Fam-trastuzumab deruxtecan-NXKI

同写意是中国创新药领域最具影响力的"策源地、风向标与顶级生态圈"之一。在上海虹桥国际中央商务区管委会等机构支持下，同写意主办的首届"大国新药"全球会议将于2026年7月22日-24日在国家会展中心（上海）举办。会议对标J.P.摩根大会，构建"中国创新—全球转化—上海交易"模式，彰显中国新药大国地位，推动中国创新引领全球健康产业发展。会议详情将陆续发布，敬请关注！ 中国创新药正从“跟跑”转向“正面较量”。 过去十年，中国创新药从“仿制”到“仿创结合”，从“me-too”到“me-better”，本土药企一步步缩短了与世界一流的距离。 但如今，真正有野心的企业都已经不满足于“跟跑”，转而追求“超越”甚至是“领跑”，向Best-in-Class甚至First-in-Class发起冲击。 而要想证明自己是同类最佳，最直接的方式就是，在“头对头”试验中击败对手。 近日，恒瑞医药登记了一项新的临床试验：注射用瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）不同剂量或德曲妥珠单抗（DS-8201）治疗HR阳性HER2低表达的不可切除的局部复发/转移性乳腺癌的随机、开放、多中心II期临床研究。 研究主要终点是无疾病进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、客观缓解持续时间（DoR）、临床获益率（CBR）等。 这是国内首个针对“ADC之王”德曲妥珠单抗的“头对头”研究。恒瑞医药董事、执行副总裁张连山对写意君表示：“我们的宗旨是，在不牺牲药效的前提下争取更好的安全性。患者如果能长期耐受用药，预后往往会更好。” 与国际明星药物的“头对头”试验，正在成为中国创新药的新战场。从百济神州到康方生物，再到恒瑞医药，越来越多的中国药企敢于和最佳药物展开直接竞争。这既是本土创新药企走向Big Pharma的关键一跃，也是大国新药崛起的必经之路。 TONACEA 01 硬刚“ADC之王” 2025年5月，国家药监局批准瑞康曲妥珠单抗用于治疗存在HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。 这是恒瑞医药获批的第一款ADC新药，也是全球第19个获批上市的ADC疗法。 而被恒瑞挑中作为“头对头”研究对象的，是目前全世界公认最成功的ADC药物——德曲妥珠单抗（Enhertu，DS-8201）。 DS-8201由阿斯利康与第一三共联合开发第三代HER2 ADC。自2019年上市以来，它先后获批了HER2阳性乳腺癌、HER2低表达乳腺癌、HER2突变非小细胞肺癌等多个适应症，相比上一代HER2 ADC，比如T-DM1（恩美曲妥珠单抗，Kadcyla）展现出了明显更优的疗效。 2025年，DS-8201的全球销售额已突破49.82亿美元，成为毫无争议的“ADC之王”。相比之下，T-DM1同期的销售额仅为约24.5亿美元，二者之间的差距较2024年进一步拉大。 SHR-A1811与DS-8201的主要差异在于连接子和毒素的设计。SHR-A1811在连接子中引入了一个特定结构，该结构有两个作用：第一，增强毒素的亲脂性，使旁观者效应比竞争对手更强；第二，产生一定的空间位阻，提升ADC在循环系统中的稳定性。此前，ADC的安全性问题很大程度上源于毒素的提前释放。如果能降低毒素脱落量，就能获得更好的安全性。 分子设计上，DS-8201的DAR值（药物抗体比）为 8，即每个抗体分子理论上携带8个DXd毒素分子，而SHR-A1811只携带6个，在相同剂量下，相当于少载了25%的毒素，这本身就意味着更好的安全性潜力。 在恒瑞医药选择正面硬刚之前，国内ADC的“头对头“目标多选择T-DM1。这次恒瑞直接对标DS-8201，也体现了恒瑞医药的底气和野心。 张连山表示：“要证明自己是同类最佳，就必须拿一个标杆产品去头对头比较。如果只做cross-trial，虽然也能得出一些启示，但不够公正。” 恒瑞医药此次挑战的，是DS-8201一个颇具突破性的适应症。 2022年ASCO年会上，第一三共/阿斯利康公布DS-8201公布的临床数据显示，在HER2低表达乳腺癌患者上，与普通化疗相比，DS-8201的无进展生存期和总生存期显著延长。 2022年8月，FDA批准DS-8201用于治疗既往接受过全身系统治疗的不可切除或转移性HER2-low（IHC1+或IHC2+/ISH-）乳腺癌成年患者。2023年7月，中国药监局也批准了这一适应症。 