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上海交通大学医学院
季天海/杨朝勇/吴玲玲:揭示
肿瘤
免疫逃避新分子机制
2024-03-19
·
今日头条
本文为转化医学网原创,转载请注明出处 作者:Sophia 导读: 为了逃避免疫监视,
肿瘤
细胞在其膜表面表达外核苷酸焦磷酸酶磷酸二酯酶 1 (ENPP1),从而降解细胞外环状 GMP-AMP (cGAMP),从而抑制干扰素基因的环状 GMP-AMP 合酶 (cGAS) 刺激物 (STING) DNA 感应途径。为了充分了解这种
肿瘤
隐身机制,必须确定
肿瘤
微环境中是否也存在其他形式的具有水解cGAMP活性的ENPP1来调节这种先天免疫途径。 2024年3月18日,
上海交通大学医学院
季天海、杨朝勇、吴玲玲共同通讯在《Advanced Science》上发表题为“Tumor Exosomal ENPP1 Hydrolyzes cGAMP to Inhibit cGAS-STING Signaling”的研究论文,据报道, 多种
肿瘤
来源的外泌体携带ENPP1,能水解细胞产生的合成2′3′-cGAMP和内源性2′3′-cGAMP,抑制免疫细胞中的
cGAS-STING
通路。此外,
肿瘤
外泌体ENPP1还可以水解与
LL-37
(2′3′-cGAMP的有效转运蛋白)结合的2′3′-cGAMP,以抑制
STING
信号传导。此外,观察到从人
乳腺癌
和
肺癌
组织中分离出的外泌体中
ENPP1
的高表达,
肿瘤
外泌体
ENPP1
抑制
CD8
+ T细胞和
CD4
+ T细胞的免疫浸润。 研究结果阐明了
肿瘤
外泌体
ENPP1
在cGAS-STING通路中的基本功能,进一步加深了对
肿瘤
细胞和免疫系统之间串扰的理解。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202308131 研究背景 01
cGAS-STING
通路是一种重要的先天免疫应答通路,在
自身免疫性疾病
和
癌症
中起着重要作用。从机理上讲,环状GMP-AMP合酶(cGAS)作为胞质DNA传感器,可以首先识别来自入侵微生物病原体或受损细胞的双链DNA(dsDNA),然后以三磷酸腺苷(ATP)和三磷酸鸟苷(GTP)为底物合成2′3′-环GMP-AMP(2′3′-cGAMP)。2′3′-cGAMP作为内源性第二信使,与
干扰素基因刺激因子(STING)
蛋白结合,募集坦克结合
激酶1(TBK1)
蛋白,激活干扰素调节因子IRF3。然后,磷酸化的
IRF3
进入细胞核并导致 I 型干扰素 (IFN) 的产生,从而启动抗癌和抗病毒的先天免疫反应。为了增强宿主的先天免疫反应,2′3′-cGAMP也可以输出到细胞外,以激活旁观者细胞中的
cGAS-STING
信号传导。事实上,2′3′-cGAMP 作为一种阴离子亲水分子,在依赖于病毒颗粒、细胞膜通道、SLC46A 溶质载体家族、工程跨膜 (TM) 缺陷 STING 蛋白或抗菌肽的细胞之间转移。 作为cGAS-STING通路的关键因素,了解细胞外cGAMP和转运蛋白-cGAMP复合物的命运是必要的。 截止目前,
ENPP1
是唯一可以水解免疫递质2′3′-cGAMP的可检测蛋白酶。然而, 除了分布在
肿瘤
细胞膜上的ENPP1蛋白外,
肿瘤
微环境中是否还存在其他形式的可以水解2′3′-cGAMP的
ENPP1
蛋白。 外泌体是由多种细胞类型分泌的脂质双层膜囊泡(直径 30-150 nm),携带母体细胞的各种生物活性分子(例如蛋白质和核酸)以促进细胞间通讯。事实上,研究表明,
肿瘤
来源的外泌体是
肿瘤
细胞与免疫细胞之间重要的通讯介质,也是
肿瘤
微环境中其他非
肿瘤
旁观者细胞之间的重要通讯介质,可以调节宿主的免疫反应。特别是,
肿瘤
来源的外泌体在调节先天免疫
cGAS
-
STING
信号转导中的作用逐渐被阐明。例如,经放射治疗的
肿瘤
细胞已被证明可以分泌携带dsDNA的外泌体,以激活免疫细胞中的
STING
。最近,信号转导接头分子 1 (STAM) 已被证明可以将活化的
STING
寡聚体转运到外泌体中并降解
STING
寡聚体以负调控
STING
信号转导。尽管这些研究表明外泌体在
cGAS-STING
通路的调控中起着重要作用,但
肿瘤
来源的外泌体调节cGAMP的分子机制仍然未知,这限制了我们对
肿瘤
来源的外泌体在
cGAS-STING
信号通路和
肿瘤
免疫逃逸中的调控机制的充分认识。 研究结果 02 在此背景下,我们报道了各种
肿瘤
细胞衍生的外泌体携带
ENPP1
蛋白;事实上,
ENPP1
在这些外泌体中高度富集。我们发现
肿瘤
来源的外泌体可以帮助游离的 2′3′-cGAMP 激活
STING
信号传导。为了削弱外泌体介导的免疫增强,
肿瘤
外泌体ENPP1进一步水解细胞外2′3′-cGAMP,以抑制免疫细胞中的
cGAS-STING
通路。
LL-37
作为一种由多种细胞类型表达的抗菌肽,已被证明是 2′3′-cGAMP 的有效转运蛋白,可以增强
cGAS-STING
信号转导的免疫反应。我们的研究还表明,
肿瘤
外泌体
ENPP1
可以有效地水解与
LL-37
结合的2′3′-cGAMP,从而抑制免疫细胞中的
STING
信号传导。事实上,
肿瘤
外泌体 ENPP1 可能对任何形式的 2′3′-cGAMP 具有很强的降解活性,从而抑制
cGAS-STING
信号传导。 此外,我们的研究还表明,
肿瘤
外泌体ENPP1可以水解细胞产生的内源性2′3′-cGAMP,从而抑制旁观者细胞中的
cGAS-STING
通路。事实上, 我们观察到
肿瘤
外泌体在
肺癌
和
乳腺癌
患者的组织样本中表现出高 ENPP1 表达。重要的是,
肿瘤
外泌体ENPP1的表达水平分别与
CD8
+ T细胞和
CD4
+ T细胞浸润呈负相关。
肿瘤
外泌体ENPP1介导的
cGAS-STING
信号通路在
肿瘤
微环境中水解2′3′-cGAMP和
LL-37
-2′3′-cGAMP的机制模型。 总体而言, 我们的研究揭示了
肿瘤
外泌体
ENPP1
通过水解2′3′-cGAMP抑制
cGAS-STING
信号传导的机制。 这突出了
肿瘤
来源的外泌体在先天免疫反应中的重要作用,并加深了我们对
ENPP1
介导的
cGAS-STING
通路的理解。 参考资料: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202308131 注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海|06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办,学科交叉,共同推
肿瘤
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机构
上海交通大学医学院
适应症
肿瘤
乳腺癌
肺癌
[+1]
靶点
CGAS
CAMP
STING
[+5]
药物
LL-37
标准版
¥
16800
元/账号/年
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