Nat Microbiol | 华东理工大学刘润辉团队开发新的抗真菌药物，对多重耐药的人类真菌病原体有效

2024-04-10

微生物疗法

引言耐药真菌感染对人类健康构成重大威胁。双靶向化合物对单一病原体具有多个靶点，为对抗耐药病原体提供了有效的方法，尽管确保有效的活性和高选择性仍然是一个挑战。2024年4月8日，华东理工大学刘润辉团队在Nature Microbiology在线发表题为“A dual-targeting antifungal is effective against multidrug-resistant human fungal pathogens”的研究论文，该研究报道了一种设计抗真菌化合物的双靶向策略，这种双靶向抗真菌药物对多重耐药的人类真菌病原体有效。研究人员将DNA结合萘基团作为疏水基团纳入宿主防御肽模拟poly(2-oxazoline)s。这就产生了一种化合物(Gly0.8Nap0.2)20，它同时针对真菌膜和DNA。该化合物可杀灭临床多种耐药真菌菌株，包括念珠菌、新型隐球菌、加蒂隐球菌和烟曲霉。与amphotericin B相比，(Gly0.8Nap0.2)20不仅具有较强的抗真菌活性，而且具有较高的抗真菌选择性。该化合物也不会引起抗菌素耐药性。此外，(Gly0.8Nap0.2)20在小鼠皮肤磨损、角膜感染和全身感染模型中显示出对耐药白色念珠菌的体内治疗活性。该研究表明，双靶向抗真菌化合物可能在对抗耐药真菌病原体和减轻真菌耐药性方面有效。真菌感染对人类健康构成重大威胁，因为现有的抗真菌药物是有限的，而且往往伴有各种副作用。此外，耐多药真菌的不断出现进一步恶化了这种情况。由于真菌具有高度适应性的基因组和抗真菌抗性基因的快速传播，真菌容易对传统的单靶向抗真菌药物产生耐药性。因此，双靶向药物有望通过同时作用于微生物的多种途径，显著降低抗真菌耐药性的可能性。双靶向策略在抗真菌药物开发中具有很大的前景。目前的双靶点抗真菌设计主要采用两种药物联合使用来达到协同作用，如临床使用氟康唑和两性霉素B (AMB)联合治疗耐药性念珠菌感染。然而，由于这两种药物在体内的分布和药代动力学不同，其治疗效果受到限制，难以在体内达到预期的协同作用。一种将双重靶点或双重机制整合到单一化合物中的替代设计策略已经在寻找抗菌剂方面得到了探索和验证。然而，由于很难找到单靶向抗真菌药物，这种策略尚未被报道用于抗真菌探索。这是因为真菌和哺乳动物细胞都是真核细胞，选择性靶向真菌病原体具有挑战性。双靶向poly(2-oxazoline)s的合成、表征及活性研究（Credit: Nature Microbiology）该研究提出了一种有效的策略，通过同时靶向耐药真菌的膜和DNA，设计具有双靶点和双机制的抗真菌药物。具体来说，通过模拟宿主防御肽(HDPs)的阳离子和两亲性结构设计了膜靶向抗真菌poly(2-oxazoline)s，后者通常通过膜靶向机制发挥抗菌性能。此外，将萘作为疏水侧链基团，使poly(2-oxazoline)s与真菌DNA之间具有强相互作用，从而形成双靶向、双机制的抗真菌poly(2-oxazoline)s。最佳双靶向抗真菌poly(2-oxazoline)s(Gly0.8Nap0.2)20对耐药真菌具有较强的抗真菌活性，对哺乳动物细胞的毒性较低，在抗真菌效力、选择性、耐真菌性和蛋白水解稳定性方面均优于强效抗真菌药物AMB和代表性抗真菌药物HDP。(Gly0.8Nap0.2)20对耐药白色念珠菌皮肤擦伤感染、角膜感染小鼠模型也有较强的治疗效果和全身性感染。这种双重靶向策略为有效发现有效的抗真菌药物以对抗耐药真菌病原体和减轻抗真菌耐药性提供了新的途径。原文链接https://www.nature.com/articles/s41564-024-01662-5责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述