The purpose of this study is to evaluate the safety and the immune response of personalized mutant peptide vaccine with poly-ICLC adjuvant (mBTCvax) in combination with durvalumab and tremelimumab following front-line treatment in patients with advanced stage BTC.

开始日期2025-05-27

申办/合作机构

The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center

[+1]

NCT06529822

/ Recruiting临床1期IIT

Phase 1 Clinical Trial of a Personalized Cancer Vaccine (PCV) Strategy in Patients With Solid Tumors and Molecular Residual Disease

This is a phase 1 clinical trial to evaluate the safety, feasibility and immunogenicity of a personalized cancer vaccine strategy in patients with solid tumors and molecular residual disease. The hypothesis of the trial is that synthetic long peptide personalized cancer vaccines will be safe and capable of generating measurable neoantigen-specific T-cell responses enabling ctDNA clearance. The personalized cancer vaccines are composed of synthetic long peptides corresponding to prioritized cancer neoantigens and will be co-administered with poly-ICLC.

开始日期2025-03-20

申办/合作机构

Washington University School of Medicine

[+1]

NCT05457959

/ Withdrawn临床1期IIT

A Placebo-Controlled, Single (Participant) Blind Trial to Evaluate the Safety, Tolerability, and Early Immunogenicity of Peptide-Pulsed Dendritic Cell Vaccination With Nivolumab and Ipilimumab in Recurrent and/or Progressive Diffuse Hemispheric Glioma, H3 G34-Mutant

This phase I trial tests peptide-pulsed dendritic cell vaccination in combination with immunotherapy nivolumab and ipilimumab for the treatment diffuse hemispheric glioma with a H3 G34 mutation that has come back (recurrent) and/or is growing, spreading, or getting worse (progressive). Vaccines made from the patient's own white blood cells and peptide-pulsed dendritic cells may help the body build an effective immune response to kill tumor cells. Immunotherapy with monoclonal antibodies, such as nivolumab and ipilimumab, also may help the body's immune system attack the cancer, and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Together, the vaccine and immunotherapy drugs given before and after surgical resection (the removal of tumor cells through surgery) may improve stimulation of anti-tumor immunity to help fight the cancer.

开始日期2024-12-01

申办/合作机构

Jonsson Comprehensive Cancer Center

100 项与聚肌胞相关的临床结果

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100 项与聚肌胞相关的转化医学

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100 项与聚肌胞相关的专利（医药）

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2,424

项与聚肌胞相关的文献（医药）

2025-11-01·FISH & SHELLFISH IMMUNOLOGY

Ex vivo analysis of the impact of dsRNA complexed to cationic phytoglycogen nanoparticles on the innate immune response in rainbow trout

Article

作者: Velázquez Pérez, Janet ; Richardson, Starla A ; Haile, Leah ; DeWitte-Orr, Stephanie J ; Oberhoffner, Shayne J

As aquaculture intensifies to satisfy the rising global demand for food, viral disease pressure is increasing in farmed fish. The variable efficacy of existing vaccines underscores the need for prophylactic strategies that confer broad antiviral protection. Long double-stranded RNA is a potent inducer of the type I interferon response in rainbow trout that can protect against a broad range of virus families. The current work investigates the effect of a commercially available viral dsRNA mimic, high molecular weight polyinosinic: polycytidylic acid (HMW poly I:C), complexed to a phytoglycogen nanoparticle (Nanodendrix, NDx), on primary gut sac preparations and peripheral blood leukocytes (PBLs). PBLs treated with NDx alone or HMW poly I:C + NDx induced significant increases in metabolism, which is an indicator of phagocyte proliferation and activation. The HMW poly I:C + NDx complex was able to enhance overall phagocytosis in adherent and non-adherent PBL populations while upregulating expression of the antiviral genes mx1 and vig-3 after 24hs while HMW poly I:C alone induced some phagocytosis and mx1 expression at 24h. Using a gut perfusion model, NDx suppressed vig-3 expression in the middle intestine and upregulated its expression in the distal intestine after 2hrs, while HMW poly I:C + NDx upregulated vig-3 expression in the middle intestine after 6hrs and HMW poly I:C alone had no effect. Overall, this preliminary translation of antiviral prophylactic dsRNA therapeutics to an ex vivo study of rainbow trout tissues demonstrates the potential for HMW poly I:C + NDx to be analyzed in vivo for the ability to protect rainbow trout against viral infection.

