或IHC2+且ISH阴性。HER2-low在乳腺癌中约占45%–55%，在尿路上皮癌中约占25%–35%，在胃癌中也占有相当比例。随着T-DXd等新一代ADC在HER2低表达肿瘤中显示出抗肿瘤活性，HER2-low已从一个”非治疗靶点”转变为具有潜在临床意义的治疗人群。 ②HER2超低表达(HER2-ultralow)：>0%至≤10%肿瘤细胞出现微弱的不完整膜染色。在乳腺癌中已被证实具有临床可操作性，但在尿路上皮癌等其他瘤种中的意义尚不明确。 ● 激活性突变：HER2体细胞突变是不同于扩增的另一种致癌机制，可发生在胞外域、跨膜域或激酶域，导致受体在不依赖配体和基因扩增的情况下发生组成性激活。HER2突变在不同瘤种中的频率和突变谱差异显著： HER2阳性的诊断方法准确评估HER2状态是实施HER2靶向治疗的前提。目前临床上常用的HER2检测方法包括免疫组化(IHC)、原位杂交(ISH/FISH/SISH)、下一代测序(NGS)和液体活检(ctDNA)，各有其优势和局限性。表1 HER2 IHC评分系统关键更新比较 HER2的在癌症生物学中的意义 HER2的异常改变在癌症生物学中具有多方面的重要意义，不仅是致癌驱动因素，也是预后标志物和治疗预测标志物。 ● HER2参与肿瘤转移：HER2可通过核定位促进相关基因的转录活性，促使癌细胞发生上皮-间质转化(EMT)，增强癌细胞的侵袭和迁移能力。同时，HER2还能促进血管生成，为肿瘤提供营养和转移途径，在癌症转移过程中发挥重要作用。 ● HER2参与癌症的信号传导通路：HER2二聚化后会激活PI3K、MAPK、JAK/STAT和PLC-γ等信号通路，这些通路在细胞增殖、存活和凋亡抑制等过程中发挥关键作用。能够吸引调节性T细胞(Tregs)、髓源性抑制细胞(MDSCs)和肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)等免疫抑制细胞，营造免疫抑制性肿瘤微环境(TME)。 ● HER2促进癌细胞分泌有利因子：HER2信号能上调IL-6等细胞因子和CCL2、CXCR4等趋化因子的表达，促进有利于肿瘤生长和转移的促炎和免疫抑制环境，诱导肿瘤细胞表达PD-L1，导致T细胞耗竭和免疫逃逸，下调MHCI类分子，损害抗原呈递，减少细胞毒性T淋巴细胞(CTL)对肿瘤细胞的杀伤。 ●HER2过表达或突变驱动肿瘤形成/免疫原性与免疫激活：这种异常激活会刺激肿瘤细胞的增殖，同时抑制细胞凋亡，从而促进肿瘤的发生和发展。 ● HER2影响癌症的恶性程度和预后/免疫浸润与预后：HER2阳性肿瘤相较于HER2阴性肿瘤，往往表现出更高程度的免疫浸润。四、HER2的靶向治疗方式 HER2靶向治疗经过二十余年的发展，已形成包含单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂、双特异性抗体、抗体-药物偶联物以及免疫联合治疗等多种机制的完整治疗体系。各类药物通过不同的作用层面干扰HER2信号或直接杀伤HER2表达的肿瘤细胞，在不同瘤种中展现出差异化的临床疗效。图6 HER2靶向免疫治疗平台概述单克隆抗体 ● 曲妥珠单抗(Trastuzumab,Herceptin®) ①作用机制：首个获批的抗HER2人源化IgG1κ单克隆抗体，于1998年获FDA批准用于HER2阳性转移性乳腺癌，通过特异性结合HER2胞外域的亚结构域IV(近膜侧)，防止HER2与其他受体形成二聚体，促进其内化和降解，还能引发ADCC效应，单药或联合治疗多种癌症。 ②主要不良反应：心脏毒性，表现为左室射血分数(LVEF)下降，与心肌细胞中HER2和HER4受体的表达有关。与蒽环类药物联用时心脏毒性风险显著增加(Slamon研究中心力衰竭发生率达28%)，因此临床中应避免两者同时使用，并定期监测LVEF。 ● 帕妥珠单抗(Pertuzumab,Perjeta®)： ①作用机制：一种人源化抗HER2单克隆抗体，结合于HER2胞外域的亚结构域II(二聚化臂)，通过空间位阻阻止HER2与HER3(及其他家族成员)的异源二聚化，从而抑制PI3K/AKT通路的激活。帕妥珠单抗还可介导ADCC、细胞周期阻滞和DNA修复损伤导致的凋亡。 ②主要不良反应：心脏毒性与曲妥珠单抗类似，但症状性左室功能障碍主要与两者联合使用相关，3–4级事件发生率约1%。酪氨酸激酶抑制剂 HER2靶向TKIs是一类小分子化合物，通过竞争性结合HER2胞内激酶域的ATP结合口袋，抑制受体的酪氨酸激酶活性和下游信号转导。根据选择性和作用机制的不同，可分为泛HER抑制剂和HER2选择性抑制剂。图7 HER2抑制剂的作用机制 ● 拉帕替尼(Lapatinib)：一种可逆的双重EGFR/HER2TKI，同时抑制EGFR和HER2的激酶活性。主要不良反应：包括腹泻、皮疹和手足综合征。 ● 阿法替尼(Afatinib)：一种不可逆的泛ERBB抑制剂，共价结合EGFR、HER2和HER4的激酶域半胱氨酸残基，同时抑制同源和异源二聚体的激活。于2013年获FDA批准用于EGFR突变NSCLC。 ● 达可替尼(Dacomitinib)：一种不可逆的泛HER抑制剂，在ERBB2突变NSCLC中的II期试验显示ORR约12%，mPFS3.0个月，疗效同样有限，且3/4级TRAEs发生率高达53.3%。 ● 来那替尼(Neratinib)：一种不可逆的泛HERTKI，对EGFR、HER2和HER4均有抑制作用。最突出的不良反应：腹泻，3级腹泻发生率可达22%–82%，需要预防性使用洛哌丁胺。 ● 吡咯替尼(Pyrotinib)：一种不可逆的泛HERTKI(靶向HER1、HER2、HER4)，在中国获批用于HER2阳性乳腺癌。主要不良反应：腹泻，几乎所有患者都会出现，3级以上TRAEs发生率超过1/3。 ● 图卡替尼(Tucatinib)：图卡替尼是一种高选择性HER2TKI，对HER2的选择性远高于EGFR，因此EGFR相关毒性(如皮疹、腹泻)较轻。主要不良反应：腹泻(64%)、肝酶升高和掌跖红肿综合征。 ● 波奇替尼(Poziotinib)：一种不可逆的EGFR/HER2抑制剂，在临床前研究中显示可紧密结合HER2A775_G776insYVMA突变的空间位阻药物结合口袋，克服外显子20插入导致的结构改变。毒性：较大，3级以上TRAEs发生率达71%–78.9%，主要为皮疹(43%–48.9%)、腹泻(18%–25.6%)和口腔黏膜炎(19%–24.4%)，限制了其临床应用。 ● Zongertinib(BEAM-201/DB-1311)：一种口服、不可逆的高选择性HER2-TKI，对野生型EGFR亲和力低，因此EGFR相关毒性显著降低。于2025年8月获FDA加速批准用于经治的HER2 TKD激活性突变晚期NSCLC，成为首个获批的HER2选择性TKI。 ● Sevabertinib(BAY2927088)：一种口服、可逆的HER2TKI，对HER2插入和错义突变均有活性，同时对EGFR外显子20插入也有活性(与Zongertinib不同)。于2025年11月获FDA批准。 ● 注意事项：Zongertinib和Sevabertinib在既往接受过HER2-ADC治疗的患者中ORR均低于未接受过ADC的患者，提示HER2-TKI与HER2-ADC之间可能存在交叉耐药。因此，TKI与ADC的最佳治疗顺序仍是一个关键的临床问题，需要进一步研究。双特异性抗体双特异性抗体能够同时结合两个不同的抗原表位，在HER2靶向治疗中具有独特的优势。 ● Zanidatamab(ZW25)：一种双特异性抗HER2抗体，同时结合HER2胞外域的两个非重叠表位——亚结构域II(帕妥珠单抗表位，二聚化臂)和亚结构域IV(曲妥珠单抗表位，近膜侧)。这种双重结合可增强受体内化、下调细胞表面HER2表达，并激活ADCC、ADCP和CDC等多种免疫效应机制。与曲妥珠单抗或帕妥珠单抗单药相比，Zanidatamab在临床前研究中显示出更强的HER2下调作用。 ● KN026：一种新型双特异性抗HER2抗体，由曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的重链可变域组成，在HER2阳性晚期胃癌/胃食管交界癌和结直肠癌中显示出良好的安全性和抗肿瘤活性，目前正在进行多项临床试验评估其联合化疗和免疫治疗的疗效。抗体-药物偶联物 ADC是一类将单克隆抗体的靶向特异性与高活性细胞毒性药物的杀伤能力相结合的新型治疗药物。 ● T-DM1(Ado-Trastuzumab Emtansine,Kadcyla®)：T-DM1是首个获批的HER2靶向ADC，由曲妥珠单抗通过不可裂解的硫醚连接子(SMCC)与微管抑制剂美坦辛衍生物DM1偶联，药物抗体比(DAR)约为3.5。T-DM1于2013年获FDA批准用于既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性转移性乳腺癌。主要不良反应：包括血小板减少、肝酶升高、疲劳和恶心。 ● T-DXd(Trastuzumab Deruxtecan,Enhertu®/DS-8201)：T-DXd是新一代HER2靶向ADC，由曲妥珠单抗通过可裂解的四肽连接子(GGFG)与拓扑异构酶I抑制剂衍生物德鲁替康(Deruxtecan,DXd)偶联，DAR约为8(远高于T-DM1的3.5)。DXd具有膜通透性，可发挥强效的旁观者效应，杀伤邻近HER2低表达或阴性的肿瘤细胞。这一特性使T-DXd在HER2低表达肿瘤中也具有抗肿瘤活性，彻底改变了HER2靶向治疗的格局。主要不良反应：间质性肺病(ILD)/肺炎，在DESTINY-Lung01中发生率约26%，其中4例≥3级(2例死亡)。降低剂量至5.4mg/kg可显著降低ILD风险。其他常见不良反应包括恶心、骨髓抑制(中性粒细胞减少、贫血)、疲劳和脱发。临床应用中需密切监测ILD症状，及时干预。 ● Disitamab Vedotin(DV/RC48)：一种新型HER2靶向ADC，由抗HER2人源化抗体(Disitamab)通过可裂解的缬氨酸-瓜氨酸(VC)连接子与微管抑制剂单甲基奥瑞他汀E(MMAE)偶联，DAR约为4。MMAE具有膜通透性，可发挥旁观者效应。主要不良反应：包括感觉神经病变(PNP)、脱发、白细胞减少、中性粒细胞减少、AST/ALT升高和疲劳。 ● 其他在研HER2靶向ADC： ①Trastuzumab Duocarmazine(SYD985/T-Duo)：由曲妥珠单抗通过可裂解连接子与DNA烷基化剂Duocarmazine偶联，DAR2.4–2.8，具有旁观者效应。在III期TULIP试验中显著延长HER2阳性转移性乳腺癌的PFS，在UC中也在进行评估。 ②MRG002：由糖基化修饰的抗HER2抗体与MMAE偶联，在UC的I期试验中显示初步活性。 ③BAT8001：由曲妥珠单抗与美坦辛衍生物通过稳定酰胺键偶联，在乳腺癌中进行过III期试验。 ④Trastuzumab Rezetecan(SHR-A1811)：由曲妥珠单抗通过四肽可裂解连接子与拓扑异构酶I抑制剂SHR169265偶联。在HORIZON-LungII期试验中，在94例经治HER2突变NSCLC中的ORR高达73%，mPFS11.5个月，脑转移患者ORR87.5%。免疫治疗与新辅助治疗方式 ● 免疫检查点抑制剂联合治疗：HER2靶向治疗与免疫检查点抑制剂(ICI)的联合是当前研究的热点方向。 ①在结直肠癌中：曲妥珠单抗联合卡瑞利珠单抗(PD-1抑制剂)和化疗(mFOLFOX6/FOLFIRI)的II期试验(NCT05193292)正在进行中。 ②在尿路上皮癌中：Zanidatamab联合替雷利珠单抗和化疗在MIBC的新辅助/保膀胱治疗中显示出前景，病理完全缓解率(pCR)可达50%–75%。DV联合特瑞普利单抗在UC一线治疗中的ORR达73%–75%。 ③在胃癌中：多项T-DXd联合免疫治疗和化疗的试验正在进行。 ④在非小细胞肺癌中：HER2突变肿瘤通常具有低TMB和低PD-L1表达，单药免疫治疗的ORR仅为7.4%–28.9%，疗效有限。化疗联合免疫治疗的ORR约52%，mPFS6个月，与其他NSCLC亚组相当。DESTINY-Lung03试验评估T-DXd联合度伐利尤单抗和化疗的方案，但联合组的剂量限制性毒性(主要是血液学毒性，包括发热性中性粒细胞减少)较高，且疗效未优于T-DXd单药，提示联合方案在该人群中需谨慎优化。 ● CAR-T细胞治疗：HER2靶向的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗在实体瘤中处于早期研究阶段。HER2 CAR-T通过基因工程修饰T细胞表达HER2特异性CAR，可识别并杀伤HER2表达的肿瘤细胞。在结直肠癌等实体瘤中，HER2CAR-T的早期临床试验显示出一定的安全性和初步活性，但面临实体瘤免疫抑制微环境、T细胞浸润不足和脱靶毒性等挑战。 ● 抗体-细胞偶联物(ACC)：一种新兴的治疗形式，将抗HER2抗体与免疫效应细胞(如NK细胞)偶联，增强对肿瘤细胞的定向杀伤。 ● 新辅助治疗：HER2靶向治疗在新辅助(术前)治疗中的应用正在探索中。 ①在尿路上皮癌中：DV联合免疫治疗在肌层浸润性膀胱癌(MIBC)的新辅助治疗中显示出高pCR率，为保膀胱治疗提供了可能。 ②在结直肠癌中：T-DXd单药或联合度伐利尤单抗和卡培他滨的新辅助试验(NCT05034887/EPOC2003)正在进行。 ③在乳腺癌中：曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗的新辅助方案已成为标准，pCR率可达40%–60%。