Fam-trastuzumab deruxtecan-NXKI

编者按 近日，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准注射用德曲妥珠单抗（T-DXd）联合帕妥珠单抗，用于一线治疗不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。该获批基于国际多中心III期DESTINY-Breast09（DB-09）研究的阳性结果，T-DXd＋P方案取得了长达40.7个月的中位无进展生存期（PFS）。江苏省人民医院殷咏梅教授在接受《肿瘤瞭望》的采访中，分享其执业生涯中令人动容的医患情和HER2+晚期乳腺癌一线治疗的变迁。T-DXd＋P方案国内获批有望造福更多乳腺癌患者，使大多数此类晚期患者实现长期的高质量生存。 01 “最长情的陪伴” 让更多患者成为医生的“老朋友” 《肿瘤瞭望》：您从事乳腺内科综合治疗已有二十余年，能否分享一下您从患者身上得到最大的感触是什么？随着治疗方案的不断革新，您和患者的距离发生了怎样的变化？ 殷咏梅 教授 江苏省人民医院 我的职业生涯经历了一次重要的“跨界”。早年从事消化内科工作时，接触的大多是消化性溃疡、反流性食管炎、肝硬化等良性疾病，或者胃肠道早期肿瘤患者。早癌治疗的目标非常明确，就是“治愈”。2001年我院肿瘤内科成立2年后，面临学科快速发展的需求，我被安排转入肿瘤内科执业，并逐渐确定亚专业方向为乳腺肿瘤内科。成为肿瘤内科医生之后，我面对的更多是接受姑息治疗的晚期肿瘤患者。肿瘤科医生往往陪伴患者走过他们人生中最艰难的一段旅程，治疗方案的疗效和安全性对于延续患者生命至关重要。 因此，我们内心最大的希望就是竭尽所能地使患者活得更久、活得更好。在成为肿瘤内科医生的20多年以来，有很多的患者成为了我的“老朋友”，不少患者在门诊已经随诊五年、十年甚至更久，而且非常高兴地看到他们活得很有质量。这种长期随访中建立起来的信任和情谊，是肿瘤医生最大的职业慰藉。 我有一位印象非常深刻的HER2阳性晚期乳腺癌患者。最初她接受曲妥珠单抗一线治疗，疾病控制了一年多之后出现了进展。后来几经辗转，患者用上了曲帕双靶治疗，得益于这一方案，患者的病情再次获得了长期控制。因为这一次治疗机会的延续，我们之间的这份医患友谊又延续了五六年。她让我深切地体会到，每当患者面临“耐药节点”，多一个有效的新药，我们就多一个机会为“老朋友”延长生存。 02 突破PFS“天花板” T-DXd＋P有望使长生存成为“大多数” 《肿瘤瞭望》：您亲历了抗HER2一线治疗的更迭，从单靶到双靶、大小分子，到如今DB-09研究的T-DXd联合帕妥珠单抗。对于新方案的获批上市，您希望其带给医患最大的改变是什么？ 殷咏梅 教授 江苏省人民医院 回顾抗HER2晚期一线治疗的演进历程，可以说每一次变革都凝聚了全球研究者的心血，也为患者带来了实实在在的生存获益。从单靶时代的曲妥珠单抗，将中位无进展生存期（PFS）从半年左右提升到接近一年；到曲帕双靶方案的问世，CLEOPATRA研究将中位PFS推进到18.5个月——这是非常了不起的进步，但我们也看到，一线治疗的疗效似乎遇到了瓶颈，中位PFS始终未能突破2年大关[1-5]。而且一个不容忽视的现实是，仅有大约56%的HER2阳性晚期乳腺癌患者能够进入二线治疗[6]，这意味着，优化一线治疗的选择，让患者在初始阶段就获得最有效的方案，至关重要。 在DB-09研究中，T-DXd联合帕妥珠单抗方案的中位PFS达到了40.7个月，相较于THP方案延长了13.8个月[7]。这一数据是具有里程碑意义的进步。 △DB-09研究总体人群的PFS结果 我想强调的是，过去无论是单靶还是曲帕双靶时代，一位患者的PFS能够超过2年，往往是个例，是幸运的少数。但今天，DB-09研究告诉我们，T-DXd联合帕妥珠单抗方案让中位PFS超过了3年。这意味着“长期无进展生存”正在从少数人变为普遍现象。越来越多的患者将跨越2年、3年甚至更长的生存门槛。这正是我们最希望看到的改变：我们会有越来越多的“老患者”，越来越多的“老朋友”。 T-DXd+P一线治疗适应证已经于近日在中国大陆获批。