2025-11-01·POULTRY SCIENCE

CSF3 enhances the innate immune responses to ALV-J infections via NF-κB and interferon pathways

Article

作者: Wang, Meihuizi ; Chen, Weiding ; Xu, Chengxun ; Xia, Junliang ; Mo, Guodong ; Zhang, Xiquan

Avian leukosis viruses (ALVs) are a group of retroviruses with immunosuppressive and tumorigenic effects, causing substantial economic losses to the poultry industry due to the lack of effective commercial vaccines and antiviral drugs. Granulocyte colony-stimulating factor 3 (CSF3) is a cytokine that regulates hematopoiesis and modulates the proliferation and differentiation of immune cells. In our previous study, we unexpectedly observed that CSF3 expression was significantly upregulated upon stimulation with interferon-α (IFN-α) and ALV, suggesting a potential role in ALV infection. In this study, we confirmed that the CSF3 promoter could be activated by ALV and polyinosinic-polycytidylic acid (poly I:C) using a CSF3 promoter-driven reporter construct, and GAS potentially serving as the response element. Phylogenetic analysis showed that avian and mammalian CSF3 genes clustered separately within the phylogenetic tree. Subsequently, we overexpressed and silenced CSF3 in DF-1 cells followed by ALV-J infection. Transcriptome analysis revealed that CSF3 overexpression significantly upregulated genes involved in antiviral and inflammatory responses, particularly those in the TLR, RIG-I, JAK/STAT, and NF-κB signaling pathways. Our results demonstrated that CSF3 induced the expression of IFNs and antiviral genes (IRF7, Mx, MDA5, OASL, and ACSL1). Furthermore, CSF3 improved the phosphorylation level of IκBα, leading to the production of pro-inflammatory cytokines and activation of the NF-κB pathway, ultimately suppressing ALV-J envelope glycoprotein expression. Notably, the pro-inflammatory and antiviral effects of CSF3 were abolished upon treatment with a STAT3 inhibitor, suggesting that CSF3 exerts its antiviral function through STAT3 phosphorylation. A similar effect of CSF3 was observed in primary fibroblasts derived from chicken embryos. Collectively, our findings indicate that CSF3 may function as an atypical interferon-stimulated gene (ISG), enhancing the immune response against ALV-J by activating the NF-κB signaling pathway and interferon-mediated antiviral mechanisms. These results not only reveal the antiviral role of CSF3 but also provide new insights into the host's innate immune response to ALV. Furthermore, they highlight the potential of CSF3 as a candidate resistance gene for breeding programs or as a vaccine adjuvant for disease prevention.

2025-10-01·FISH & SHELLFISH IMMUNOLOGY

An in vitro study of type I interferon and inflammatory markers induced by dsRNA and dsRNA-phytoglycogen in rainbow trout

Article

作者: Jenik, Kristof ; DeWitte-Orr, Stephanie ; Rodríguez-Ramos, Tania ; Dixon, Brian ; Sanyaolu, Adebisi

Understanding the induction patterns for rainbow trout type I interferon and inflammatory markers is essential for the development of new antipathogenic therapeutics and vaccines as well as enhancing aquaculture productivity and biosecurity. Type I interferons (ex. ifn1) and interferon stimulated genes (ex. vig-3) as well as inflammatory markers such as interferon gamma (ifn-γ) and interleukin 1beta (il-1β) all play a crucial role in protecting rainbow trout against pathogen infection. One strategy to better understand how fish defend themselves is by studying the effects of synthetic viral dsRNA analogues such as polyinosinic:polycytidylic acid (poly IC) on the fish innate immune response. The current work utilizes a phytoglycogen-based nanoparticle (Nanodendrix; NDx) to enhance the immunostimulatory effects of poly IC in three rainbow trout cell lines derived from monocyte/macrophages (RTS11), gonads (RTG-2) and gill (RTgill-W1). Variations in innate immune responses were observed between cell lines, between poly IC and poly IC + NDx treatment groups and between transcript, protein and antiviral response levels of study. The poly IC + NDx complex demonstrated prolonged immune stimulation up to 96h post-treatment and exhibited significant inhibition of infectious pancreatic necrosis virus (IPNV) replication. These findings highlight the potential of poly IC + NDx complexes as a novel antiviral therapeutic approach for future in vitro and in vivo studies.