表2 正在研究的抗HER2疗法五、HER2靶向治疗的耐药机制由于HER2表达异质性、HER2表达缺失、HER2结合受损、细胞内信号通路改变(如MET扩增、PTEN和PIK3CA突变等)、上皮-间质转化、HER2受体变异、HER2表位被掩盖、内吞途径错误、溶酶体功能障碍、药物外排泵过表达以及ADC特异性耐药机制等，这些机制相互交织，导致肿瘤细胞对HER2靶向治疗产生耐药，影响治疗效果。图8 特异性HER2突变对HER2靶向药物的敏感性药物特异性耐药机制 ● T-DM1耐药 ①HER2表达下调或内化减少； ②溶酶体功能异常导致DM1释放障碍； ③药物外排泵(如MDR1/P-gp)过表达将DM1泵出细胞； ④微管蛋白突变或微管相关蛋白改变导致对DM1的敏感性下降； ⑤由于不可裂解连接子缺乏旁观者效应，对HER2低表达/异质性肿瘤无效。 ● T-DXd耐药：T-DXd的耐药机制尚在研究中，可能包括： ①HER2表达下调； ②拓扑异构酶I(TOP1)的表达下调或突变导致对DXd的敏感性下降； ③溶酶体功能异常； ④药物外排泵激活； ⑤DNA损伤修复通路(如同源重组修复)增强，抵消DXd诱导的DNA损伤。 ● TKI耐药： ①HER2激酶域的二次突变(如守门突变T798I，类似EGFRT790M)导致药物结合亲和力下降； ②旁路通路激活； ③下游通路异常激活； ④可能存在交叉耐药，需要进一步研究。表3 靶向 HER2 的药物的机制和耐药性克服耐药的策略针对上述耐药机制，多种克服耐药的策略正在研究中： ● 联合治疗：抗HER2药物与PI3K/AKT/mTOR抑制剂、MEK抑制剂、MET抑制剂、CDK4/6抑制剂等的联合，可同时阻断多条促癌通路，减少旁路耐药的发生。例如，来那替尼联合替西罗莫司(mTOR抑制剂)在NSCLC中较来那替尼单药提高ORR。 ● 序贯治疗：合理安排不同机制药物的治疗顺序，如在TKI耐药后使用ADC，或在ADC耐药后使用TKI。但TKI与ADC之间的交叉耐药提示需谨慎选择。 ● 新型药物：开发具有更高选择性、更强抗肿瘤活性和克服已知耐药突变的新一代药物，如Zongertinib、Sevabertinib等选择性HER2 TKI，以及具有更高DAR和更强旁观者效应的新型ADC。 ● 免疫联合：抗HER2治疗与免疫检查点抑制剂、CAR-T等免疫治疗的联合，通过激活抗肿瘤免疫应答来克服耐药。 ● 再挑战策略：在抗HER2治疗进展后，经过其他治疗线的”洗脱期”，再次使用抗HER2治疗(Rechallenge)，部分患者可重新获得敏感性。在结直肠癌中，抗HER2再挑战策略正在研究中。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

2026-09-10

·靶点圈

从单抗到 ADC 再到细胞疗法：复盘 HER2 二十载研发，展望下一代治疗策略

引言恶性肿瘤的发生发展是一个多步骤、多基因参与的复杂过程，其中RTK信号通路的异常激活是其核心机制之一。ErbB家族也是RTK家族的众多成员之一，该家族包含四个成员：EGFR、HER2、HER3和HER4，它们通过配体诱导的同源或异源二聚化激活下游信号级联反应，调控细胞的增殖、存活、分化与迁移。其中，HER2具有独特的生物学地位。与其他三个成员不同，HER2没有已知的天然配体，但其胞外域处于一种持续的”激活样”构象，使其成为家族中最优先的二聚化伙伴。HER2参与形成的二聚体具有很强的信号转导能力，能高效激活多种关键促癌通路。因此，当HER2因基因扩增、蛋白过表达或激活性突变而异常激活时，可导致下游信号通路的持续过度活化，从而驱动肿瘤的发生与恶性进展。一、HER2的生物学特性 HER2的分子结构 ● HER2基因：定位于人类17号染色体q21的原癌基因，包含27个外显子，编码一条由1255个氨基酸残基组成的跨膜糖蛋白，成熟蛋白的分子量约为185kDa。 ● HER2蛋白：其整体结构与ErbB家族其他成员类似，由三个主要功能域构成： ①胞外域(ECD)：由约630个氨基酸组成，包含四个亚结构域(I–IV)，即两个配体结合域(L1/L2，对应亚结构域I和III，作为底物结合口袋)和两个富含半胱氨酸的域(CR1/CR2，对应亚结构域II和IV，有助于二聚化)。在无配体结合的状态下，其二聚化臂即处于持续暴露的”开放”构象，这使得HER2无需配体即可作为优先的二聚化伙伴与其他家族成员形成异源二聚体。 ②跨膜域(TMD)：由约23个疏水氨基酸残基组成，形成单次α-螺旋跨膜结构，将受体锚定在细胞膜上。跨膜域不仅起结构连接作用，还参与受体二聚化的稳定性调控。 ③胞内域：包含近膜区、酪氨酸激酶域(TKD)和C端尾部。 -酪氨酸激酶域：具有内在的酪氨酸激酶活性，在受体二聚化后发生反式自磷酸化，激活激酶活性并为下游信号分子提供磷酸酪氨酸结合位点。 -C端尾部：含有多个酪氨酸磷酸化位点(如Y1139、Y1196、Y1221、Y1222、Y1248等)，这些位点磷酸化后可招募含SH2或PTB结构域的接头蛋白和信号分子，启动下游信号级联反应。图1 HER2蛋白的结构 HER2的表达与调控在正常生理状态下，HER2在多种上皮组织中低水平表达，参与胚胎发育过程中的细胞增殖与分化调控。在成人组织中，HER2在乳腺、胃肠道、呼吸道、泌尿生殖道等上皮细胞中均有表达，但其表达水平受到严格的转录和翻译后调控。 ● 转录水平调控：HER2基因的启动子区域含有多个转录因子结合位点，包括AP-2、YY1、Ets、Pax等。 ①HER2基因扩增是导致其蛋白过表达的最主要机制，在乳腺癌中约90%以上的HER2蛋白过表达由基因扩增驱动。 ②除基因扩增外，HER2的转录还可受表观遗传调控(如启动子区甲基化状态、组蛋白修饰)和微环境信号(如缺氧、炎症因子)的影响。 ● 翻译后调控：HER2蛋白在细胞表面的表达水平还受内吞、降解和再循环等过程的调控。 ①正常情况下，HER2的内吞速率相对较慢，使其在细胞膜上具有较长的半衰期。热休克蛋白90(HSP90)作为分子伴侣参与HER2蛋白的正确折叠和稳定性维持，HSP90抑制剂可导致HER2蛋白的降解。 ②此外，HER2的ECD可被金属蛋白酶(如ADAM10/17)剪切脱落，形成可溶性HER2(sHER2)，其血清水平在部分HER2阳性肿瘤患者中升高，可作为动态监测的生物标志物。图2 HER2表达和激活的调节以及失调的机制 ● HER2的异常激活机制：在肿瘤中，HER2的异常激活主要通过以下几种机制实现： ①基因扩增：HER2基因拷贝数增加导致受体在细胞表面过度表达，在没有配体的情况下即可发生同源二聚化和自磷酸化，持续激活下游信号。这是乳腺癌和胃癌中HER2异常的主要机制。 ②蛋白过表达：在部分肿瘤中，HER2蛋白过表达可在无基因扩增的情况下发生，可能与转录增强、mRNA稳定性增加或蛋白降解减少有关，这种情况在尿路上皮癌中较为常见，仅30%–50%的IHC3+肿瘤伴有HER2扩增。 ③激活性突变：HER2基因的体细胞突变可导致受体在不依赖配体和基因扩增的情况下发生组成性激活。