Tamoxifen Citrate

随着医学科技的飞速发展，癌症的治疗手段早已不再局限于传统的放化疗。如今，抗肿瘤药物已经形成了一个庞大且复杂的体系，涵盖了从细胞毒性药物到高度精准的靶向药、免疫疗法以及新型的抗体偶联药物（ADC）。对于正在寻求最佳治疗方案的癌症患者及其家属而言，系统地了解这些药物的分类、作用机制和适用范围至关重要。一、细胞毒性药物：传统化疗的基石 细胞毒性药物，通常被称为化疗药，是历史上最悠久、应用最广泛的抗肿瘤手段之一。它们的作用机制是干扰癌细胞的生长和分裂过程，但由于缺乏特异性，它们也会影响体内快速分裂的正常细胞（如骨髓细胞、毛囊细胞和胃肠道细胞），从而导致常见的化疗副作用。 尽管靶向治疗和免疫治疗取得了巨大进步，化疗在许多癌症类型（如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃肠道肿瘤等）中仍是主要的治疗组成部分，常用于新辅助、辅助或联合治疗方案中。 根据其作用机制，细胞毒药物大致可分为以下几类： 作用于DNA结构：  烷化剂（如环磷酰胺、卡铂、奥沙利铂），通过在DNA链上形成交联，阻止DNA复制和转录。 影响核酸合成：  抗代谢药（如氟尿嘧啶、吉西他滨、甲氨蝶呤），它们模仿天然核酸，干扰DNA和RNA的合成。 影响有丝分裂：  微管抑制剂（如紫杉醇、多西他赛、长春新碱），干扰细胞骨架的形成，阻止细胞进入分裂期。 影响DNA复制：  拓扑异构酶抑制剂（如伊立替康、依托泊苷），通过干扰DNA解旋和重组过程，导致DNA断裂。 近年细胞毒药物进展有限，依旧按照其作用机制，大致分为作用于DNA结构、影响核酸合成、核酸转录、DNA复制、影响有丝分裂及其他类进行分类。 二、小分子靶向药物（TKI）：精准打击癌细胞信号通路 小分子靶向药（通常是酪氨酸激酶抑制剂，TKI）是针对肿瘤细胞特有的分子靶点或信号通路设计的药物。它们通过口服给药，能够进入细胞内部，阻断驱动肿瘤生长的关键酶活性。相比化疗，靶向药的特异性更高，但其应用前提是患者需要进行基因检测，确认存在相应的驱动基因突变或靶点过度表达。1. 关键靶点与代表药物 目前常用靶向药物包括EGFR、ALK、MET等抑制剂，以及多靶点的多激酶抑制剂。 EGFR抑制剂：  主要用于非小细胞肺癌（NSCLC）。第一代如吉非替尼、厄洛替尼；第二代如阿法替尼；第三代如奥希替尼（Osimertinib），针对T790M耐药突变，是目前EGFR突变肺癌的标准一线治疗方案之一。 ALK抑制剂：  用于ALK重排的NSCLC。第一代如克唑替尼（Crizotinib），第二代如阿来替尼（Alectinib）、布加替尼，第三代如洛拉替尼（Lorlatinib），用于克服耐药。 KRAS G12C抑制剂：  针对曾经被认为是“不可成药”的KRAS突变。代表药物包括索托拉西布（Sotorasib）和阿达格拉西布（Adagrasib），为携带KRAS G12C突变的肺癌、结直肠癌等患者带来了新的希望。 多激酶抑制剂：  如卡博替尼（Cabozantinib）、仑伐替尼（Lenvatinib），它们同时抑制多个靶点（如VEGFR、MET、RET等），常用于肝癌、肾癌、甲状腺癌等。 2. 靶向治疗的挑战：耐药性 靶向治疗的常见挑战是耐药性。癌细胞通过进化出新的突变或激活旁路信号通路来逃避药物作用。因此，针对耐药机制的药物研发（如第三代、第四代TKI）和联合用药方案是当前临床研究的重点。患者在靶向药治疗过程中，应定期监测病情，并在出现进展时及时进行二次基因检测，以指导后续治疗。 三、抗体类药物：大分子生物制剂 抗体类药物是生物制剂，通常是静脉注射的大分子蛋白质。它们通过与细胞表面的特定抗原结合来发挥作用。抗体类药物主要分为两类：裸抗（不携带毒素）和抗体偶联药物（ADC）。1. 单克隆抗体（裸抗） 单克隆抗体是针对某一特定抗原表位的抗体，同样具有靶向作用。它们的作用机制包括： 阻断信号通路：  如贝伐珠单抗（Bevacizumab）阻断VEGF，抑制肿瘤血管生成。 直接杀伤或介导免疫反应：  经典药物包括抗CD20的利妥昔单抗（Rituximab，用于淋巴瘤），抗HER2的曲妥珠单抗（Trastuzumab，用于HER2阳性乳腺癌和胃癌）。