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盘点ADC有效载荷背后的故事：美登素类化合物

2023-02-02

抗体药物偶联物临床结果

美登素美登素(1，图5.1)是一种天然的苯并大环内酯（Benzoansamacrolide）生物碱，于1972年首次由Kupcan等人从埃塞俄比亚灌木Maytenus ovatusd 的树皮中分离获得。美登醇（Maytansinol，2，图5.1）具有与美登素同样的大环结构。不同之处在于，美登醇C3位取代基是羟基（C3-hydroxyl），而美登素的C3位取代基是乙酰基-N-甲基-丙氨酸（C3-acetyl-N-methyl-alanine）。美登素类化合物是美登醇C3侧链修饰的衍生物，通常以酯类修饰为主。与长春花碱的结合位点相同，美登素类化合物结合在微管蛋白，并且能很好地结合在微管末端。美登素类化合物与微管蛋白结合从而抑制微管动力学，将细胞阻滞在G2/M期，进而导致细胞死亡。在一些临床试验中，美登素曾作为单药使用，但其在耐受剂量下并没显示出治疗效益。基于ADC的作用机制，其有效载荷通常是高细胞毒性的小分子。美登素类化合物在体外对多种肿瘤细胞的抑制活性比传统的化疗药（如阿霉素）高1000倍，半抑制浓度（IC50）可以达到亚纳摩尔水平。与静止细胞相比，美登素类化合物对分裂旺盛的细胞杀伤作用更强。美登素类化合物在水中具有良好的稳定性和溶解性，使其与抗体偶联时不发生分解或引起聚集。然而，美登素不具有合适的官能团来衍生化，使其能偶联到抗体上。图5.1 美登素类化合物的结构式和碳原子编号美登素类化合物的构效关系构效关系研究表明，美登素类化合物能够在体外发挥细胞毒性作用依赖于特定官能团（图5.1），其中就包括C9位甲酰胺和C11和C13位的双键。此外，环氧基缺失会导致活性减弱，同时，C3的酯侧链是活性必需的，且该C3酯侧链可以被取代产生不同活性的化合物。由于C3侧链修饰不影响细胞毒性，因此可以对C3位进行官能团取代使其能与抗体偶联。美登素类ADC的合成含C3烷基硫醇侧链的美登素类化合物的合成只有含特定官能团的美登素类化合物才能与抗体偶联形成美登素类ADC。一般来说，美登素类化合物会引入硫醇基团，因为该基团容易在水溶液中发生化学反应，如二硫化物交换反应与抗体形成硫醚键。美登素类化合物是一类在大环体系中具有七个立体中心的复杂化合物。已知有一些美登醇和美登素类化合物的全合成方法可能也适用于其衍生物的合成，但这些方法产率低并且耗时费力[6-8]。相反，使用半合成的方法合成美登素类化合物是更为经济的制备方法[9,10]。使用束丝放线菌（Actinosynnema pretiosum）发酵主要产生安丝菌素（美登木素）混合物（3a-3e），这些混合物仅在C3酯侧链上不同。不同的酯侧链在低温下被LiAl(OMe)3H还原剪切，然后得到美登醇（2）。在1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二甲胺盐酸盐（EDC）存在下，如4a或4b携带羧酸基团的二硫化物，加入N-羟基琥珀酰亚胺进行反应，获得5a或5b。5a和5b进一步与N-甲基-L-丙氨酸反应得到6a和6b。使用N,N’-二环己基碳二亚胺（DCC）和氯化锌（ZnCl2）将美登醇（2）和6a或6b反应得到7a或7b。