突变可发生在胞外域(如S310F/Y)、跨膜域或激酶域(如外显子20插入、L755S、V777L、V842I等)，是非小细胞肺癌中HER2异常的主要形式。 ④二聚化伙伴的共表达：HER2与HER3或其他ErbB家族成员的共表达可增强信号输出，即使HER2本身表达水平不高，也可通过异源二聚化产生较强的促癌信号。二、HER2的相关信号通路 ErbB家族概述 ErbB家族属于I型跨膜受体酪氨酸激酶超家族，四个成员(EGFR/HER1、HER2/ErbB2、HER3/ErbB3、HER4/ErbB4)在结构上高度同源，但在功能上各有侧重。 ● EGFR：是首个被发现和克隆的成员，其配体包括表皮生长因子(EGF)、转化生长因子α(TGF-α)、双调蛋白(Amphiregulin)、β细胞素(Betacellulin)、表调节素(Epiregulin)和肝素结合EGF样生长因子(HB-EGF)。 ● HER3：其配体包括神经调节蛋白1和2(NRG1/2)。 ● HER4：其配体包括NRG1–4。 ● HER2：是家族中唯一没有已知配体的成员。它不直接响应胞外配体信号，而是作为其他配体结合受体的优先二聚化伙伴，放大和整合来自EGFR、HER3和HER4的信号输入。这种设计使得HER2成为ErbB信号网络的”信号放大器”和”核心节点”。 HER2与家族成员的二聚化相互作用 ErbB受体的激活遵循”配体结合—构象变化—二聚化—激酶激活—自磷酸化—下游信号招募”的经典模式。在没有配体时，EGFR、HER3和HER4的胞外域处于”闭合”构象，二聚化臂被遮蔽，受体以单体形式存在于细胞膜上。当配体结合后，胞外域发生构象变化，二聚化臂暴露，受体发生二聚化。而HER2由于其二聚化臂持续暴露，可与任何处于激活构象的EGFR、HER3或HER4形成异源二聚体。生化研究表明，在所有可能的ErbB二聚体组合中，含HER2的二聚体具有以下优势： ①更高的配体亲和力：HER2与配体结合受体形成异源二聚体后，可显著提高配体-受体复合物的亲和力，降低配体解离速率。 ②更强的激酶活性：HER2的激酶域在ErbB家族中具有最强的催化活性，含HER2的二聚体产生更强的自磷酸化和下游信号。 ③更广泛的信号输出：HER2参与的二聚体可同时激活多条下游通路，且信号持续时间更长(4 ④内吞速率更慢：含HER2的二聚体内吞和降解速率较慢，使信号在细胞膜上持续更久。图3 HER2与其他EGFR的二聚化 ● HER2与HER3：在所有HER2参与的异源二聚体中，HER2-HER3异源二聚体被认为是最具致癌潜能的组合。HER3的C端尾部含有多个磷酸酪氨酸结合位点，能有效放大信号，是ErbB家族中唯一能直接高效激活PI3K/AKT通路的成员。但由于HER3自身激酶活性缺陷，它必须依赖HER2的激酶域进行反式磷酸化。 ● HER2与HER1：HER2可与HER1(EGFR)形成异二聚体，可激活PI3K/AKT和MAPK等下游信号通路，进而促进细胞增殖和存活。这种异二聚体在癌症生物学中意义重大，其增强致癌信号通路的能力比HER1同二聚体或HER2同二聚体更强。 ● HER2与HER4：HER2-HER4异源二聚体的研究相对较少。HER4在配体结合后可激活包括PI3K/AKT和MAPK在内的下游通路，但其功能具有上下文依赖性，在某些肿瘤中可能发挥抑癌作用。 ● HER2的同源二聚化：在HER2高度过表达的情况下(如基因扩增导致的受体密度超过临界阈值)，HER2可在无配体的情况下发生同源二聚化(HER2-HER2)，直接激活下游信号。这是HER2扩增肿瘤中不依赖配体的组成性信号激活的重要机制。下游信号通路 HER2二聚化激活后，通过其胞内域的酪氨酸自磷酸化位点招募多种接头蛋白和信号分子，启动多条下游信号级联反应。主要的下游通路包括： ● PI3K/AKT/mTOR通路：这是HER2(尤其是HER2-HER3二聚体)最主要的下游效应通路。调控细胞存活、蛋白质合成、细胞代谢和细胞周期进展。该通路的过度激活是HER2阳性肿瘤抵抗凋亡、促进增殖和产生治疗耐药的核心机制。 ● RAS/RAF/MAPK/ERK通路：调控与细胞增殖、分化和存活相关的基因表达。在结直肠癌中，HER2扩增通过持续激活该通路导致抗EGFR治疗耐药；在非小细胞肺癌中，HER2突变也主要通过该通路驱动肿瘤增殖。 ● JAK/STAT通路：HER2激活后可通过磷酸化STAT3(信号转导与转录激活因子3)直接或间接激活JAK/STAT通路。激活的STAT3形成二聚体转位至细胞核，调控与细胞增殖、存活、免疫抑制和上皮-间质转化(EMT)相关的基因表达。在多种HER2阳性肿瘤中，STAT3的持续激活与肿瘤进展和治疗耐药相关。 ● PLCγ/PKC通路：HER2的磷酸化位点可招募磷脂酶Cγ(PLCγ)，PLCγ催化PIP2水解为IP3和DAG。IP3促进内质网钙释放，DAG激活蛋白激酶C(PKC)，进而调控多种细胞功能，包括增殖、迁移和分化。 ● 其他通路：HER2还可通过激活FAK(黏着斑激酶)和paxillin调控细胞骨架重排和细胞迁移；通过激活VEGF表达促进肿瘤血管生成；通过调控MMP(基质金属蛋白酶)表达促进细胞外基质降解和肿瘤侵袭。图4 HER2的相关信号通路这些下游信号通路之间存在复杂的交叉对话(Cross-talk)。例如，PI3K/AKT通路可通过磷酸化RAF抑制MAPK通路，而MAPK通路的激活也可通过磷酸化TSC2影响mTOR活性。这种交叉对话使得单一通路的抑制往往不足以完全阻断肿瘤细胞的存活信号，也是联合治疗策略的理论基础。三、HER2的突变及病理学功能 HER2的突变类型与频率分布 HER2的基因改变包括基因扩增、蛋白过表达和激活性突变三种主要形式，它们在不同肿瘤类型中的频率和分布存在显著差异，且通常相互独立(即扩增和突变一般互斥发生)，代表不同的致癌驱动机制。图5 HER2的特定突变以及对其结构和活性的影响 ● 基因扩增：基因扩增是HER2异常最经典的形式，指ERBB2基因拷贝数的显著增加。 ● 蛋白过表达：HER2蛋白过表达通过免疫组化(IHC)检测，根据细胞膜染色强度和阳性细胞比例分为0、1+、2+、3+四个等级。3+为强阳性，2+为equivocal(需ISH确认)，0和1+为阴性。 ①HER2低表达(HER2-low)：IHC1+或IHC2+且ISH阴性。HER2-low在乳腺癌中约占45%–55%，在尿路上皮癌中约占25%–35%，在胃癌中也占有相当比例。随着T-DXd等新一代ADC在HER2低表达肿瘤中显示出抗肿瘤活性，HER2-low已从一个”非治疗靶点”转变为具有潜在临床意义的治疗人群。 ②HER2超低表达(HER2-ultralow)：>0%至≤10%肿瘤细胞出现微弱的不完整膜染色。在乳腺癌中已被证实具有临床可操作性，但在尿路上皮癌等其他瘤种中的意义尚不明确。 ● 激活性突变：HER2体细胞突变是不同于扩增的另一种致癌机制，可发生在胞外域、跨膜域或激酶域，导致受体在不依赖配体和基因扩增的情况下发生组成性激活。