这些药物通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）等机制，直接或间接杀伤肿瘤细胞。 这些药物已经成为临床中的常用药物。而免疫检查点抑制剂由于作用机制独特，特将其单独列出。 2. 免疫检查点抑制剂：肿瘤免疫治疗的变革 肿瘤免疫治疗中，免疫检查点抑制剂研究最为深入和广泛，是继靶向治疗后，第二次变革了肿瘤治疗格局。这类药物通过解除T细胞的“刹车”机制，重新激活患者自身的免疫系统来识别和攻击癌细胞。 PD-1/PD-L1抑制剂：  这是最常见的一类。PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）和PD-L1抑制剂（如阿替利珠单抗、度伐利尤单抗）广泛应用于黑色素瘤、肺癌、肾癌、肝癌、胃癌等多种实体瘤。 CTLA-4抑制剂：  如伊匹木单抗，常与PD-1抑制剂联用，以增强免疫反应。 免疫检查点抑制剂的疗效持久，但仅对部分患者有效，通常需要进行PD-L1表达、TMB（肿瘤突变负荷）或MSI（微卫星不稳定性）等生物标志物检测来预测疗效。除了常见的PD-1、PD-L1、CTLA-4抑制外，双抗类药物（如同时靶向PD-1和CTLA-4或PD-1和VEGF）的研究也在进行中，旨在进一步提高疗效和拓宽适用人群。 四、抗体偶联药物（ADC）：精准制导的“生物导弹” 抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate, ADC)是目前药物研究的另一热点，被誉为“生物导弹”。ADC巧妙地结合了单克隆抗体的靶向特异性和细胞毒药物的强大杀伤力。ADC的作用机制 ADC是通过连接体（Linker）将高活性的细胞毒药物（Payload）偶联至单克隆抗体上。利用抗原抗体特异性结合的特点，抗体将ADC分子特异性地传送至表达相应抗原的肿瘤细胞表面。肿瘤细胞内吞ADC后，连接体在溶酶体中被裂解，释放出细胞毒药物，从而在肿瘤内部发挥高浓度杀伤作用，同时最大限度地减少对正常组织的毒性。关键靶点与临床应用 目前已经有多款ADC上市，并在乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌、肺癌等多种癌症中展现出突破性疗效： HER2靶点：  如曲妥珠单抗-美坦新偶联物（T-DM1）、曲妥珠单抗-德鲁替康（DS-8201，简称T-DXd），极大地改善了HER2阳性或低表达乳腺癌患者的预后。 Trop2靶点：  如戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan），在三阴性乳腺癌和尿路上皮癌中表现突出。 其他靶点：  针对CD79b（淋巴瘤）、Nectin-4（尿路上皮癌）等靶点的ADC药物也在临床试验中，不断拓宽ADC的应用范围。 ADC药物代表了肿瘤治疗的未来方向之一，结合了靶向药的精准性和化疗药的杀伤力，为耐药和复发患者提供了重要的治疗选择。 五、激素类药物：内分泌治疗的支柱 某些癌症，特别是乳腺癌和前列腺癌，其生长依赖于性激素（如雌激素和雄激素）。激素类药物通过阻断这些激素的作用或降低其水平来抑制肿瘤生长，属于内分泌治疗的范畴。 乳腺癌：  常用药物包括选择性雌激素受体调节剂（如他莫昔芬）、芳香化酶抑制剂（如阿那曲唑、来曲唑）以及卵巢功能抑制剂（如戈舍瑞林）。 前列腺癌：  常用药物包括雄激素受体拮抗剂（如比卡鲁胺）和促性腺激素释放激素激动剂/拮抗剂（如亮丙瑞林）。 激素类药物是乳腺癌、前列腺癌等受性激素影响肿瘤的常见治疗组成部分。对于激素受体阳性的患者，内分泌治疗通常是长期且有效的治疗方案。 六、其他抗肿瘤药物与前沿疗法 除了上述五大类主流药物外，还有一些难以归类的药物和疗法，它们在肿瘤治疗中发挥着独特的作用： 生物反应调节剂：  如干扰素、白细胞介素等，通过调节免疫系统功能来间接抗癌。 分化诱导剂：  如维甲酸类药物，主要用于急性早幼粒细胞白血病（APL），通过诱导癌细胞成熟和分化，使其失去恶性增殖能力。 