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抑制
肿瘤
生长!
中山大学
最新发文:
肿瘤
治疗新策略
2024-04-06
·
今日头条
蛋白降解靶向嵌合体
本文为转化医学网原创,转载请注明出处 作者:Sophia 导读:
膀胱癌(BC)
是最常见的
肿瘤
之一,其特征是复发率高且缺乏靶向治疗。 近日,
中山大学
武远众及康铁邦共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Targeting the KAT8/YEATS4 Axis Represses Tumor Growth and Increases
Cisplatin
Sensitivity in Bladder Cancer”的研究论文, 我们的研究表明,
YEATS4
翻译后修饰的失调可能是 BC 中
YEATS4
上调的主要原因。因此,通过靶向
KAT8
/
YEATS4
轴来抑制
YEATS4
乙酰化可能是 BC 患者的一种有前途的治疗干预措施。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202310146 研究背景 01
膀胱癌(BC)
是全球最常见的
恶性肿瘤
之一。
膀胱癌
的发病率和死亡率逐年增加。尽管 BC 标本中基因突变(如
FGFR3
和
p53
)的鉴定以及染色体改变揭示了 BC 的发展,但仍缺乏特异性的靶向治疗。基于
顺铂 (DDP)
的联合化疗已成为侵袭性或转移性 BC 患者的重要辅助疗法。然而, 大多数 BC 患者会逐渐出现
DDP
耐药。因此,亟需确定BC的新治疗靶点。 含有 YEATS 结构域的蛋白质具有保守的 YEATS 结构域,具有重要的生物学意义,因为它们最近被确定为组蛋白乙酰化的新读者。在人类中,有 4 种含有 YEATS 结构域的蛋白质,包括
AF9
、
ENL
、
YEATS4
和
YEATS2
。特别是,ENL与对
急性白血病
发展至关重要的癌基因的反式激活有关。 诱导 ENL 蛋白降解或靶向 ENL YEATS 结构域导致致癌基因的抑制和癌细胞活力的降低,表明 YEATS 蛋白可能是
癌症
治疗的潜在治疗靶点。 YEATS4,也称为
GAS41
,最初被发现在胶质母细胞瘤中扩增。新兴研究表明,
YEATS4
对细胞存活、细胞生长和
p53
通路调节至关重要。尽管意识到
YEATS4
在
癌症
中的关键作用, 但由于对
YEATS4
在
癌症
中如何调节知之甚少,这种蛋白质的靶向策略仍然不可用。 研究结果 02 本研究,我们使用 CRISPR-Cas9 文库筛选报告了含 YEATS 结构域的蛋白 4 (
YEATS4)
是 BC 细胞活力的重要基因,并且
HUWE1
是一种 E3 连接酶,负责 YEATS4 泛素化和蛋白酶体降解通过蛋白质稳定性调节剂筛选测定。
KAT8
介导的YEATS4乙酰化损害了其与
HUWE1
的相互作用,从而阻止了其泛素化和降解。
YEATS4
和
KAT8
的蛋白水平呈正相关,这两种蛋白的高水平与 BC 患者的总生存期较差有关。重要的是,用
KAT8
抑制剂 MG149 抑制
YEATS4
乙酰化可降低
YEATS4
乙酰化,降低细胞活力,并使 BC 细胞对
顺铂
治疗敏感。 研究结果揭示了
KAT8
/
YEATS4
轴在 BC 细胞
肿瘤
生长和顺铂敏感性中的关键作用,有可能为 BC 患者提供一种新的治疗策略。 研究结论 03 在这项研究中,我们发现
KAT8
/
YEATS4
轴对 BC 至关重要。具体来说,在 BC 细胞中,
KAT8
介导的
YEATS4
乙酰化位点 K64、65 和 69 通过阻断其
HUWE1
依赖性降解来促进
YEATS4
的稳定,这反过来又有助于 DNA 修复和
肿瘤
生长,从而导致 DDP 耐药性。MG149 抑制
KAT8
抑制
YEATS4
乙酰化,导致
HUWE1
与
YEATS4
结合增加,从而促进
HUWE1
介导的
YEATS4
泛素化和蛋白酶体降解,从而减少 DNA 修复和
肿瘤
生长并增强 DDP 敏感性(图 8)。 BC中
KAT8
/YEATS4轴功能的拟议模型。
KAT8
药物的
YEATS4
乙酰化位点 K64、65 和 69 阻断
HUWE1
与
YEATS4
的结合,从而促进
YEATS4
稳定,从而促进 DNA 修复和
肿瘤
生长。MG149 抑制
KAT8
抑制
YEATS4
乙酰化,导致
HUWE1
与
YEATS4
结合增加和蛋白酶体降解,从而增强基因组不稳定性并抑制 BC 细胞生长。MG149 阻断
YEATS4
乙酰化可增加
DDP
敏感性并加速 BC 细胞死亡。 参考资料: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202310146 注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海|06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办,学科交叉,共同推
肿瘤
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机构
中山大学
适应症
肿瘤
膀胱癌
Mohr-Tranebjaerg综合征
[+1]
靶点
YEATS4
KAT8
FGFR3
[+6]
药物
顺铂
标准版
¥
16800
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