HER2突变在不同瘤种中的频率和突变谱差异显著： HER2阳性的诊断方法准确评估HER2状态是实施HER2靶向治疗的前提。目前临床上常用的HER2检测方法包括免疫组化(IHC)、原位杂交(ISH/FISH/SISH)、下一代测序(NGS)和液体活检(ctDNA)，各有其优势和局限性。表1 HER2 IHC评分系统关键更新比较 HER2的在癌症生物学中的意义 HER2的异常改变在癌症生物学中具有多方面的重要意义，不仅是致癌驱动因素，也是预后标志物和治疗预测标志物。 ● HER2参与肿瘤转移：HER2可通过核定位促进相关基因的转录活性，促使癌细胞发生上皮-间质转化(EMT)，增强癌细胞的侵袭和迁移能力。同时，HER2还能促进血管生成，为肿瘤提供营养和转移途径，在癌症转移过程中发挥重要作用。 ● HER2参与癌症的信号传导通路：HER2二聚化后会激活PI3K、MAPK、JAK/STAT和PLC-γ等信号通路，这些通路在细胞增殖、存活和凋亡抑制等过程中发挥关键作用。能够吸引调节性T细胞(Tregs)、髓源性抑制细胞(MDSCs)和肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)等免疫抑制细胞，营造免疫抑制性肿瘤微环境(TME)。 ● HER2促进癌细胞分泌有利因子：HER2信号能上调IL-6等细胞因子和CCL2、CXCR4等趋化因子的表达，促进有利于肿瘤生长和转移的促炎和免疫抑制环境，诱导肿瘤细胞表达PD-L1，导致T细胞耗竭和免疫逃逸，下调MHCI类分子，损害抗原呈递，减少细胞毒性T淋巴细胞(CTL)对肿瘤细胞的杀伤。 ●HER2过表达或突变驱动肿瘤形成/免疫原性与免疫激活：这种异常激活会刺激肿瘤细胞的增殖，同时抑制细胞凋亡，从而促进肿瘤的发生和发展。 ● HER2影响癌症的恶性程度和预后/免疫浸润与预后：HER2阳性肿瘤相较于HER2阴性肿瘤，往往表现出更高程度的免疫浸润。四、HER2的靶向治疗方式 HER2靶向治疗经过二十余年的发展，已形成包含单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂、双特异性抗体、抗体-药物偶联物以及免疫联合治疗等多种机制的完整治疗体系。各类药物通过不同的作用层面干扰HER2信号或直接杀伤HER2表达的肿瘤细胞，在不同瘤种中展现出差异化的临床疗效。图6 HER2靶向免疫治疗平台概述单克隆抗体 ● 曲妥珠单抗(Trastuzumab,Herceptin®) ①作用机制：首个获批的抗HER2人源化IgG1κ单克隆抗体，于1998年获FDA批准用于HER2阳性转移性乳腺癌，通过特异性结合HER2胞外域的亚结构域IV(近膜侧)，防止HER2与其他受体形成二聚体，促进其内化和降解，还能引发ADCC效应，单药或联合治疗多种癌症。 ②主要不良反应：心脏毒性，表现为左室射血分数(LVEF)下降，与心肌细胞中HER2和HER4受体的表达有关。与蒽环类药物联用时心脏毒性风险显著增加(Slamon研究中心力衰竭发生率达28%)，因此临床中应避免两者同时使用，并定期监测LVEF。 ● 帕妥珠单抗(Pertuzumab,Perjeta®)： ①作用机制：一种人源化抗HER2单克隆抗体，结合于HER2胞外域的亚结构域II(二聚化臂)，通过空间位阻阻止HER2与HER3(及其他家族成员)的异源二聚化，从而抑制PI3K/AKT通路的激活。帕妥珠单抗还可介导ADCC、细胞周期阻滞和DNA修复损伤导致的凋亡。 ②主要不良反应：心脏毒性与曲妥珠单抗类似，但症状性左室功能障碍主要与两者联合使用相关，3–4级事件发生率约1%。酪氨酸激酶抑制剂 HER2靶向TKIs是一类小分子化合物，通过竞争性结合HER2胞内激酶域的ATP结合口袋，抑制受体的酪氨酸激酶活性和下游信号转导。根据选择性和作用机制的不同，可分为泛HER抑制剂和HER2选择性抑制剂。图7 HER2抑制剂的作用机制 ● 拉帕替尼(Lapatinib)：一种可逆的双重EGFR/HER2TKI，同时抑制EGFR和HER2的激酶活性。主要不良反应：包括腹泻、皮疹和手足综合征。 ● 阿法替尼(Afatinib)：一种不可逆的泛ERBB抑制剂，共价结合EGFR、HER2和HER4的激酶域半胱氨酸残基，同时抑制同源和异源二聚体的激活。于2013年获FDA批准用于EGFR突变NSCLC。 ● 达可替尼(Dacomitinib)：一种不可逆的泛HER抑制剂，在ERBB2突变NSCLC中的II期试验显示ORR约12%，mPFS3.0个月，疗效同样有限，且3/4级TRAEs发生率高达53.3%。 ● 来那替尼(Neratinib)：一种不可逆的泛HERTKI，对EGFR、HER2和HER4均有抑制作用。最突出的不良反应：腹泻，3级腹泻发生率可达22%–82%，需要预防性使用洛哌丁胺。 ● 吡咯替尼(Pyrotinib)：一种不可逆的泛HERTKI(靶向HER1、HER2、HER4)，在中国获批用于HER2阳性乳腺癌。主要不良反应：腹泻，几乎所有患者都会出现，3级以上TRAEs发生率超过1/3。 ● 图卡替尼(Tucatinib)：图卡替尼是一种高选择性HER2TKI，对HER2的选择性远高于EGFR，因此EGFR相关毒性(如皮疹、腹泻)较轻。主要不良反应：腹泻(64%)、肝酶升高和掌跖红肿综合征。 ● 波奇替尼(Poziotinib)：一种不可逆的EGFR/HER2抑制剂，在临床前研究中显示可紧密结合HER2A775_G776insYVMA突变的空间位阻药物结合口袋，克服外显子20插入导致的结构改变。毒性：较大，3级以上TRAEs发生率达71%–78.9%，主要为皮疹(43%–48.9%)、腹泻(18%–25.6%)和口腔黏膜炎(19%–24.4%)，限制了其临床应用。 ● Zongertinib(BEAM-201/DB-1311)：一种口服、不可逆的高选择性HER2-TKI，对野生型EGFR亲和力低，因此EGFR相关毒性显著降低。于2025年8月获FDA加速批准用于经治的HER2 TKD激活性突变晚期NSCLC，成为首个获批的HER2选择性TKI。 ● Sevabertinib(BAY2927088)：一种口服、可逆的HER2TKI，对HER2插入和错义突变均有活性，同时对EGFR外显子20插入也有活性(与Zongertinib不同)。于2025年11月获FDA批准。 ● 注意事项：Zongertinib和Sevabertinib在既往接受过HER2-ADC治疗的患者中ORR均低于未接受过ADC的患者，提示HER2-TKI与HER2-ADC之间可能存在交叉耐药。因此，TKI与ADC的最佳治疗顺序仍是一个关键的临床问题，需要进一步研究。双特异性抗体双特异性抗体能够同时结合两个不同的抗原表位，在HER2靶向治疗中具有独特的优势。 ● Zanidatamab(ZW25)：一种双特异性抗HER2抗体，同时结合HER2胞外域的两个非重叠表位——亚结构域II(帕妥珠单抗表位，二聚化臂)和亚结构域IV(曲妥珠单抗表位，近膜侧)。这种双重结合可增强受体内化、下调细胞表面HER2表达，并激活ADCC、ADCP和CDC等多种免疫效应机制。与曲妥珠单抗或帕妥珠单抗单药相比，Zanidatamab在临床前研究中显示出更强的HER2下调作用。 ● KN026：一种新型双特异性抗HER2抗体，由曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的重链可变域组成，在HER2阳性晚期胃癌/胃食管交界癌和结直肠癌中显示出良好的安全性和抗肿瘤活性，目前正在进行多项临床试验评估其联合化疗和免疫治疗的疗效。抗体-药物偶联物 ADC是一类将单克隆抗体的靶向特异性与高活性细胞毒性药物的杀伤能力相结合的新型治疗药物。 ● T-DM1(Ado-Trastuzumab Emtansine,Kadcyla®)：T-DM1是首个获批的HER2靶向ADC，由曲妥珠单抗通过不可裂解的硫醚连接子(SMCC)与微管抑制剂美坦辛衍生物DM1偶联，药物抗体比(DAR)约为3.5。T-DM1于2013年获FDA批准用于既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性转移性乳腺癌。主要不良反应：包括血小板减少、肝酶升高、疲劳和恶心。 ● T-DXd(Trastuzumab Deruxtecan,Enhertu®/DS-8201)：T-DXd是新一代HER2靶向ADC，由曲妥珠单抗通过可裂解的四肽连接子(GGFG)与拓扑异构酶I抑制剂衍生物德鲁替康(Deruxtecan,DXd)偶联，DAR约为8(远高于T-DM1的3.5)。DXd具有膜通透性，可发挥强效的旁观者效应，杀伤邻近HER2低表达或阴性的肿瘤细胞。这一特性使T-DXd在HER2低表达肿瘤中也具有抗肿瘤活性，彻底改变了HER2靶向治疗的格局。主要不良反应：间质性肺病(ILD)/肺炎，在DESTINY-Lung01中发生率约26%，其中4例≥3级(2例死亡)。降低剂量至5.4mg/kg可显著降低ILD风险。其他常见不良反应包括恶心、骨髓抑制(中性粒细胞减少、贫血)、疲劳和脱发。临床应用中需密切监测ILD症状，及时干预。 ● Disitamab Vedotin(DV/RC48)：一种新型HER2靶向ADC，由抗HER2人源化抗体(Disitamab)通过可裂解的缬氨酸-瓜氨酸(VC)连接子与微管抑制剂单甲基奥瑞他汀E(MMAE)偶联，DAR约为4。MMAE具有膜通透性，可发挥旁观者效应。主要不良反应：包括感觉神经病变(PNP)、脱发、白细胞减少、中性粒细胞减少、AST/ALT升高和疲劳。 ● 其他在研HER2靶向ADC： ①Trastuzumab Duocarmazine(SYD985/T-Duo)：由曲妥珠单抗通过可裂解连接子与DNA烷基化剂Duocarmazine偶联，DAR2.4–2.8，具有旁观者效应。在III期TULIP试验中显著延长HER2阳性转移性乳腺癌的PFS，在UC中也在进行评估。 ②MRG002：由糖基化修饰的抗HER2抗体与MMAE偶联，在UC的I期试验中显示初步活性。 ③BAT8001：由曲妥珠单抗与美坦辛衍生物通过稳定酰胺键偶联，在乳腺癌中进行过III期试验。 ④Trastuzumab Rezetecan(SHR-A1811)：由曲妥珠单抗通过四肽可裂解连接子与拓扑异构酶I抑制剂SHR169265偶联。在HORIZON-LungII期试验中，在94例经治HER2突变NSCLC中的ORR高达73%，mPFS11.5个月，脑转移患者ORR87.5%。免疫治疗与新辅助治疗方式 ● 免疫检查点抑制剂联合治疗：HER2靶向治疗与免疫检查点抑制剂(ICI)的联合是当前研究的热点方向。 ①在结直肠癌中：曲妥珠单抗联合卡瑞利珠单抗(PD-1抑制剂)和化疗(mFOLFOX6/FOLFIRI)的II期试验(NCT05193292)正在进行中。 ②在尿路上皮癌中：Zanidatamab联合替雷利珠单抗和化疗在MIBC的新辅助/保膀胱治疗中显示出前景，病理完全缓解率(pCR)可达50%–75%。DV联合特瑞普利单抗在UC一线治疗中的ORR达73%–75%。 ③在胃癌中：多项T-DXd联合免疫治疗和化疗的试验正在进行。 ④在非小细胞肺癌中：HER2突变肿瘤通常具有低TMB和低PD-L1表达，单药免疫治疗的ORR仅为7.4%–28.9%，疗效有限。化疗联合免疫治疗的ORR约52%，mPFS6个月，与其他NSCLC亚组相当。DESTINY-Lung03试验评估T-DXd联合度伐利尤单抗和化疗的方案，但联合组的剂量限制性毒性(主要是血液学毒性，包括发热性中性粒细胞减少)较高，且疗效未优于T-DXd单药，提示联合方案在该人群中需谨慎优化。 ● CAR-T细胞治疗：HER2靶向的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗在实体瘤中处于早期研究阶段。HER2 CAR-T通过基因工程修饰T细胞表达HER2特异性CAR，可识别并杀伤HER2表达的肿瘤细胞。在结直肠癌等实体瘤中，HER2CAR-T的早期临床试验显示出一定的安全性和初步活性，但面临实体瘤免疫抑制微环境、T细胞浸润不足和脱靶毒性等挑战。 ● 抗体-细胞偶联物(ACC)：一种新兴的治疗形式，将抗HER2抗体与免疫效应细胞(如NK细胞)偶联，增强对肿瘤细胞的定向杀伤。 ● 新辅助治疗：HER2靶向治疗在新辅助(术前)治疗中的应用正在探索中。 ①在尿路上皮癌中：DV联合免疫治疗在肌层浸润性膀胱癌(MIBC)的新辅助治疗中显示出高pCR率，为保膀胱治疗提供了可能。 ②在结直肠癌中：T-DXd单药或联合度伐利尤单抗和卡培他滨的新辅助试验(NCT05034887/EPOC2003)正在进行。 ③在乳腺癌中：曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗的新辅助方案已成为标准，pCR率可达40%–60%。表2 正在研究的抗HER2疗法五、HER2靶向治疗的耐药机制由于HER2表达异质性、HER2表达缺失、HER2结合受损、细胞内信号通路改变(如MET扩增、PTEN和PIK3CA突变等)、上皮-间质转化、HER2受体变异、HER2表位被掩盖、内吞途径错误、溶酶体功能障碍、药物外排泵过表达以及ADC特异性耐药机制等，这些机制相互交织，导致肿瘤细胞对HER2靶向治疗产生耐药，影响治疗效果。图8 特异性HER2突变对HER2靶向药物的敏感性药物特异性耐药机制 ● T-DM1耐药 ①HER2表达下调或内化减少； ②溶酶体功能异常导致DM1释放障碍； ③药物外排泵(如MDR1/P-gp)过表达将DM1泵出细胞； ④微管蛋白突变或微管相关蛋白改变导致对DM1的敏感性下降； ⑤由于不可裂解连接子缺乏旁观者效应，对HER2低表达/异质性肿瘤无效。 ● T-DXd耐药：T-DXd的耐药机制尚在研究中，可能包括： ①HER2表达下调； ②拓扑异构酶I(TOP1)的表达下调或突变导致对DXd的敏感性下降； ③溶酶体功能异常； ④药物外排泵激活； ⑤DNA损伤修复通路(如同源重组修复)增强，抵消DXd诱导的DNA损伤。 ● TKI耐药： ①HER2激酶域的二次突变(如守门突变T798I，类似EGFRT790M)导致药物结合亲和力下降； ②旁路通路激活； ③下游通路异常激活； ④可能存在交叉耐药，需要进一步研究。表3 靶向 HER2 的药物的机制和耐药性克服耐药的策略针对上述耐药机制，多种克服耐药的策略正在研究中： ● 联合治疗：抗HER2药物与PI3K/AKT/mTOR抑制剂、MEK抑制剂、MET抑制剂、CDK4/6抑制剂等的联合，可同时阻断多条促癌通路，减少旁路耐药的发生。例如，来那替尼联合替西罗莫司(mTOR抑制剂)在NSCLC中较来那替尼单药提高ORR。 ● 序贯治疗：合理安排不同机制药物的治疗顺序，如在TKI耐药后使用ADC，或在ADC耐药后使用TKI。但TKI与ADC之间的交叉耐药提示需谨慎选择。 ● 新型药物：开发具有更高选择性、更强抗肿瘤活性和克服已知耐药突变的新一代药物，如Zongertinib、Sevabertinib等选择性HER2 TKI，以及具有更高DAR和更强旁观者效应的新型ADC。 ● 免疫联合：抗HER2治疗与免疫检查点抑制剂、CAR-T等免疫治疗的联合，通过激活抗肿瘤免疫应答来克服耐药。 ● 再挑战策略：在抗HER2治疗进展后，经过其他治疗线的”洗脱期”，再次使用抗HER2治疗(Rechallenge)，部分患者可重新获得敏感性。在结直肠癌中，抗HER2再挑战策略正在研究中。仁域生物的抗体发现服务 & 产品 No.1 纳米抗体Leader分子现货列表 No.2 Camel Fc标签重组蛋白列表 No.3 动物免疫抗体定制服务—自建现代化养殖农场 No.4 万亿级天然抗体库产品—全能抗体发现工具关于仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。公司主营业务： ◆ 全人源/纳米抗体定制；◆ 噬菌体展示抗体库定制 ◆ 多肽/多肽库定制；◆ 羊驼/骆驼免疫服务 ◆ 文库相关产品经销商 protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com 电话｜19136178673 地址｜成都市经开区科技产业孵化园关注我们，小编将持续更新相关内容～参考文献 Wafa H, van Creij NCH, Guenther M, Noeparast M, Subiela JD, Terbuch A, Niedersuess-Beke D, Culig Z, Ormanns S, Pichler R. Targeting HER2 in urothelial carcinoma: from pathway inhibition to antibody-drug conjugates. Cancer Treat Rev. 2026 Jul;148:103173. Yang X, Tang Y, Liu G, Hui H, Guo L, Li N, Zhou Y. Research Progress of HER2 in Cervical Carcinoma. Cancer Manag Res. 2026 Jun 26;18:613300. Scurtu AG, Sala DT, Jung I, Bara T, Neagoe RM, Fülöp ZZ, Gurzu S. HER2-Low Gastric and Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma: From Assessment to Treatment Strategies. Int J Mol Sci. 2026 May 22;27(11):4673. Muscolino P, Fassi E, Signorelli D, Colonese F, Cortinovis DL, Lo Russo G, Pasello G, Infurna C, Ciappina G, Berretta M, Gregorc V, Lazzari C, Santarpia M. HER2 Alterations in Non-Small Cell Lung Cancer: Emerging Perspectives on the Therapeutic Landscape. Int J Mol Sci. 2026 Mar 2;27(5):2334. Vaghi C, Tosi F, Mauri G, Bonazzina E, Amatu A, Bencardino K, Piscazzi D, Roazzi L, Villa F, Maggi M, Monti L, Bombelli A, Marrapese G, Ghezzi S, Patelli G, Ros J, Elez E, Sartore-Bianchi A, Siena S. Targeting HER2 in Metastatic Colorectal Cancer: Current Therapies, Biomarker Refinement, and Emerging Strategies. Drugs. 2026 Jan;86(1):37-57. Ekyalongo R, Yamaoka T, Tsurutani J. Recent Advances in the Development and Clinical Use of HER2 Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer. Biomolecules. 2025 Oct 12;15(10):1443. Benli Y, Arıkan H, Akbulut-Çalışkan Ö. HER2-targeted therapy in colorectal cancer: a comprehensive review. Clin Transl Oncol. 2025 Sep;27(9):3607-3624. doi: 10.1007/s12094-025-03887-0. Sungwan P, Panaampon J, Sumankan R, Aoki G, Okada S. Emerging HER2 Targeting Immunotherapy for Cholangiocarcinoma. Oncol Res. 2025 Aug 28;33(9):2279-2307.