7a和7b的二硫键在二硫苏糖醇（DTT）的作用下还原分别得到含有硫醇基团的N2’-脱乙酰基-N2‘-（3-巯基-1-氧代丙基）-美登素（DM1）（8a）和N2’-脱乙酰基-N2‘-（4-巯基-4-甲基-1-氧基戊基）美登素（DM4）（8b）。图5.2 DM1和DM4 ADC 前体分子的合成含C3 侧链肽的美登素类化合物的合成图5.3展示的是更复杂的美登素衍生物的合成，如C3侧链上包含多肽或其他基团衍生物的合成。以含肽键的苯胺基-美登素类化合物的合成为例。简单来说，首先使用N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉（EEDQ）将芴甲氧基羰基 (Fmoc)-D-Ala-L-Ala-OH（9）与对甲氧基苄醇（10，PAB-OH）偶联得到产物11。产物11和甲磺酰氯（Ms-Cl）反应，然后进一步与溴化钠反应得到产物12。进一步，产物12与DM1（8a）和N,N-二异丙基乙胺（DIPEA）反应得到产物13。用20%吗啉在N,N二甲基甲酰胺（DMF）中脱保护得到产物14，其与异双官能团连接子N-琥珀酰亚胺基4-(2-吡啶二硫代)丁酸脂（SPDB）（15a）反应得到产物16，然后使用DTT还原二硫键生成17a。不同的多肽连接子可以从Fmoc保护的不同多肽开始进行反应。比如，使用Fmoc-L-Ala-L-Ala-OH代替产物9可以得到17b。图5.3 代表性蛋白酶裂解的美登素类ADC前体分子的合成图5.4. 代表性美登素类化合物与抗体上赖氨酸结合的偶联过程将美登素类化合物偶联到抗体美登素类化合物通常通过异双官能团连接子与抗体偶联，这使只含单一硫醇基团的美登素可形成多种偶联物（图5.4）。不可裂解的连接子作为桥梁将美登素与抗体偶联形成ADC。例如，含硫醇基团的美登素（如8a）和抗体（18）通过双官能团连接子，如琥珀酰亚胺基-4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷-1-羧酸盐（SMCC）交联得到产物19a。偶联反应通常在含有有机助溶剂的缓冲液中进行。15c的马来酰亚胺基团可迅速与细胞毒物8a的游离巯基反应，且其活性酯同时与抗体赖氨酸上的氨基反应。抗体通常含有70多个赖氨酸残基，偶联反应有可能在任何一个中发生。虽然实际发生反应的抗体赖氨酸残基数量要低得多，但不同抗体上偶联的有效载荷数量不同，这导致ADC有很强的异质性。美登素类ADC是通过切向流过滤（TFF）或尺寸排阻色谱法去除低分子量的未偶联物纯化得到的。如图5.4的q值所示，ADC的药物抗体偶联比（DAR）通常是所有产物的平均值。一般来说，美登素类ADC的平均DAR值是3.4-4。对于给定抗体和有效载荷，当偶联条件优化固定后，不同批次的DAR值相近，重复性很好。部分异双官能团连接子（用于连接含硫醇基团的美登素类化合物和抗体的）包含可裂解片段。将含硫醇基团的美登素与含有活性酯和二硫键的异双官能团的连接子反应，就能得到在抗体和有效载荷间含有二硫键连接子的ADC。在水或有机溶液体系下，通过SPDB（15a）和sulpho-SPDB（15b）连接子将抗体（18）和8b偶联可以分别得到Ab–SPDB–DM4（20a）和Ab–sulphoSPDB–DM4（21b）。一些此类ADC正在临床试验中。通过含马来酰亚胺的连接子，如N-[γ-马来酰基丁酸]硫代琥珀酰亚胺酯（sulpho-SPDB）（15d），能将产物17a和抗体（18）偶联得到含苯胺基的美登素类ADC（22a）。