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Adv Sci |
中山大学
聂燕/黄迪/杨林槟/宋尔卫等合作发现
基底样乳腺癌
的潜在治疗新靶点
2024-03-19
·
生物探索
抗体药物偶联物
临床结果
引言
基底样乳腺癌(BLBC)
是
乳腺癌
中最具侵袭性的分子亚型,预后较差,治疗选择较少。BLBC转录失调及其上游转录因子(TFs)的潜在机制尚不清楚。2024年3月16日,
中山大学
聂燕、黄迪、杨林槟及宋尔卫等合作在Advanced Science在线发表题为“Activation of Bivalent Gene
POU4F1
Promotes and Maintains Basal-like Breast Cancer”的研究论文,在生物信息学分析确定的BLBC高活性候选TFs中,
POU4F1
在BLBC中唯一上调,并与不良预后相关。
POU4F1
通过直接结合
CDK2
和
CCND1
启动子调节G1/S转变,是BLBC肿瘤生长和恶性表型所必需的。更重要的是,
POU4F1
通过
CDK2
介导的
EZH2
磷酸化和随后的
ESR1
启动子中的H3K27me3修饰来抑制
ERα
表达,从而维持BLBC的身份。敲除BLBC细胞中的
POU4F1
重新激活功能性
ERα
表达,使BLBC对
他莫昔芬
治疗敏感。深入的表观遗传学分析表明,
POU4F1
启动子中二价染色质的亚型特异性重新配置和激活有助于其在BLBC中的独特表达,并由DNA去甲基化酶TET1维持。这些结果揭示了亚型特异性表观遗传激活的
TF
在促进和维持BLBC中起关键作用,表明
POU4F1
是BLBC的潜在治疗靶点。
乳腺癌
是世界上最常见的
癌症
,在2020年首次超过
肺癌
。
基底样乳腺癌(Basal-like breast cancer, BLBC)
,约占
乳腺癌
的15%-20%,是根据
乳腺癌
的转录程序进行分类的,具有增殖活性高、细胞周期检查点失调的特点。约75%的BLBC为
三阴性乳腺癌(TNBCs)
,不表达
雌激素受体(ER)
、
孕激素受体(PR)
和
人表皮生长因子受体2 (HER2)
。因此,内分泌治疗和
HER2
靶向治疗是无效的,手术和化疗仍然是主要的治疗方法。BLBC本身具有侵袭性的临床行为,再加上缺乏有效的分子靶点,导致BLBC预后不良。尽管有大量关于BLBC的遗传信息,但没有明确的BLBC遗传致癌驱动因素。因此,探索BLBC的发生和发展机制对于发现新的BLBC治疗靶点至关重要。
POU4F1
在BLBC中表达上调,与预后不良相关(Credit: Advanced Science)转录失调是
癌症
的一个标志,可能是
癌症
发生和发展的重要驱动因素。越来越多的研究证实,转录程序失调可由转录因子(transcription factors, TFs)主导,它是参与基因转录调控的关键蛋白。有限的TFs在特定
癌症
类型中过度活跃,代表了一类独特的药物靶点。例如,
ERα
是调节
乳腺癌
腔内表型的主要TFs之一,也是内分泌治疗的关键靶点。然而,BLBC的主要TFs和潜在的调控机制仍不清楚。TFs特异性结合基因组启动子和增强子的DNA序列。越来越多的研究表明,
TF
结合增强子区域在DNA甲基化谱中发生了显著改变,并与细胞类型特异性基因表达密切相关。在
乳腺癌
中,增强子区域的异常DNA甲基化已被证明与不同的分子亚型相关。因此,
癌症
特异性TF可以从含有假定的TF结合位点的增强子区域的DNA甲基化谱中推断出来。该研究旨在研究BLBC特异性TFs在调节
肿瘤
进展中的作用,以探索针对BLBC的新治疗策略。原文链接https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202307660责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Nature | 破除传统:为何我们需要重新思考
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机构
中山大学
适应症
乳腺癌
肿瘤
肺癌
[+2]
靶点
POU4F1
CDK2
CCND1
[+6]
药物
枸橼酸他莫昔芬
Anti-tissue factor monoclonal antibody(F. Hoffmann-La Roche Ltd.)
标准版
¥
16800
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