在此之前，最新国内外指南[8-10]已一致推荐德曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗作为HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗方案，这为临床实践提供了权威的指引，也让我们有更充足的依据地将这一创新方案推荐给患者。 03 “肉眼可见”的疗效 CR和深度PR有力提振医患治疗信心 《肿瘤瞭望》：在治疗过程中，肿瘤短期内显著缩小，通常能够大大提振患者的治疗信心，而且能够转化为远期生存获益。您如何看待新型方案的肿瘤缓解疗效？ 殷咏梅 教授 江苏省人民医院 对于晚期乳腺癌患者而言，尽管我们常说“带瘤生存”，但对大多数患者来说，体内存在的肿瘤就像心头压着的一块石头。每一次复查时影像报告上肿瘤大小的变化，直接牵动着患者的情绪。而肿瘤的显著缓解，尤其是达到完全缓解（CR），对患者的心理提振作用是巨大的，同时意味着患者有可能获得更长期的总生存（OS）。 以往传统治疗方案的完全缓解（CR）率不足10%[1,2,4]，对绝大多数患者来说，“CR”似乎是一个遥不可及的目标。但DB-09研究的中国人群数据令人振奋——客观缓解率（ORR）高达95.5%，CR率达到21.6%[11]。这意味着，每5位患者中就有1位能够达到肿瘤完全缓解。这是一个质的飞跃。 更重要的是，除了CR以外，一些深度缓解（即肿瘤退缩≥80%）的患者也能够活得更好的生存预后。DB-09研究显示，超过53%的患者达到了深度缓解，无论是达到CR还是深度缓解，都能带来相似的PFS改善[12]。这让我们在临床上有充分的信心告诉晚期乳腺癌患者：接受这一方案，你不仅有机会看到肿瘤明显缩小，更有可能获得长期的疾病控制，从而获得更长的生存获益。 04 出色的安全性数据 给临床长期应用“吃了颗定心丸” 《肿瘤瞭望》：除了近期或远期疗效以外，治疗的长期安全性和耐受性也是患者关注的另一个焦点。您会如何向患者解释T-DXd这一新一线治疗方案的安全性特征？ 殷咏梅 教授 江苏省人民医院 长期安全性是我们医生在选择治疗方案时与患者共同权衡的重要维度。作为新型抗体药物偶联物，T-DXd相较于传统化疗药物，其精准靶向性显著提升，能够更准确地将细胞毒性药物递送至肿瘤细胞，从而在一定程度上减少了对正常组织的非特异性损伤。因此，传统化疗中常见的严重的血液毒性和胃肠道反应，T-DXd方案中虽仍有发生，但其管理经验和干预手段我们临床医生已经非常熟悉，患者对这类副作用的认知度也比较高，通常通过预防性处理和对症支持治疗能够得到良好控制，绝大多数患者能够长期耐受此类常见不良反应。 临床实践中相对较为关注的不良事件是间质性肺疾病/非感染性肺炎（ILD/p），也是新型ADC药物在临床应用中比较受关注的一个安全性问题。随着T-DXd在临床实践中的广泛应用，中国医生在ILD/p的早期识别、监测和分级管理方面已经积累了越来越丰富的经验，而且我们发现，中国患者ILD/p发生风险相对全球人群具有更低的趋势，也提示T-DXd非常适合中国患者。DB-09研究显示，在中位治疗持续时间（DOT）长达21.7个月的情况下，T-DXd+P方案未发生新的安全性事件，在间质性肺疾病/非感染性肺炎方面，中国人群的发生率为6.8%，均为1-2级，未观察到3级及以上事件的发生，安全性表现值得肯定[12]。 △DB-09研究中国患者的ILD/p事件 这些数据同时也给了患者“一颗定心丸”，该方案的持续用药能够取得较好的安全性保障。在与患者沟通时，我会客观、坦诚地向他们解释这一风险，同时也会让他们了解我们有成熟的监测方案和管理策略。疗效与安全性的平衡，是我们始终坚守的临床原则，也是我们为患者选择治疗方案时的核心考量。 参考文献 上下滑动查看更多内容 [1]Baselga J. et al. N Engl J Med. 2012 Jan;12:366(2):109-119. [2]Xu B. et al. Breast Cancer Res Treat. 2020 Aug;182(3):689-697. [3]Miles D. et al. Ann Oncol. 2021 Oct;32(10):1245-1255. [4]Ma F, et al. BMJ. 2026 Mar 16;392:e087259. [5]Huang J, et al. Front Oncol. 