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D11529	德曲妥珠单抗	L01XC	DB14962

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适应症	国家/地区	公司	日期
HER2阳性转移性乳腺癌	美国	Daiichi Sankyo, Inc.	2026-05-15
胃癌	印度	AstraZeneca PLC	2025-10-07
HER2阳性实体瘤	英国	Daiichi Sankyo UK Ltd.	2025-04-09
HR阳性/HER2低表达乳腺癌	美国	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2025-01-28
HR阳性/HER2阳性乳腺癌	韩国	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2022-09-19
HER2突变型非小细胞肺癌	美国	Daiichi Sankyo, Inc.	2022-08-11
HER2阳性胃腺癌	澳大利亚	AstraZeneca Pty Ltd.	2021-10-08
HER2低表达乳腺癌	澳大利亚	AstraZeneca Pty Ltd.	2021-10-08
转移性乳腺癌	加拿大	AstraZeneca Canada, Inc.	2021-04-15
HER2阳性胃食管结合部腺癌	美国	Daiichi Sankyo, Inc.	2021-01-15
HER2阳性胃癌	日本	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2020-09-25
HER2阳性乳腺癌	美国	Daiichi Sankyo, Inc.	2019-12-20

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	美国	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2025-10-24
非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	中国	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2025-10-24
非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	日本	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2025-10-24
非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	阿根廷	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2025-10-24
非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	比利时	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2025-10-24
非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	巴西	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2025-10-24
非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	智利	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2025-10-24
非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	法国	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2025-10-24
非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	德国	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2025-10-24
非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	希腊	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2025-10-24

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适应症

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04539938 (HER2CLIMB-04, Pubmed \| Clin Breast Cancer)	临床2期	HER2+	70	Tucatinib 300 mg orally BID + Trastuzumab Deruxtecan	醖遞繭製範窪鏇襯鏇廠(蓋淵廠鑰觸襯鑰餘淵鹽) = 選壓築醖積顧壓築築鏇壓獵願簾淵衊願窪鬱艱 (獵繭齋衊艱餘範製築製 ) 更多	不佳	2026-08-01
ASCO2026	N/A	HER2阳性实体瘤 HER2-positive	235	Trastuzumab deruxtecan	衊鹽鏇網醖構鑰鑰獵獵(壓衊夢遞構蓋構網築襯) = 遞願餘積構簾鑰鏇鬱選襯獵蓋齋鏇廠願窪醖選 (積鹽選範遞夢鬱觸繭鹽 ) 更多	积极	2026-05-29
ASCO2026	N/A	晚期乳腺癌	82	trastuzumab deruxtecan	構選選鹽窪選衊憲鏇鹹(鏇蓋觸觸築壓鏇鑰鹹簾) = 遞鬱獵鹽艱齋窪顧窪鬱糧繭窪憲淵觸築糧憲鑰 (顧構鹹遞蓋餘壓憲鏇獵 ) 更多	积极	2026-05-29
				trastuzumab emtansine	構選選鹽窪選衊憲鏇鹹(鏇蓋觸觸築壓鏇鑰鹹簾) = 壓獵願鏇窪壓遞製淵遞糧繭窪憲淵觸築糧憲鑰 (顧構鹹遞蓋餘壓憲鏇獵 )
NCT04494425 (DESTINY-Breast06, ASCO2026)	临床3期	HER2阳性转移性乳腺癌	49	trastuzumab deruxtecan (Adherent to ILD/pneumonitis TMGs)	觸遞夢遞淵鹽齋製糧壓(顧鬱廠鑰選觸選衊願艱) = 糧鹹齋範艱壓網獵鏇鏇遞積艱願憲膚壓襯餘構 (齋遞憲遞獵壓選範願選 ) 更多	积极	2026-05-29
				trastuzumab deruxtecan (Partially adherent to ILD/pneumonitis TMGs)	觸遞夢遞淵鹽齋製糧壓(顧鬱廠鑰選觸選衊願艱) = 餘夢憲鹹衊鬱選膚築構遞積艱願憲膚壓襯餘構 (齋遞憲遞獵壓選範願選 ) 更多
NCT04704934 (DESTINY-Gastric04, ASCO2026)	临床3期	HER2阳性胃癌 \| 胃食管交界处腺癌二线 HER2+	494	trastuzumab deruxtecan (T-DXd) 6.4 mg/kg	糧繭餘鑰遞淵鬱膚繭糧(襯鑰壓衊膚窪糧襯糧網) = 獵顧艱鹹製構淵蓋獵蓋遞鏇糧遞壓鏇淵襯構鬱 (憲鑰簾膚築鏇糧醖鏇衊, 2.7 ~ 5.0) 更多	积极	2026-05-29
				ramucirumab + paclitaxel	糧繭餘鑰遞淵鬱膚繭糧(襯鑰壓衊膚窪糧襯糧網) = 夢願顧蓋鏇餘窪襯鬱鹹遞鏇糧遞壓鏇淵襯構鬱 (憲鑰簾膚築鏇糧醖鏇衊, 2.1 ~ 3.5) 更多
LC-SCRUM-Asia (ASCO2026)	N/A	HER2阳性非鳞状非小细胞肺癌 HER2 exon 20 insertion-positive	77	HER2-TKI-naïve patients	餘廠積壓壓壓鑰顧鏇築(願鬱獵淵艱築壓觸廠齋) = 觸鑰築鬱壓艱醖壓餘網選願鹹簾鹹願襯齋壓窪 (鑰廠構淵鹽餘觸鬱膚顧 ) 更多	积极	2026-05-29
				those treated with selective HER2-TKIs (zongertinib or severtinib)	餘廠積壓壓壓鑰顧鏇築(願鬱獵淵艱築壓觸廠齋) = 獵鹹觸製壓顧壓醖築窪選願鹹簾鹹願襯齋壓窪 (鑰廠構淵鹽餘觸鬱膚顧 ) 更多
ASCO2026	N/A	软脑膜转移性恶性肿瘤 HER2 positive \| ER positive \| PR positive	16	Trastuzumab-deruxtecan	窪製蓋齋鏇構鹽鹽積夢(積鬱鏇築鏇憲壓憲範遞) = 願醖範憲製壓窪壓廠觸獵鬱獵繭鹽鹹壓鑰網膚 (築繭淵鏇餘襯願繭膚壓, 2.7 ~ 12.0) 更多	积极	2026-05-29
ASCO2026	早期临床1期	晚期结直肠腺癌	289	ADCs (indusatumab vedotin, labetuzumab govitecan, trastuzumab deruxtecan, precemtabart tocentecan)	繭選範膚醖獵齋鹽壓夢(膚網窪網繭廠餘醖齋繭) = 糧鹹齋艱選糧鬱鬱顧製願簾鏇窪餘糧繭鑰願鹽 (築選憲齋鬱齋鑰鏇鹽願, 3.7 ~ 16.4) 更多	积极	2026-05-29
NCT04379596 (DESTINY-Gastric03 (DG-03), ASCO2026)	临床1/2期	食管腺癌 \| HER2表达胃腺癌 \| 胃食管交界处腺癌一线 HER2-expressing	137	T-DXd 6.4 mg/kg + pembrolizumab + fluoropyrimidine	繭繭築繭衊網觸餘醖憲(鬱鹽鹹醖範廠製鑰壓範) = 窪窪鬱淵鑰構醖艱糧壓顧遞襯構廠鑰鹽廠顧鏇 (廠醖鏇範願艱壓齋鹽廠 ) 更多	积极	2026-05-29
				T-DXd 5.4 mg/kg + pembrolizumab + fluoropyrimidine	繭繭築繭衊網觸餘醖憲(鬱鹽鹹醖範廠製鑰壓範) = 網網網鹹鬱憲鬱網繭淵顧遞襯構廠鑰鹽廠顧鏇 (廠醖鏇範願艱壓齋鹽廠 ) 更多
JPRN-jRCT2011210017 (MYTHOS, ASCO2026)	临床2期	唾液腺癌复发 HER2-low	36	Trastuzumab deruxtecan 5.4 mg/kg	簾蓋鹹齋齋網獵壓製齋(廠繭獵淵鬱窪網構夢衊) = 襯鹽壓憲淵夢鏇夢顧繭繭醖鏇鬱憲築築窪範鏇 (鑰選衊顧衊夢餘鹹壓壓, 23.1 ~ 56.5) 更多	不佳	2026-05-29
				Trastuzumab deruxtecan 5.4 mg/kg (salivary duct carcinoma)	簾蓋鹹齋齋網獵壓製齋(廠繭獵淵鬱窪網構夢衊) = 淵範築簾範網壓構窪糧繭醖鏇鬱憲築築窪範鏇 (鑰選衊顧衊夢餘鹹壓壓, 28.3 ~ 65.7)