含不同多肽连接子的ADC可以通过偶联含不同多肽的17a衍生物来制备。例如，使用17b就能得到含有L-Ala–L-Ala多肽连接子的ADC。美登素类化合物也可以偶联到抗体的其他氨基酸残基上。例如，美登素8a可以通过二硫键直接与工程化抗体上的半胱氨酸偶联。美登素类ADC对细胞杀伤的机制细胞摄取ADC代谢产物的机制细胞对ADC的分解代谢过程如图5.5所示。一般来说，ADC的给药方式为静脉注射，然后经血液循环到全身。ADC首先结合在表达靶抗原的靶细胞表面（步骤a），然后抗原-ADC复合物内化并进入到代谢囊泡（Cataboic vesicles, CV），如溶酶体中（步骤b和c）。进一步，代谢囊泡中的蛋白酶进一步降解ADC的抗体部分。对于大部分的美登素类ADC，其连接子-有效载荷偶联在抗体的赖氨酸残基上，因此，如果连接子在囊泡中没有被裂解，就会将形成连接子-有效载荷-赖氨酸残基组成的分解代谢物。然后，分解代谢物就主要以被动扩散或转运蛋白主动运输的方式进入到细胞质中（步骤d）。不带电荷的分解代谢物容易透过溶酶体膜扩散到细胞质中。然而，Lloyd的研究表明，许多带电荷或极性分子也可以在数分钟至数小时内有效地通过溶酶体膜扩散。据报道，SLC46A3蛋白能转运含赖氨酸的代谢物，能将含赖氨酸的美登素类化合物从溶酶体转运到细胞质中。在一些情况下，ADC的连接子在代谢囊泡中不能有效被裂解，却可以在细胞质中被裂解（步骤e）。在细胞质中，分解代谢物结合其细胞内的目标蛋白（步骤f），如美登素类化合物结合微管蛋白/微管，然后杀死细胞，否则被转运到细胞外（步骤g）。具有膜通透性的代谢产物会扩散并杀死周围表达和不表达靶抗原的细胞（步骤h），这就是旁观者杀伤效应。这些细胞也被定义为旁观者细胞。一些膜通透性差的分解代谢物，比如含赖氨酸的分解代谢物，就不能很好地扩散并杀死旁观者细胞。与正常组织相比，肿瘤组织的细胞外基质是酸性环境并且含有更多活跃的蛋白酶。因此，一些ADC的连接子不需要被细胞摄入就能发生裂解（步骤i）。如果这些释放的分解代谢物具有膜通透性，这些代谢物就会扩散到细胞内并杀死肿瘤细胞（步骤h）。如果非肿瘤组织中发生细胞外连接子裂解，就会导致非肿瘤组织的细胞暴露在有毒的ADC分解代谢物中，导致副作用发生。许多细胞会周期性地摄取少量的细胞外液，这一过程被称为胞饮作用。如果摄入的细胞外液中含有ADC，部分ADC可能会被运输到代谢囊泡中释放具有细胞毒性的分解代谢物。胞饮作用和其他非特异性的细胞摄取通常是人体内抗体降解的主要途径。细胞对不同类型的美登素类ADC的分解代谢机制将在后续作进一步阐述。图5.5 靶细胞对ADC的加工处理及潜在的旁观者杀伤作用5.4.2 ADC旁观者杀伤效应对实体瘤治疗的重要性将不同数量的抗原表达阳性细胞、固定浓度的ADC和固定数量的抗原表达阴性细胞进行共培养，可以评估ADC的旁观者杀伤效应。阳性细胞摄入ADC后被杀死，ADC的分解代谢物有可能扩散到阴性细胞中，从而杀死阴性细胞。需要最少量的阳性细胞就能把阴性细胞杀死的ADC，就是诱导旁观者效应最强的ADC。在体内，肿瘤靶抗原的表达情况有可能是均质的，也可能异质的。旁观者杀伤效应能够让ADC更有效地杀伤肿瘤基质细胞和其他不表达靶抗原肿瘤细胞以提高疗效。