Nat Metab | 暨南大学许戈阳等团队合作发现胃机械敏感通道Piezo1调节胃饥饿素的产生和食物摄入

2024-03-14

引言胃饥饿素主要由胃X/A样细胞产生，向中枢神经系统发出饥饿信号，刺激食欲。目前尚不清楚X/A样细胞是否能感知胃胀，从而调节胃饥饿素的产生。2024年3月11日，暨南大学许戈阳及中山大学Chen Hui共同通讯在Nature Metabolism 在线发表题为“Gastric mechanosensitive channel Piezo1 regulates ghrelin production and food intake”的研究论文，该研究发现胃机械敏感通道Piezo1可以调节胃饥饿素的产生和食物摄入。研究表明，与对照组相比，肥胖患者X/A样细胞中的PIEZO1表达降低，而袖胃切除术后则升高。在X/A样细胞中特异性丧失Piezo1的雄性和雌性小鼠表现出高胃饥饿素血症和贪食，并且更容易超重。这些表型与胃CaMKKII/ CaMKIV-mTOR信号通路的损伤有关。Yoda1或胃头植入激活PIEZO1可抑制胃饥饿素的产生，减少能量摄入并诱导小鼠体重减轻。Piezo1通过CaMKKII/ CaMKIV-mTOR途径抑制生长素的产生可以在生长素产生细胞系mHypoE-42中重现。该研究揭示了X/A样细胞的PIEZO1对胃饥饿素产生和食欲的机械调节，这为抗肥胖治疗提供了一个有希望的靶点。当能量摄入超过消耗时，就会产生正能量平衡，从而导致体重增加，最终导致肥胖。进食行为是由一组作用于下丘脑食欲中心的激素信号控制的。胃饥饿素(Ghrelin)是一种主要由胃X/A样细胞产生的肽激素，是胃进餐起始的关键调节因子。它在禁食时增加，在喂食后减少。在Prader-Willi综合征(一种以不控制饮食和严重肥胖为特征的遗传性疾病)患者中观察到胃饥饿素水平升高。输注胃饥饿素可刺激动物和人类的食欲，而靶向胃饥饿素的RNA spiegelmer和抗体可阻断其生物活性，并迅速减少食物摄入量和体重，这表明精确调节胃饥饿素的产生是维持能量平衡的关键。胃饥饿素基因编码一种由117个氨基酸组成的胃饥饿素前体蛋白，经过进一步加工和修饰，形成去酰化的胃饥饿素和酰化的胃饥饿素。营养物质和激素会影响胃饥饿素的合成和分泌。之前的研究表明，哺乳动物胃粘膜中的雷帕霉素(mTOR)信号通路靶点与胃肠道的能量感应密切相关，并通过产生胃饥饿素在营养可利用性和摄食行为的协调中起着至关重要的作用。这一发现解释了胃X/A样细胞在身体的内部环境中对变化做出反应时的“化学感应”；然而，食物在胃中的消化是一个多尺度的物理化学过程，不仅涉及化学信号，还涉及机械信号。与胃粘膜的内分泌细胞一样，胃X/A样细胞是否能感知胃膨胀从而调节胃饥饿素的合成和分泌尚不清楚。揭示胃X/A样细胞的机械传感可以为外周器官“食欲”和“饱腹感”的产生提供理论基础，这将为人类肥胖的治疗策略提供新的见解。Piezo1在人和小鼠胃黏膜中的表达（Credit: Nature Metabolism）Piezos是一种新的机械敏感离子通道，在机械刺激后通过介导Ca2+和Na+内流将机械信号转化为电信号。Piezos在许多生理过程中起着至关重要的作用，比如听觉、触觉、本体感觉与血流调节。Piezos介导的胃伸展和饱腹感在果蝇和秀丽隐杆线虫中被观察到。在哺乳动物中，Piezo1被认为是胰岛素分泌和血清素合成的关键调节因子；然而，其在胃X/A样细胞中的作用尚不清楚。该研究揭示了胃X/A样细胞中Piezo1通道在感知机械拉伸中的作用，进而激活CaMKKII/ CaMKIV-mTOR信号通路，抑制胃饥饿素的合成和分泌，最终调节摄食行为。这些发现揭示了将Piezo1作为肥胖治疗方法的潜力，并为基于Piezo1调制的减肥干预措施的发展提供了理论基础。原文链接https://www.nature.com/articles/s42255-024-00995-z责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述