肿瘤疫苗：  旨在训练患者的免疫系统识别和攻击肿瘤抗原，目前仍处于快速发展阶段。 CAR-T细胞疗法：  虽然不属于传统药物，但这是近年来血液肿瘤治疗的重大突破，通过体外改造患者自身的T细胞来靶向杀伤癌细胞。 PARP抑制剂：  如奥拉帕利（Olaparib）、尼拉帕利（Niraparib），主要用于BRCA突变相关的卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌，通过干扰DNA修复机制来杀死癌细胞。 另外，将生物反应调节剂、分化诱导剂、肿瘤疫苗等难以归类的药物列入其他类。 七、辅助药物：提高治疗耐受性和生活质量 肿瘤辅助药物是抗肿瘤治疗的重要组成部分，其目的不是直接杀伤癌细胞，而是管理治疗带来的副作用，缓解患者症状，提高生活质量，确保抗肿瘤治疗能够顺利进行。 止吐药：  用于控制化疗引起的恶心和呕吐。 升白/升血小板药物：  用于应对骨髓抑制。例如，艾曲泊帕（Eltrombopag）或阿伐曲泊帕（Avatrombopag）可用于治疗化疗或慢性肝病引起的血小板减少症，确保患者能够按时接受下一周期治疗。 止痛药：  用于控制癌症疼痛。 骨保护剂：  如双膦酸盐或地舒单抗，用于预防和治疗骨转移引起的骨相关事件。 肿瘤辅助药物也是抗肿瘤治疗的重要组成部分，有助于降低抗肿瘤治疗的不良事件，缓解患者的症状。

点击蓝字关注“基因狐” 点亮星标 获取更多精彩内容~ ▉ 导语 杜氏肌营养不良症 (Duchenne muscular dystrophy, DMD) 是一种由抗肌萎缩蛋白 (dystrophin) 编码基因突变引起的X染色体连锁的隐性遗传病，临床表现为进行性肌肉萎缩，患者多于20岁左右死于心力衰竭或呼吸衰竭。目前，与DMD基因相关的变异已超过7000个，绝大多数为外显子区域的缺失、重复和点突变。据统计，DMD男婴发病率约1/5000-1/3500，已纳入我国《第一批罕见病目录》。尽管目前多款DMD疗法已经取得了突破性进展，但其发病机制复杂且治疗方法存在疗效有限、成本较高等问题，亟需进一步的研究和创新。 近日，Atossa Therapeutics公司宣布，其用于治疗治疗DMD的核心在研管线(Z)-Endoxifen已获得美国FDA授予的孤儿药资格认定 (ODD)。这是继其获得儿科罕见疾病资格认定 (RPDD) 后在DMD这一充满挑战的领域取得的又一重要监管里程碑，有望为全球DMD患者带来一种有望超越现有基因靶向疗法的治疗希望。 ▲ 来源 iStock ▲ 好物推荐 ▉ 监管双重加持，加速DMD新药研发进程 当地时间2026年1月16日，Atossa Therapeutics公司 (Nasdaq: ATOS) 宣布，其用于治疗治疗DMD的核心在研管线(Z)-Endoxifen已获得美国FDA授予的孤儿药资格认定 (Orphan Drug Designation, ODD)，这将为Atossa提供包括临床试验方案设计、FDA会议支持在内的多项监管便利，若最终获批上市，更有望获得长达7年的市场独占权。此前，(Z)-Endoxifen已获得儿科罕见疾病资格认定 (Rare Pediatric Disease Designation, RPDD)，并有望在未来获得一张价值上亿美元的优先审评券 (PRV)，为其后续开发铺平了道路。 ▲  新闻稿截图 DMD是一种致命的X连锁遗传病，由于编码抗肌萎缩蛋白 (dystrophin) 的DMD基因突变导致进行性肌肉退化，患儿通常在3至5岁时就会出现近端肌肉无力、步态异常和小腿肌肉假性肥大。DMD基因全长约2220kb，含79个外显子，其cDNA长14 kb，是人类最大的编码基因。在DMD患者中，外显子缺失(Exon Deletions) 是最常见的类型，约占所有病例的60-70%，其次为外显子重复 (Exon Duplications)，约占所有病例的10%–15%。DMD基因的缺失和重复突变集中于45-55和3-9号外显子，分别有47%和7%的DMD患者携带这两处突变。 ▲  DMD基因外显子结构及功能结构域 过去的几十年，DMD的治疗经历了从支持性治疗 (如物理治疗、呼吸支持) 到药物干预的演变，治疗策略主要集中于恢复抗肌萎缩蛋白 (dystrophin) 的表达、改善患者表型以及通过药理学手段减缓病程。皮质类固醇 (如泼尼松、地夫可特) 是长期以来的标准疗法，它们能减缓肌肉力量的衰退，但副作用显著，无法从根本上改变疾病进程。以Sarepta Therapeutics公司的Exondys 51® (eteplirsen) 为代表的反义寡核苷酸 (ASO) 药物，通过“外显子跳跃”技术，跳过有缺陷的外显子，使得细胞能够翻译产生一个缩短但仍有部分功能的抗肌萎缩蛋白。2023年获批的Sarepta/罗氏的基因疗法Elevidys，则通过AAV载体将一个微型抗肌萎缩蛋白 (micro-dystrophin) 基因递送到肌肉细胞中，试图从源头上“修复”问题。然而，无论是外显子跳跃还是基因疗法，都面临着共同的挑战： 覆盖面有限: 外显子跳跃药物仅适用于特定类型的基因突变，例如eteplirsen仅适用于13%的DMD患者。 递送与免疫原性: 基因疗法的AAV载体面临靶向效率、潜在的严重免疫反应 (如肝毒性、血小板减少) 以及长期安全性的考验，且价格极其高昂。 无法逆转损伤: 这些疗法旨在延缓疾病进程，但对于已经发生的肌肉纤维化和炎症损伤，作用有限。 ▲  DMD治疗策略 (Front. Med, 2022) 尽管已有多种药物获得加速批准，但目前尚无疗法能实现肌肉中蛋白质的永久性、高水平恢复。因此，在“对因治疗”的道路上，是否还需要一种能够广泛适用、直击疾病核心病理生理过程 (如炎症、纤维化、细胞坏死) 的“普适性”疗法，一直是科学家们探索的方向。 ▉ (Z)-Endoxifen: 基于下游机制的“广谱”策略 (Z)-Endoxifen作为乳腺癌药物他莫昔芬 (Tamoxifen) 在人体内的活性代谢产物，被是一种强效的选择性雌激素受体调节剂/降解剂 (SERM/SERD)，其主要作用机制是通过调节雌激素受体活性和抑制蛋白激酶C (PKC)发挥作用。 ▲  Endoxifen代谢机制 临床前研究显示，雌激素受体 (特别是ERα) 信号通路在免疫调节中扮演关键角色，(Z)-Endoxifen可能通过调节肌肉微环境中的免疫细胞功能，抑制关键炎症因子的产生，从而为肌肉的自我修复创造一个更有利的环境。这在理论上可以实现比皮质类固醇更具靶向性的抗炎效果，并可能避免其带来的全身性副作用。 PKC是一个庞大的激酶家族，参与了细胞增殖、分化、凋亡等多种信号通路。在DMD中，PKC的异常激活与炎症、纤维化和细胞死亡密切相关。(Z)-Endoxifen对PKC的抑制作用 (尤其是对PKC-β1)，为其在DMD治疗中提供了一个独立于ER靶点之外的、同样重要的作用机制，形成了“多靶点、协同增效”的治疗潜力。 ▲  Endoxifen作用机制 值得一提是，(Z)-Endoxifen的作用机制不依赖于患者具体的抗肌萎缩蛋白基因突变类型。这使其有望成为一种覆盖全体DMD患者的“基础疗法”，可以与现有的基因靶向药物联用，实现“标本兼治”的协同效应。Atossa公司下一步的核心工作将是与FDA沟通并设计首次人体临床试验，主要涉及： 安全性与耐受性: (Z)-Endoxifen虽源于他莫昔芬，但其药理特性不尽相同，尤其是长期用药的安全性，将是I/II期临床试验的首要评估目标。需要关注其对生长发育、骨骼健康、内分泌系统的潜在影响。 PK/PD研究: 确定在患儿体内的最佳给药剂量和频率，并探索能够反映药物生物学活性的生物标志物。例如，是否可以通过检测血液中的某些炎症因子 (如TNF-α, IL-6) 或纤维化标志物 (如TGF-β) 的水平变化，来早期判断药物是否起效。 临床疗效终点: 早期的疗效探索可能会聚焦于功能性终点，如经典的“6分钟步行测试 (6MWT)”、北极星移动评价量表 (NSAA) 、起立-行走-上楼-下楼时间等。此外，影像学评估 (如肌肉MRI) 检测肌肉脂肪浸润和纤维化程度的变化，也将是评价疗效的客观指标。 联合用药潜力: 未来的临床设计中，非常值得探索(Z)-Endoxifen作为“基础疗法”与外显子跳跃药物或基因疗法的联合应用。