5.4.3不具有或具有很低的旁观者杀伤效应的部分美登素类ADC5.4.3.1 不可裂解连接子偶联的美登素类ADC如图5.6所示，Ab-SMCC-DM1 （19a）和mAb-PEG4-马来酰亚胺(Mal)-DM1 (23) 都属于含不可裂解连接子的ADC。一旦这些ADC通过内化作用进入到细胞的代谢囊泡中，抗体部分被降解，就会产生含两性离子-赖氨酸的美登素分解代谢物（如图5.6中的24或25）。然后，这些分解代谢物会主动或被动地运输到细胞浆中。虽然上述两种代谢分解物都是带电荷的，但因为Lys–pEG4–DM1（25）含有四个聚乙二醇（PEG），导致其与Lys–sMCC–DM1 （24）相比，不是多药耐药蛋白泵P-糖原蛋白1（PGP-1）底物。因此，mAb–pEG4–Mal–DM1（23）在PGP-1表达的肿瘤细胞中更有效。Ado-trastuzumab emtansine（Kadcyla®）是一种Ab–SMCC–DM1（19a）类型的ADC，被批准用于治疗肿瘤细胞中表达HER2抗原的转移性乳腺癌 HER2抗原的转移性乳腺癌患者。本章节后面的数据表明，在大多数皮下异种移植瘤小鼠模型中，诱导旁观者杀伤的美登素类ADC比等量的不具有旁观者杀伤作用的ADC更有效。因此，在大多数情况下，由于不可裂解连接子偶联的ADC不会诱导旁观者杀伤作用，它们可能更适合用于治疗白血病或淋巴瘤，而不是实体瘤的治疗。5.4.3.2 可裂解连接子偶联的美登素类ADC美登素类ADC的连接子也可以包含可裂解的部分，在细胞的代谢囊泡中释放带电荷或不带电荷的分解代谢物。如图5.6c所示，ADC（26）经过溶酶体加工处理释放带电荷的分解代谢物（27），然后代谢物27进入细胞质中。在几种异种移植瘤小鼠模型中，可裂解连接的美登素类ADC（26）比不可裂解连接的美登素类ADC （19a）更有效。ADC 26在细胞杀伤实验中比ADC 19a更有效，其可能的原因是细胞的蛋白水解活性受损或细胞缺乏能将含赖氨酸的分解代谢物从溶酶体中运输到细胞质的SLC46A3蛋白，导致ADC 19a的有效分解代谢物释放较少，因而细胞杀伤作用不如ADC 26。由于这些ADC释放带电荷的分解代谢物，它们很少诱导或没有旁观者杀伤作用，因此可能更适合治疗血液恶性肿瘤。图5.6 缺乏或没有旁观者杀伤效应的美登素类ADC的细胞代谢5.4.4诱导旁观者杀伤效应的部分美登素类ADC5.4.4.1 含二硫键连接子的美登素类ADC肿瘤细胞质中含有大量游离的硫醇，其主要以谷胱甘肽的形式存在，浓度约为1-10 mM ，而血液中游离的硫醇含量较低，只有5µM 左右。这使研究人员制备的含二硫键的ADC，在血液中循环时是稳定的，一旦在暴露在含有大量硫醇的肿瘤细胞质中，分解代谢物就会被释放出来。值得注意的是，蛋白质或ADC连接子中的二硫键通常不能在溶酶体中有效裂解。一旦ADC被内化到细胞的代谢囊泡中，抗体被降解，然后产生含赖氨酸的分解代谢物。例如，Ab–SPDB–DM4（20a）被降解为Lys-SPDB-DM4（28a）（图5.7a）。一旦28a从代谢囊泡中释放到细胞质中就会杀死细胞，进而释放到细胞外或者被还原成含硫醇基团的美登素DM4（8b），8b随后可被S-甲基化为S-Me-DM4（9b）。细胞中的S-甲基化酶似乎对不同的硫醇美登素类化合物催化活性不同。例如，DM4（8b）比DM1（8a）更容易地被S-甲基化。含硫醇的美登素类化合物及其S-甲基化产物可以杀死细胞继而扩散到旁观者细胞并把旁观者细胞杀死。