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Sci Transl Med | 李静雅/谭敏佳/孟卓贤/吴琳石揭示
糖尿病
患者胰腺胰岛β细胞线粒体稳态失衡新机制
2024-02-10
·
生物探索
细胞疗法
引言受阻的自噬可能通过引起凋亡来损害胰岛β细胞功能,其中DAP相关的凋亡诱导
激酶-2(DRAK2)
是一个关键调节因子。2024年2月7日,
中国科学院上海药物研究所
李静雅,谭敏佳和
浙江大学
孟卓贤,
上海交通大学
吴琳石共同通讯在Science Translational Medicine 在线发表题为“
DRAK2
suppresses autophagy by phosphorylating ULK1 at Ser56 to diminish pancreatic β cell function upon overnutrition”的研究论文,该研究发现在
2型糖尿病(T2D)
的人类、猕猴和小鼠的胰腺组织中
DRAK2
显著上调。在小鼠中的进一步研究表明,胰岛β细胞条件性敲除(cKO)
DRAK2
可以保护β细胞功能免受高脂饮食的影响,并维持自噬和线粒体功能。通过对孤立的小鼠原代胰岛进行磷酸化蛋白组学分析发现,
DRAK2
直接在Ser56位点磷酸化unc-51样自噬激活激酶1(ULK1),随后发现这会诱导
ULK1
泛素化并抑制自噬。ULK1-S56A突变或
DRAK2
的药物抑制保护了小鼠原代胰岛、Min6细胞或INS-1E细胞对脂质毒性的线粒体功能和胰岛素分泌。这些发现共同表明
DRAK2
-
ULK1
轴在代谢挑战下胰岛β细胞中的不可或缺的作用,为保护
T2D
中的β细胞功能提供了一个潜在的靶点。
2型糖尿病(T2D)
是一种
慢性代谢性疾病
,其主要表现为由于胰岛β细胞的胰岛素绝对或相对缺乏,或靶细胞对胰岛素的敏感性降低而导致的
高血糖
。导致胰岛素产生不足的一个关键事件是由于凋亡引起的
β细胞功能障碍
。后者可能由多种因素触发,包括氧化应激、内质网(ER)应激、线粒体损伤、葡萄糖毒性、脂质毒性或
胰岛炎症
、
纤维化
和胰岛淀粉样多肽(IAPP)沉积。在其中,线粒体功能障碍在最近的研究中得到了强烈的证实。例如,β细胞功能障碍的早期阶段,表现为受损的葡萄糖刺激胰岛素分泌(GSIS),与线粒体产生的三磷酸腺苷(ATP)不足密切相关。在
2型糖尿病
患者的胰岛标本中也发现了线粒体功能障碍,这些患者显示出β细胞功能失败以及形态损伤。β细胞中线粒体的正常功能在很大程度上依赖于线粒体生物发生和线粒体动力学,尤其是线粒体周转。作为通过自噬对受损或功能异常线粒体的选择性清除的机制,线粒体自噬是线粒体的重要质量控制途径,为GSIS提供燃料。与此一致,自噬功能障碍已被认为是导致胰岛β细胞功能障碍和失败的主要驱动因素。例如,在胰岛β细胞中诱导自噬蛋白
Atg7
的条件性敲除可以导致β细胞凋亡,从而由于胰岛素产生不足而导致葡萄糖耐量不良。DAP相关凋亡诱导激酶2(DRAK2)[也称为丝氨酸/苏氨酸激酶17B(STK17B)]属于
DAPK
家族,该家族还参与了自噬调节。
DRAK2
在丝氨酸-12位点上对自身进行自磷酸化,而赖氨酸-62位点是其与ATP结合的重要决定因子。最近的研究表明,
DRAK2
可能通过凋亡影响胰岛β细胞的存活。
DRAK2
的药物抑制可以保护胰岛免受棕榈酸(PA)诱导的凋亡并保持GSIS。另外,通过在胰岛β细胞中使用
Drak2
小干扰
RNA
(siRNA)阻断游离脂肪酸诱导的该激酶上调已被证明可以防止β细胞凋亡。在
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)
患者和小鼠中,肝脏
DRAK2
明显上调,并且随着肝脂肪堆积向
NASH
进展,由于
SRSF6
介导的线粒体功能相关基因(例如
Polg2
和Rnase I)的剪接而导致线粒体功能障碍变得更加明显。
DRAK2
-
ULK1
介导胰岛β细胞线粒体稳态调控的模式图(Credit: Science Translational Medicine)该研究探索了
DRAK2
上调在
T2D
进展中介导的病理机制。该研究评估了β细胞特异性敲除
DRAK2
小鼠的胰岛功能和线粒体功能,结果表明
DRAK2
的敲除可以抵抗高脂饮食介导的
T2D
。从机制上讲,Unc-51样自噬激活激酶1(ULK1)作为
DRAK2
的磷酸化下游底物,并在
T2D
进展期间通过损害自噬导致β细胞功能障碍。这项研究表明
DRAK2
可能是胰岛β细胞功能障碍治疗
T2D
的潜在靶点。原文链接https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.ade8647责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Science最新发布:全世界最前沿的125个科学问题热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature |
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机构
中国科学院上海药物研究所
浙江大学
上海交通大学
适应症
糖尿病
2型糖尿病
代谢性疾病
[+6]
靶点
STK17B
ULK1
ATG7
[+4]
药物
-
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