该适应症的意义在于，它突破传统HER2表达的界限，大幅拓宽了用药人群的范围。分析师Andrew Berens预测，到2030年，DS-8201仅针对HER2低表达患者的销售额就可能达到46亿美元。 TONACEA 02 中国新药巅峰对决时刻 “头对头”试验是检验疗效的“金标准”。近年来，中国创新药开展的“头对头”研究的数量越来越多，并且选择的参照对象也愈发大胆。 如果目标是证明自己是“同类最佳“，那么对照药自然应该是当前公认的最佳疗法。但并非所有”头对头“试验都能如此。 以奥希替尼为例。2017年，NCCN指南推荐奥希替尼用于一线治疗局部晚期或转移性EGFR突变阳性 NSCLC 患者；2018年，FDA基于III期FLAURA研究批准奥希替尼作为EGFR突变非小细胞肺癌的一线疗法。该研究显示，与厄洛替尼或吉非替尼相比，奥希替尼将疾病进展或死亡风险降低54%，中位无进展生存期从10.2个月延长至18.9个月。 然而，在奥希替尼确立一线地位之后，国内不少三代EGFR-TKi的临床试验依然选择与第一、二代药物对比。据研发客，上海市东方医院肿瘤科主任周彩存教授曾指出：“由于没有选择最优对照组奥希替尼，最终产出的只是一堆奥希替尼的跟随者。” 2025年3月，同源康医药宣布，其核心产品TY-9591（艾多替尼）在关键II期临床试验中，“头对头”对比奥希替尼治疗EGFR突变脑转移NSCLC患者，主要终点颅内客观缓解率（iORR）达到预期，显示出统计学显著差异和重大临床获益，成为首个正面“击败”奥希替尼的中国新药。 尽管在欢呼之外仍存在一些争议声音，但TY-9591至少证明了一件事：中国新药争做“同类最佳“的底气越来越足了。 这正是中国创新药“头对头”试验从“走过场”到“真较量”的缩影。而类似的故事，也在其他赛道上演。 百济神州的泽布替尼是先行者。2022年，其全球III期ALPINE研究显示，在复发或难治性的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者中，泽布替尼的ORR为80.4%，伊布替尼组为72.9%；在PFS方面，24个月时，研究者评估泽布替尼的PFS率为78.4%，而伊布替尼为65.9%。 凭借这一胜绩，泽布替尼2023年全球销售额突破13亿美元，成为首个跨过“十亿美元门槛”的中国新药。 要说近年来最受瞩目的中国新药“头对头”试验，莫过于康方生物的PD-1/VEGF双抗Ivonescimab（依沃西）对比帕博利珠单抗（Keytruda）。 2024年WCLC大会上，康方生物披露Ivonescimab对比Keytruda治疗PD-L1阳性NSCLC的注册性III期数据，依沃西组中位PFS为11.14个月，Keytruda组为5.82个月，疾病进展/死亡风险降低49%。 这是全球首个在III期临床中“头对头”击败Keytruda的药物。尽管存在一些关于OS的争议，但并不妨碍业界将之视为中国创新药下一个“十亿美元分子”的热门选手。2026年1月，康方海外合作伙伴Summit Therapeutics向FDA递交上市申请，有望2026年获批。 当然，“头对头”并非唯一路径，也不是所有企业都必须选择。 张连山对写意君表示，如果一款药物本身拥有非常坚实的安全性和有效性数据，完全可以在市场上找到自己的位置。“头对头”试验需要投入大量资源，而资源总是有限的。是否要做，本质上是一个市场决策——“我认为它不是一个必选项，而是一个可选项。” 传奇生物的BCMA CAR-T疗法西达基奥仑赛（Carvykti），就提供了不同的路径样本。 Carvykti没有与其他CAR-T产品做“头对头”研究，但凭借扎实的临床数据，还是实现“弯道超车”。2025年，其收入达18.87亿美元，同比增长近96%，成为目前最畅销的CAR-T疗法。 不过，监管风向正在变化。2025年底，时任FDA生物制品评估与研究中心主任Vinay Prasad发文提出，未来新CAR-T产品必须通过随机对照试验，证明疗效优于现有标准治疗，才可能获批。 这一监管转向迅速得到行业响应，部分公司已启动CAR-T“头对头”试验。可随着Vinay Prasad再次辞职，CAR-T的审批走向变得不确定。 对中国药企而言，出海决策必须紧密跟踪监管动态。“头对头”试验做不做、怎么做，除了要考虑科学逻辑，更要结合目标市场的监管要求来综合判断。 总结来说，“头对头”试验的本质，不是一场胜负游戏，而是一种态度：不回避比较，不畏惧强者。大国新药的“大”，不在于管线多寡，而在于挑战最高峰的勇气和底气。敢于站上擂台，本身就是一种胜利。剩下的，则交给时间去验证。 参考文章： 1、“头对头”怎样弯道超车？；研发客 2、FDA 强调优效后，首个头对头 CAR-T 试验启动；识林 3、国产HER-2 ADC头对头T-DM1，一场迟到的较量；氨基观察 4、创新药最硬核试炼场，挤满中国“炼金士”；同写意 《大国新药》栏目介绍 《大国新药》专题栏目由同写意出品，聚焦中国新药崛起的核心逻辑，研讨创新药全球化战略，致力于构建可持续发展的中国创新药生态。栏目记录全球化浪潮中的中国故事，见证从跟跑到领跑的关键突破，解读国家战略，追踪前瞻技术，在标杆事件与案例复盘中，彰显中国医药的大国担当。