2025 May 14;15:1527990. [6]Lam C, et al. Oncologist. 2025;30(4):oyae280. [7]Tolaney SM, Jiang Z, Zhang Q, et al. N Engl J Med. 2026;394(6):551-562. [8]中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南 2026 [9]CBCS&CSOBO乳腺癌诊治指南与规范精要本（v1.1）2026 [10]NCCN乳腺癌指南（2026.V2） [11]Zefei Jiang, et al. CSCO. 2025. https://meeting.csco.org.cn/video/index/5482 [12]Yeon Hee Park, et al. ASCO. 2026. 殷咏梅 教授 江苏省人民医院 二级教授，主任医师，博导 江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院、江苏省妇幼保健院）副院长 中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长 北京市希思科临床肿瘤学研究基金会副理事长 第19届St. Gallen国际乳腺癌大会专家团成员 CSCO乳腺癌专家委员会主任委员 中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委 CSCO BC 指南执笔专家 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

点击蓝字，关注我们 编者按：胃癌作为我国发病率第五位的恶性肿瘤[1]，其疾病负担长期居高不下，超70%的患者初诊时已处于晚期阶段[2]，其中约10%-20%的病例存在HER2过表达或扩增[3]。这类患者虽然长期面临着"靶点明确,靶向治疗缺位"的困境。同时，“化疗恐惧症”在临床中愈发普遍。因此，在疗效不妥协的前提下实现“去化疗”，成为了医患双方共同的奢望与刚需。转机出现在2026年初，基于DESTINY-Gastric04（DG04）研究[4]的突破性数据，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准新型ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）用于HER2阳性胃癌二线治疗，并在随后的《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2026版》中被列为唯一I级推荐（1A类证据）。这一里程碑式的更新，标志着HER2阳性胃癌二线治疗正式告别了“无药可用”的历史，迎来了首个真正意义上的“豁免化疗”优选方案。本期【指南优解】特邀南京市第二医院朱传东教授进行独家专访，深度剖析这一变革背后的科学逻辑与临床价值。现整理精粹，以飨读者。 临床困境： “谈癌色变”之后，是“谈化色变”的现实重压 HER2作为胃癌关键驱动靶点，其临床价值长期受限于治疗工具的缺位。一方面，尽管ToGA研究[5]确立了曲妥珠单抗在一线的标准地位，但其作用机制依赖信号通路阻断，在存在HER2时空异质性（瘤内、瘤间、时间维度表达不均）的胃癌中，易因靶点丢失或低表达区域逃逸而继发耐药；另一方面，既往二线探索屡遭挫败，在2025年之前全球范围内尚无针对HER2阳性胃癌的二线靶向药物获批，临床不得不回归化疗联合抗血管生成的“老套路”，且患者中位总生存期（mOS）仅徘徊在8.7至11.4个月[6]。这种“有明确靶点、无优效药物”的僵局，让医患双方深陷“谈癌色变”的焦虑之中。 更为严峻的是，传统二线治疗方案对化疗的高度依赖，引发了新的临床痛点——“谈化色变”。从患者角度来讲，既往方案往往需要联合紫杉醇等化疗药物，随之而来的脱发、剧烈呕吐、骨髓抑制及神经毒性等不良反应，常导致患者生活质量断崖式下跌，持续的不适导致患者无法维持基本的社交与工作，进而诱发不同程度的抑郁与焦虑，形成“身体毒性-心理应激-疗效下降”的恶性循环。对于临床医生而言，传统二线方案的局限性也带来了持续的决策困境，需在“延长生存”和“降低生活质量”之间进行反复沟通与权衡。