然而，含有硫醇的分解代谢物也可能与细胞外的含二硫键的分子（如胱氨酸）发生反应，从而可能产生带电荷的衍生物，这些衍生物很可能无法扩散到旁观者细胞中。一般来说，ADC的连接子在血液循环系统中应该尽可能稳定，并且能在肿瘤中有效裂解从而释放细胞毒代谢物。最初，对美登素类ADC的二硫键连接子的稳定性了解较少。后通过对在二硫键两侧的碳原子上加入烷基来调节其稳定性研究者分别对对二硫键连接子的药物侧（即R1和R2）或抗体侧（即R3和R4）含有0,1,2个甲基的美登素类ADC（20a–20g）的稳定性进行了研究（表5.1）。图5.7 能诱导旁观者杀伤效应的美登素类ADC的细胞代谢研究者测定了在pH 6.5、37°C环境下，体外DTT对二硫键还原的相对速率，并在小鼠中测定了部分ADC有效载荷损失的半衰期。二硫键药物侧的空间位阻增加了接头稳定性，其程度与抗体侧的空间位阻增加相似。在体外实验中，不同连接子的相对稳定性的差异超过两万倍。小鼠体内药代动力学（PK）研究表明，随着连接子二硫键附近的空间位阻增加，有效载荷释放速率降低，但差异不如体外实验那样显著。HT-29异种移植瘤具有高度异质性，仅在一小部分癌细胞上表达CanAg抗原。在HT-29异种移植瘤小鼠模型中（图5.8A），抗CanAg-ADC的效力为20c>20e≫ 20f＞19a。因此，与不可裂解连接子的ADC 19a一样，二硫键附近含空间位阻较大的ADC 20f杀伤肿瘤的效力较差。在另一项研究中，使用抗CanAg-ADC 20a、20c、20d和20h评估不同ADC对HT-29异种移植瘤小鼠的作用（图5.8B）。这项研究还加入一种非靶向ADC（NT-ADC），其与20c具有相同的连接子-有效荷载，但偶联了不能与细胞结合的抗体。NT-ADC对肿瘤没有杀伤效果，表明ADC发挥作用必须与靶抗原结合。在二硫键连接子的药物侧有阻碍基团的ADC比在抗体侧有同样程度阻碍基团的ADC更有效。药物侧有两个甲基但抗体侧没有甲基的ADC 20a是最有效的。根据这项研究和类似的研究的结果看来，DM4（8b）成为二硫键连接美登素类ADC中主流的含硫醇的美登素。ADC的优化需要综合考量，随着ADC的二硫键逐渐受到阻碍，其在体内血液循环中不太可能被切割，从而允许更多有效载荷到达肿瘤。然而，更高程度的阻碍会减少细胞质中赖氨酸-美登素类化合物的裂解，从而产生较少具有旁观者杀伤效应的分解代谢物。另一个潜在影响因素是硫醇，如谷胱甘肽，会优先与位阻较小的赖氨酸-美登素类化合物上二硫键的硫原子反应。表5.1 huC242 ADC上二硫键不同空间位阻的连接子稳定性效应a --,不适用；ND，不确定。b 在pH6.5, 37℃下,体外DTT反应的相对稳定性。图5.8 不同二硫键空间位阻的美登素类ADC在HT-29小鼠异种移植瘤模型中的效应。小鼠肿瘤模型中注射含75μg/kg的美登素的ADC。因此，当二硫键旁边的美登素类化合物侧具有更大位阻时，硫醇美登素类化合物是主要的代谢产物，而抗体侧的位阻存在时，代谢产物主要是带电荷的谷胱甘肽二硫化物结合的美登素，该代谢产物不能诱导旁观者杀伤效应。重要的是，旁观者的杀伤效应不会增加美登素类ADC的全身毒性。事实上，与含不可裂解连接子的ADC相比，含二硫键连接子的美登素类ADC在人体中的用药剂量通常更高。基于上述发现，二硫键连接的美登素类ADC可能适合作为实体瘤的治疗手段，其旁观者杀伤效应很可能提高疗效。