编者按 对HER2阳性早期乳腺癌进行新辅助治疗时，确保疗效并减轻患者毒性负担，是近年来临床研究的重要方向，原有新辅助治疗方案如TCbHP虽有较高的病理学完全缓解（pCR）率，但血液学毒性往往限制了患者的治疗耐受性与整体获益，为此近年来学界开始积极探索双靶治疗基础上的“降阶梯”治疗策略，如“去卡铂”或制定个性化治疗方案，并尝试引入德曲妥珠单抗（T-DXd）等新型抗体偶联药物（ADC），以进一步优化治疗格局。本文将盘点2025年至今报告结果的多项HER2阳性乳腺癌新辅助治疗临床研究数据，浅析优化新辅助治疗的主要方向。 探索基于双靶治疗的“降阶梯”，优化耐受性并确保疗效 近日于Journal of Clinical Oncology期刊全文发表的多中心、开放标签、随机、非劣效性Ⅲ期neoCARHP研究，评估了在双靶治疗基础上“去卡铂”新辅助治疗的有效性与安全性，该研究共纳入774例Ⅱ-Ⅲ期HER2阳性侵袭性乳腺癌患者，在根据淋巴结及激素受体状态分层后，按1:1随机分配接受6个周期的研究者选择紫杉类药物（多西他赛、帕妥珠单抗或白蛋白结合型紫杉醇）联合曲妥珠单抗及帕妥珠单抗（THP方案），或按TCbHP方案治疗。 在2021年4月30日至2024年8月27日期间，766例患者被随机化分组作为改良意向治疗（mITT）人群（THP组382例，TCbHP组384例）中，研究以乳腺及腋窝pCR率（ypT0/is ypN0）为主要终点，数据显示：THP组的pCR率为64.1%，与TCbHP组的65.9%相比达到非劣效标准（绝对差异-1.8%，非劣效性P值=0.0089）。安全性方面，THP组的3级和4级不良事件发生率（20.7% vs 34.6%）及严重不良事件发生率（1.3% vs 4.7%）均显著低于TCbHP组，常见3/4级不良事件主要为中性粒细胞减少（6.8% vs 16.4%）、白细胞减少（5.5% vs 14.8%）和腹泻（2.6% vs 4.2%），且未发生治疗相关死亡。neoCARHP研究结果显示，在双靶向治疗背景下实施去卡铂策略，可在不牺牲短期疗效的前提下明显改善耐受性[1]。 △neoCARHP研究pCR数据 2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的EA1181/CompassHER2-pCR研究[2]也前瞻性地在大样本人群中，验证了THP新辅助方案的可行性，该单臂研究纳入2175例临床Ⅱ/Ⅲ期HER2阳性患者（排除cT4或cN3期），患者中位年龄55岁，涵盖临床ⅡA期（58%）、ⅡB期（33%）及Ⅲ期（9%）患者，其中45%存在淋巴结受累（主要为cN1）；患者接受4个周期THP新辅助治疗（实际为每周紫杉醇治疗12周，或多西他赛q3w*4）后，再行手术切除。 研究结果显示，2141例启动新辅助治疗患者的总体pCR率为44%，其中HER2+/ER-患者为63.7%，HER2+/ER+患者为32.4%，新辅助治疗期间疾病进展率仅为0.7%；pCR率在ER阳性患者中与ER染色比例呈显著反比（1%-10%阳性者为62.5%，≥70%阳性者仅为22.5%；p <0.001），并与较高的肿瘤分级显著相关，而T/N分期未见显著影响。针对569例患者进行的HER2DX pCR评分评估显示，高评分患者的pCR率显著更高，且不受ER状态影响。 已两次登上Lancet Oncology期刊的Ⅱ期单臂TRAIN-3研究[3-4]，则探索了基于影像学缓解情况指导个体化治疗时长的可能性。研究纳入467例Ⅱ-Ⅲ期HER2阳性患者，通过每3个周期进行一次乳腺磁共振成像（MRI）评估及淋巴结活检来实时监测疗效，并在观察到影像学完全缓解（rCR）后提前手术（最多治疗9个周期）。 