这种“以生活质量为代价换取有限生存延展”的局面，已超越单纯医学问题，演变为医患及家庭共同面临的挑战。临床亟需一种既能维持甚至超越传统方案疗效，又能系统性规避化疗毒性的真正“去化疗式”干预策略。 破局而来： 2026版CSCO胃癌指南更新，首个“豁免化疗”方案正式获批推荐 所谓的“豁免化疗”，并非简单的药物减法，而是基于药物自身强大的抗肿瘤活性，在不依赖细胞毒药物辅助的情况下，单药实现甚至超越传统联合方案的生存获益。《CSCO胃癌诊疗指南2026版》的更新推荐，正是对这一理念的官方背书：T-DXd凭借DG04研究的卓越数据，取代传统的化疗联合方案，成为HER2高表达（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）患者二线治疗的唯一I级推荐，证据等级为1A类。 DG04研究[4]是一项随机、开放标签、全球多中心III期头对头临床试验，为T-DXd的“豁免化疗”地位提供了无可辩驳的数据支持。该研究直接头对头对比了T-DXd单药与当时标准疗法（雷莫西尤单抗联合紫杉醇，RAM+PTX）在经治HER2阳性晚期胃癌患者二线治疗中的表现。研究数据清晰地展示了T-DXd在“去化疗”前提下的压倒性优势： 总生存期（OS）的显著跨越：T-DXd组的中位总生存期（mOS）达到14.7个月，较对照组的11.4个月显著延长，确立了生存获益的绝对优势。 长期生存率的倍增：T-DXd组的2年OS率高达29.0%，近乎实现了对照组（13.9%）的翻倍，意味着近三成患者通过单药治疗成功跨越了两年生存门槛。 肿瘤缓解的深度与持久：确认的客观缓解率（cORR）为44.3%，显著高于对照组的29.1%；疾病控制率（DCR）高达91.9%，且中位缓解持续时间（mDOR）达7.4个月，较对照组显示了更为持久的肿瘤控制能力。 安全性体现 “去化疗”的获益优势：其≥3级治疗相关不良事件发生率低于对照组，虽然存在间质性肺病（ILD）风险，但T-DXd治疗中≥3级ILD的发生率仅为0.4%，且未出现致死性病例。此外，针对中国大陆及其他地区人群的研究数据显示，入组人群中≥3级ILD的发生率为0%[7]，这进一步提示，T-DXd的中国人群耐受性可能更优。 DG04研究关键生存获益结果 多位印证： T-DXd二线治疗HER2阳性胃癌真实世界证据补位关键空白 在DESTINY-Gastric04（DG04）研究公布最终结果前，DESTINY-Gastric02（DG02）作为DESTINY-Gastric系列中首个针对西方人群、专为二线治疗设计的Ⅱ期单臂研究，是连接T-DXd后线突破与二线标准治疗的关键节点[8]。该研究首次完成了概念验证：在一线曲妥珠单抗治疗进展后仍维持HER2阳性的转移性胃癌患者中，T-DXd展现出稳健且可控的抗肿瘤活性，确认的客观缓解率（cORR）达41.8%，mOS为12.1个月，mPFS为5.6个月，证实了T-DXd疗效的跨种族稳定性，为其全球二线应用奠定了关键循证基础。基于DG02的阳性结果，欧洲药品管理局（EMA）与美国FDA先后于2022年批准T-DXd二线HER2阳性晚期胃癌适应症，填补了该领域的未满足需求。 然而，单臂研究固有的设计局限，使其无法提供与当时标准二线方案雷莫芦单抗联合紫杉醇（Ram+Pac）的头对头疗效对比，相对获益缺乏直接证据。在此背景下，Verhoeven团队于J Natl Compr Canc Netw（IF=16.4，JCR Q1）杂志发表了一项基于倾向评分匹配（PSM）的真实世界对照研究，填补了这一证据空白[9]。研究依托覆盖荷兰全人群的全国肿瘤登记系统（NCR），匹配DG02研究的T-DXd队列与NCR登记的Ram+Pac队列进行疗效比较。研究设计中严格纳入9项核心临床协变量完成匹配，经修剪与最优全匹配后，最终得到协变量平衡良好的分析队列：T-DXd组58例，Ram+Pac组78例。结果显示，T-DXd组mOS达到11.6个月，显著优于对照组的6.2个月（P<0.0001，HR=0.39），可降低61%的患者死亡风险；T-DXd组1年OS率达49.5%，对照组仅为21.5%，生存曲线显著分离。同时内部验证证实匹配队列具有良好代表性，结论稳健可靠。