例如，Mirvetuximab soravtansine（IMGN853）是一种21b类型的美登素类ADC（图5.4），它靶向叶酸受体α（FoLR1），目前已上市，，用于治疗叶酸受体α（FRα）阳性、铂耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者。5.4.4.2 含多肽的苯胺基美登素类ADC抗体-肽-苯胺基-美登素类ADC如22a（图5.4）的分子结构是通过多肽连接子将抗体和苯胺基-美登素偶联（图5.7）。一旦22a被细胞内化，连接子在代谢囊泡中的裂解，从而释放出含苯胺的美登素PA-DM1（30），其酸离解常数（pKa）约为5，一般在生理条件下不带电荷。最初人们认为通过裂解形成的分解代谢物为DM1（8a），但实际发现主要的细胞分解代谢物是30。还有一种可能是，裂解反应形成的8a迅速地与高度亲电的31反应得到30。对于靶向CanAg抗原的ADC，22a诱导的体外旁观者杀伤效应大约是携带二硫键ADC 21b的两倍。在高度异质性的HT-29异种移植瘤小鼠模型中，22a比21b更有效（图5.9）。总的来说，苯胺基-美登素类ADC在异质性较强的异种移植瘤小鼠中的疗效优于二硫键连接的美登素类ADC，但在治疗均质的异种移植瘤小鼠时，两类ADC的疗效差异较小。基于ADC有效载荷的耐受性剂量，二硫键连接的美登素类ADC和苯胺基-美登素类ADC在小鼠中的耐受剂量相似，约为2500µg/kg。因此，苯胺基-美登素类ADC可能是治疗实体瘤的一个不错的选择，尤其是那些抗原表达具有异质性的实体瘤。图5.9在抗原表达高度异质性的HT-29小鼠异种移植瘤中注射抗-CanAg美登素ADC 21b和22a后肿瘤组织体积大小的比较。5.5 肝脏加工处理的美登素类ADC代谢产物与大多数ADC分解代谢物的情况一样，美登素类ADC的分解代谢物主要通过肝脏清除。肝细胞可以吸收ADC分解代谢物，具体过程是ADC分解代谢物在肝脏中被酶代谢或保持不变，（在两种情况下）进入胆汁，然后进入小肠，最后被清除。部分分解代谢物可能在肠道中重新被吸收回到血液中，然后有可能循环到肝脏再次被清除。这种排泄/再摄取的循环被称为“肠-肝循环”，有可能会引起肝脏和胃肠道毒性。此外，重新吸收回血液中但未被肝脏重新清除的那部分代谢产物可能会增加全身毒性。因此，如果ADC的分解代谢物能够在肝脏中失活或至少转化为不易被肠道再吸收的带电荷分解代谢物，那么，ADC的耐受性可能会得到进一步改善。肝微粒体是一种肝酶的悬浮液，其由裂解的肝细胞经离心去除细胞碎片后获得。将美登素类ADC与人的肝微粒体（HLMs）共孵育发现，携带羧酸的代谢产物24，28a和28b并没有发生改变（图5.10）。然而，如S-甲基-DM4（29b）被氧化为亚砜（32b）和砜（33b）两种异构体。含硫醇的美登素类化合物不能被有效氧化，将8b与肝微粒体共孵育只产生少量的磺酸34b。研究者将ADC注射到小鼠体内，鉴定ADC在肝脏和胆汁中的代谢物情况。研究发现，将mAb–SMCC–DM1 (19a)注射到小鼠体内，胆汁中主要的代谢物是Lys–sMCC-DM1（24）。将mAb–SPDB–DM4（20a）注射到小鼠体内, 胆汁中主要含有两种形式的亚砜（32b和32b′）和砜33b，很少或没有检测到DM4（8b）或其氧化产物。这些实验表明，小鼠肝脏和人的肝微粒体对代谢物的加工过程是类似的。