研究数据显示，在233例激素受体阴性患者中，接受1-3个周期、1-6个周期和1-9个周期TCbHP方案后的rCR率分别为36%、60%和73%，患者3年EFS率分别为96.1%、89.2%和90.6%（中位随访时间40.1个月时主要分析数据）；而在232例激素受体阳性患者中，接受1-3个周期、1-6个周期和1-9个周期后的rCR率分别为29%、51%和59%，对应3年EFS率分别为98.6%、94.2%和85.4%。最常见的3-4级不良事件包括中性粒细胞减少（37%）、贫血（16%）和腹泻（12%），且未发生治疗相关死亡。该研究证实了MRI指导激素受体阴性患者缩短化疗时长的可行性，但对激素受体阳性患者适用性有限。 △TRAIN-3研究以激素受体表达状态划分的3年EFS率数据 总体而言，上述三项研究共同验证了HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗中，在双靶治疗基础上“降阶梯”的可行性，并提出个体化指导治疗的潜在方向，但研究均尚未报告更长期的总生存期（OS）数据，临床意义仍有待辅助治疗阶段随访结果进一步验证。 创新HER2 ADC成功跻身新辅助治疗之列，报告出色pCR与良好安全性 引入新型抗HER2靶向药物以提升疗效，是当前新辅助治疗领域的另一大热点研究方向，2025年的最重要进展无疑是DESTINY-Breast11研究[5]，该研究是一项随机、全球多中心、开放标签的Ⅲ期研究，旨在评估基于T-DXd的新辅助治疗方案在高危HER2阳性早期乳腺癌中的表现；研究在全球18个国家、147个中心入组cT3-4期或淋巴结阳性的患者，按1∶1∶1随机分配至T-DXd单药组、T-DXd序贯THP组（T-DXd-THP）或剂量密集型蒽环类方案序贯THP组（ddAC-THP），主要终点为意向治疗人群的pCR率。 疗效数据显示，T-DXd-THP组的pCR率达到67.3%，较ddAC-THP组的56.3%显著提高（绝对获益11.2%，P=0.003）；无论患者激素受体状态如何，均能从T-DXd-THP治疗中观察到pCR获益，尤其是激素受体阴性亚组的获益更为显著，且两组因不良事件导致的手术延迟发生率均较低（3.4% vs. 2.6%），提示T-DXd-THP方案对根治性手术的施行影响较小。但值得注意的是，截至2025年3月主要分析数据Cut-off时，研究EFS数据成熟度仅为4.5%，虽然T-DXd-THP组相较于ddAC-THP组已显示获益趋势（HR=0.56），但长期生存获益仍有待随访；同时，研究未将基于T-DXd新辅助治疗方案与TCbHP等现行标准方案进行直接的“头对头”比较，未来T-DXd新辅助治疗的临床定位，仍需后续研究进一步阐明[6]。 △DESTINY-Breast11研究pCR数据 而在安全性方面，T-DXd-THP组的≥3级不良事件（37.5% vs. 55.8%）、严重不良事件（10.6% vs. 20.2%）及全级别左心功能不全（1.3% vs. 6.1%）发生率均低于ddAC-THP组；针对药物相关间质性肺病（ILD）/肺炎的监测显示，T-DXd-THP组的总发生率为4.4%，多为轻度事件（仅2例≥3级），与ddAC-THP组的5.1%（6例≥3级）相似。此外，T-DXd-THP组的中性粒细胞减少发生率（29.1% vs. 44.2%）及≥3级事件比例（13.8% vs. 34.6%）均更低，相应减少了预防性使用G-CSF的需求；两组在恶心/呕吐及周围神经病变方面的发生率相似，但T-DXd-THP组需预防性联用≥3种止吐药物的比例明显较低（32.8% vs. 55.8%）[7]。总体而言，T-DXd-THP方案展现出与已知安全谱一致且较ddAC-THP方案更优的耐受性。 小结 2025年来报告结果的多项HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗临床研究数据，不仅支持更为个体化、精准化的治疗决策，也成功使HER2 ADC“强势入局”，报告截至目前临床III期研究中的最佳pCR数据，未来新辅助治疗还需进一步做好精细化风险分层、动态化疗效评估和治疗获益人群界定，为“降阶梯”及部分患者的适当强化治疗提供更多证据，并探索HER2 ADC在新辅助治疗乃至围术期治疗的最佳应用模式和人群选择，助力更多患者更加接近“治愈”的希望。 