理论上，(Z)-Endoxifen改善肌肉微环境，可能为基因靶向疗法发挥更佳效果创造条件，实现“1+1>2”的效应。 尽管前景广阔，但该项目仍处于非常早期的阶段。未来的临床试验将面临诸多挑战，例如：ERα和ERβ在肌肉中的功能并非完全一致，有时甚至相互拮抗，阐明(Z)-Endoxifen对这两种亚型的亲和力、调节/降解活性的差异，对于深入理解其作用机制、预测其在人体中的效果至关重要。此外，DMD主要影响男性，而(Z)-Endoxifen作用于雌激素信号通路，因此还必须在临床试验中评估(Z)-Endoxifen在男性患儿体内的药代动力学、药效学以及安全性，特别是对青春期发育的潜在影响。 (Z)-Endoxifen在DMD领域的大胆探索，代表了药物研发从“线性思维” (一个基因->一个蛋白->一个靶点) 向“网络思维” (一个基因缺陷->网络失衡->多节点干预) 的转变。这种系统生物学的视角，尤其适用于那些病理机制复杂的遗传性疾病。与此同时，(Z)-Endoxifen这种“不限基因型”的治疗潜力，如果能在临床上得到证实，将极大地改变DMD的治疗格局，让更多无法从现有精准疗法中获益的家庭看到希望。 ▉ 关于孤儿药资格认定 孤儿药资格认定 (Orphan-drug designation, ODD)，是美国FDA授予符合条件的用于预防、诊断或治疗罕见病的药物或生物制品的一种资格认定，旨在鼓励研发机构为罕见病开发创新治疗方案。FDA授予的孤儿药资格认定适用于在美国每年患病人数低于20万人的罕见病的药物和生物制剂。获得FDA孤儿药资格认定的药物将享有包括临床试验费用的税收抵免、免除新药申请费、获批后七年的市场独占权等一系列政策支持，以加速其开发进程，早日惠及患者。 信息基于公开资料，仅供参考，不构成医疗或投资建议。原创文章，未经授权允许严禁转载！ 资料来源 [1]. https://www.atossatherapeutics.com [2]. Remmel HL et al. A Hypothesized Therapeutic Role of (Z)-Endoxifen in Duchenne Muscular Dystrophy (DMD). Degener Neurol Neuromuscul Dis. 2025 Mar 15;15:1-15. [3]. 其他公开资料 版权声明：本公众号署名原创的文章仅为个人学习笔记，且只用于交流学习目的，无意剽窃和抄袭，若涉及版权问题或标记有误，烦请留言联系，将第一时间更正或删除。 免责声明：本公众号对转载、分享的内容、陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完善性提供任何明示或暗示的保证，仅供读者参考。 推荐阅读 2020-2025：AAV基因治疗安全警示录！ 重磅，全球首个DMD AAV基因疗法Ⅲ期临床2年随访数据公布！ 2026突破之年：值得关注的六项杜氏肌营养不良症(DMD)创新疗法！ 突破，又一款DMD外显子跳跃疗法冲刺2027年上市！ FDA批准全球首款DMD基因疗法标签更新，严格适用范围和强化临床监测，Sarepta迎来监管“压力测试”！ 又一款罕见病AAV基因疗法获FDA批准上市，定价259万美元！ Nature | 刘如谦教授团队发布“通用型”基因编辑策略，罕见病有望进入“广谱治疗”新时代！ 重大突破！FDA开启个性化基因编辑“平台化”审评时代，罕见病治疗有望迎来新纪元！ 重磅突破！首款体内(in vivo)基因编辑疗法临床前数据惊艳，即将进入人体试验，我们离治愈遗传性罕见病还有多远？ 100%响应率，又一款罕见病AAV基因疗法获美FDA突破性疗法认定，上市进展加速！ 千亿AAV赛道大洗牌：巨头退场、天价困局，基因疗法的“下半场”怎么玩？ 突破，首款罕见病体内基因编辑疗法完成III期临床患者入组，冲刺2027年上市！ 《自然-生物技术》| 个体定制化CRISPR基因编辑治疗迈入新纪元！ “点赞”“分享”“推荐”，让更多人看到 撰文/排版/编辑：基因狐 转载、投稿、合作请联系：25378137@qq.com