该真实世界研究首次在临床实践中证实，相较于传统标准二线方案Ram+Pac，T-DXd可带来具有统计学与临床双重意义的显著生存获益，既为DG02的单臂疗效信号提供了精准对照，也为T-DXd的临床应用补充了高级别观察性证据。 DG02研究和荷兰癌症登记处队列匹配患者的总生存期Kaplan-Meier 曲线 倾向得分匹配后不同DG02研究组的总生存期Kaplan-Meier 曲线 机制解析： 为何T-DXd能成为HER2阳性胃癌“去化疗”时代的先锋之剑？ T-DXd之所以敢于“单枪匹马”挑战传统标准疗法，并成功实现“豁免化疗”，源于其颠覆性的抗体偶联技术架构，巧妙地克服了胃癌HER2表达的时空异质性难题。 1. 高药物抗体比（DAR）的火力压制：与传统ADC药物相比，T-DXd的DAR≈8，意味着每个抗体分子可携带更多强效拓扑异构酶I抑制剂。这种高载药量确保了在进入肿瘤细胞后，能释放出足以直接诱导细胞凋亡的致死剂量[10]。 2. 可裂解连接子与“旁观者效应”的广域清扫：胃癌的HER2异质性是导致曲妥珠单抗耐药的主因。T-DXd采用的连接子在溶酶体内可裂解，释放出的DXd载荷具有细胞膜通透性，不仅能杀死靶细胞，还能穿透细胞膜进入周围组织，杀伤邻近的HER2低表达或异质性肿瘤细胞。这种“旁观者效应”有效清除了肿瘤微环境中的“漏网之鱼”，实现了对异质性肿瘤的深度缓解[10]。 3. 精准制导替代“地毯式轰炸”：不同于化疗无差别攻击增殖细胞的机制，T-DXd通过抗体的精准导航，将毒性集中在肿瘤部位。这使得单药T-DXd可能保持卓越的抗肿瘤活性，同时大幅降低了系统性毒性[10]。 总结： 价值革新——超越药物的人文医学实践 T-DXd作为二线唯一I级推荐写入《CSCO胃癌诊疗指南2026版》，绝非一次孤立的药物更新，而是一场以科学为刃、以患者为本的诊疗理念革新。我们呼吁临床医师积极践行这一新标准，助力更多患者在延长生命长度的同时，留住生活的色彩与尊严。 参考文献：（滑动查看） 1. Han B, et al. J Natl Cancer Cent. 2024;4(1):47-53. 2. Guan WL, et al. J Hematol Oncol. 2023;16(1):57. 3. Haffner I, et al. J Clin Oncol. 2021 May 1;39(13):1468-1478. 4. Shitara K, et al. N Engl J Med. Published online 2025 May 31;393(4):336–348. 5. Shitara K, et al. N Engl J Med. 2025 Jul 24;393(4):336-348. 6. Sato S, et al. Expert Rev Clin Pharmacol. 2025 Aug;18(8):607-623. 7. Peng Z, et al. eClinicalMedicine, 2025, 87, 103404. 8. Van Cutsem E, et al. Lancet Oncol. 2023;24(7):744–756. 9. Rob H A Verhoeven, et al. J Natl Compr Canc Netw. 2025 Sep 11;23(10):e257058. 10. 谢意, 等. 胃癌抗HER2靶向治疗进展与展望. 科学通报, 2026, 71(7): 1431-1449. 朱传东 教授 医学博士，主任医师，博士生导师 南京市第二医院（南京市肿瘤医院）肿瘤四科副主任（主持工作） 宾夕法尼亚州立大学访问学者(2016-2017) 社会兼职:   国际肺癌协会（IASLC）会员 中国医药教育协会胃肠肿瘤专业委员会委员 中国老年学和老年医学精准医疗分会委员 国家临床医学研究中心中国呼吸肿瘤协作组江苏委员 江苏省抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会常委/秘书 江苏省抗癌协会肿瘤微环境专业委员会常委 江苏省免疫学会转化医学专业委员会常委 江苏省抗衰老协会肿瘤精准防治分会常委 南京预防医学会肿瘤分会常务委员 《中国临床研究杂志》青年编委 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。