参考文献：（滑动查看） [1] Gao HF, Ye GL, Lin Y, et al. Neoadjuvant Taxane Plus Trastuzumab and Pertuzumab With or Without Carboplatin in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer: The Randomized Noninferiority Phase III neoCARHP Trial. J Clin Oncol. Published online January 23, 2026. doi:10.1200/JCO-25-02176 [2] Tung NM, Zhao F, DeMichele A, et al. Predicting pathologic complete response (pCR) from clinicopathologic variables and HER2DX genomic test in stage II/III HER2+ breast cancer treated with taxane, trastuzumab, and pertuzumab (THP): secondary results from the EA1181/CompassHER2 pCR trial. J Clin Oncol. 2025;43(suppl_16):501. [3] van der Voort A, Louis FM, van Ramshorst MS, et al. MRI-guided optimisation of neoadjuvant chemotherapy duration in stage II-III HER2-positive breast cancer (TRAIN-3): a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2024;25(5):603-613. doi:10.1016/S1470-2045(24)00104-9 [4] Louis FM, van der Voort A, van Ramshorst MS, et al. MRI-based personalisation of neoadjuvant chemotherapy duration in HER2-positive early breast cancer (TRAIN-3): primary results from a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2026;27(3):349-360. doi:10.1016/S1470-2045(25)00707-7 [5] Harbeck N, Modi S, Pusztai L, et al. Neoadjuvant trastuzumab deruxtecan alone or followed by paclitaxel, trastuzumab, and pertuzumab for high-risk HER2-positive early breast cancer (DESTINY-Breast11): a randomised, open-label, multicentre, phase III trial. Ann Oncol. 2026;37(2):166-179. doi:10.1016/j.annonc.2025.10.019 [6] 张琪，修秉虬，吴炅. 2025年改变早期乳腺癌临床实践的重要研究成果及展望［J］. 中国癌症杂志,2026,36(2): 102-109. [7] Curigliano G, Harbeck N, Boileau J F, et al. Abstract RF6-02: DESTINY-Breast11 (DB-11) safety: neoadjuvant trastuzumab deruxtecan (T-DXd) alone or followed by paclitaxel+ trastuzumab+ pertuzumab (THP) vs dose-dense doxorubicin+ cyclophosphamide followed by THP (ddAC-THP) in high-risk, HER2+ early-stage breast cancer (eBC). Clin Cancer Res. 2026;32(4_Supplement): RF6-02. 材料编码：CN-20260402-00003 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。