带电荷的美登素类化合物，如Lys–SMCC–DM1（24）以及33b和32b/32b′的混合物的细胞毒性比S-甲基-DM4（29b）的细胞毒性低数倍（表5.2）。图5.10 美登素类ADC分解代谢物在肝脏中的代谢产物5.6 美登素类ADC代谢产物的合成合成的ADC代谢物可用于测定体外细胞毒性和作为高效液相色谱（HPLC）的标准品。图5.11展示的是美登素类ADC细胞代谢产物和肝脏代谢产物的合成流程。用碘甲烷对美登素化合物8a和8b进行S-甲基化得到29a和29b。化合物8a和8b也可以被叔丁基过氧化氢和乙酰丙酮钒氧化，得到磺酸34a和34b。29a和29b被叔丁基过氧化氢和乙酰丙酮钒氧化，得到32a和32b的两种异构体以及相应的砜（33a和33b）。8a与SMCC双功能接头15c和L-赖氨酸的反应得到24。8a与15d（GMB）和甘氨酸反应得到甘氨酸加合物27。8b与L-赖氨酸和连接子15a（SPDB）或15b（sulpho-SPDB）反应分别得到28a或28b。4-硝基-苄基溴与8a反应得到36，之后在氯化铵水溶液中用铁还原硝基得到PA–DM1（30）。表5.2 部分美登素类化合物对KB细胞的细胞毒作用a HLM代谢物指的是细胞代谢产物与人的肝微粒体共孵育后的代谢产物。b IC50 M(KB)指的是KB细胞中药物IC50。NA，不适用。c 效力降低倍数=（IC50 HLM代谢物）/（IC50细胞分解代谢物）。图5.11 美登素类ADC代谢产物的合成5.7 美登素类化合物的体外细胞毒作用由于美登素类化合物的游离硫醇基团与细胞培养基成分（如胱氨酸）发生化学反应，美登素类化合物的体外细胞毒作用无法被重复测量。表5.2列举了部分美登素类化合物对KB细胞的细胞毒作用。由细胞加工处理过的ADC的分解代谢物定义为细胞代谢产物，由细胞代谢产物进一步反应形成的是相应的肝脏代谢产物。值得注意的是，与带电荷和极性的美登素类化合物相比，不带电荷的疏水的美登素类化合物的细胞毒作用较强。不带电荷的细胞代谢产物在肝脏的氧化作用下毒性降低30-196倍，说明肝脏具有解毒功能。5.8 结论美登素类化合物是一种极强的抗有丝分裂药物，它能与抗体偶联产生多种不同性质和类型的ADC。由于美登素类ADC倾向杀伤分裂旺盛细胞的特性，美登素类ADC一方面能提高药物在患者中的耐受性，但另一方面存在药物对分裂缓慢的肿瘤细胞的杀伤能力较弱的问题。现有的美登素类ADC的连接子能通过二硫键裂解或多肽裂解的方式促进带电荷或不带电荷的美登素类化合物的释放。越来越多的证据表明，ADC诱导的旁观者杀伤效应对缩小肿瘤体积具有重要的作用。ADC的旁观者杀伤效应不仅能清除肿瘤细胞，还可以清除肿瘤基质细胞，如肿瘤脉管系统的细胞。释放不带电荷代谢产物的美登素类ADC能够诱导旁观者杀伤效应，这可能是目前治疗实体瘤最有效的方法。在另一方面，尤其是在MDR泵表达情况下，释放带电荷或极性代谢产物的美登素类ADC可能更适合治疗白血病或淋巴瘤。Ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla®) 被批准用于HER2+转移性乳腺癌 HER2+转移性乳腺癌的治疗，证明了美登素类ADC是一类极具潜力的ADC。在抗体圈微信公众号回复“JPM23”可下载60 家药企PPT合集。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。