436

项与聚肌胞相关的新闻（医药）

2025-09-14

·BioArt

Nature | 胸腺上皮细胞通过放大“表观遗传噪声”促进免疫耐受

撰文 | 阿童木体细胞身份的稳定性是维系多细胞有机体器官系统正常运作的基础。一旦细胞偏离既定的分化状态，往往会破坏组织稳态并诱发疾病。然而，细胞命运并非一成不变，适度的身份转换能够赋予体细胞更大的可塑性，从而促进组织修复，提高环境适应性。这种稳定性与可塑性之间的平衡，是组织稳态与再生医学研究中的核心议题【1】。许多组织特异性研究揭示，炎症、损伤或代谢应激等微环境信号，常常能够驱动体细胞发生表型或谱系的转换【2】。以胸腺髓质上皮细胞（medullary thymic epithelial cells, mTECs）为例，mTECs的发育和分化需要细胞内信号网络和细胞间的相互作用的共同调控，其中自身免疫调节因子AIRE是mTECs的功能标志之一。mTECs在成熟过程中会跨谱系地表达外周组织的特异基因，以向正在选择中的T细胞“呈现”自我抗原并建立中枢耐受【3】。该现象提示，mTECs 必然具备一套可控的“身份松动”程序，但这一程序的底层驱动机制仍不清楚。近日，芝加哥大学Andrew S. Koh实验室等在Nature杂志发表了题为Thymic epithelial cells amplify epigenetic noise to promote immune tolerance 的研究文章，发现mTECs在成熟过程中主动放大核小体致密区的“表观遗传噪声”，以驱动跨谱系基因的异位转录，从而促成免疫耐受。这一过程独立于 AIRE，且由 p53 下调“解锁”；反过来，增强 p53 会收紧染色质、抑制异位转录、降低可塑性，并导致多器官自身免疫反应。基于对小鼠mTECs 的单细胞多组学（scRNA-seq与scATAC-seq联合）分析显示，AIRE依赖的组织特异性基因（αTSGs）被激活时，邻近核小体密集区出现峰外信号积累，形成反映染色质不稳定的OOP（out‑of‑peak）信号。统计模型证明，这种波动能独立预测异位转录，并能增加邻近基因的表达几率。沿发育轨迹，成熟mTECs的WIP（within‑peak）分数下降而OOP比例升高，提示背景噪声在生理过程中被放大。这一趋势在人类胸腺中同样存在，并且在Aire缺失小鼠中也未受影响，说明噪声放大是独立于AIRE的过程。因此，背景染色质可及性波动（“噪声”）的增强反映了局部组织特异性基因的异位表达趋势。为了寻找“噪声放大”的上游调控因子，作者对成熟与未成熟mTECs 的转录因子基序与足迹进行联合评估，发现随着mTEC成熟，p53结合基序和目标基因表达减少，提示p53活性被系统性抑制。该“p53系统性抑制”状态在人类mTECs 以及AIRE 缺陷背景中同样存在，提示mTEC成熟过程中，p53 活性下调与可及性“噪声”的放大呈普遍耦合。接下来作者利用p53‑cHyper 小鼠模型，在不改变mTECs 分化谱系的前提下适度提升p53 活性。结果发现，该模型中适度增强p53活性会提高WIP分数、降低噪声和异位转录，并显著减少拟态mTECs群体。这表明p53通过稳定核小体屏障限制可塑性。转录组数据显示，上千个组织特异性基因在p53超活性背景下被抑制，显示p53 超活性通过“收紧噪声”来限制谱系偏离与表型可塑性。此外，p53在高噪声位点的直接结合有限，说明其主要通过间接方式维持稳定。增强p53活性导致促凋亡因子上调、促生存基因下调，使成熟mTECs更易凋亡，选择性清除依赖噪声获得可塑性的亚群。这一机制与p53在癌前病变中清除不稳定细胞的作用相似。在信号成因上，DNA 损伤似乎是连接“噪声放大-p53 介导凋亡”的关键节点。p53超活性背景下，γH2AX在αTSGs侧翼区域明显富集，伴随RNA Pol II与拓扑异构酶异常加载，提示染色质不稳定加剧了转录应力并触发DNA损伤，从而激活p53介导的清除。上述现象构成一条闭环：核小体屏障微扰引发可及性噪声，而异常起始与拓扑应力加重局部DNA 损伤，p53 被动激活并触发对“高噪声-高可塑”mTECs 的清除。与之相对，在野生型条件下，这类噪声和损伤处于可控水平，以适应生理性异位转录与免疫耐受。基因组序列分析进一步发现，poly(dA:dT)等AT重复序列显著富集于高噪声位点。这些序列因天然不利于核小体缠绕，提供了一种“基因组预设”的松动区，使mTECs在特定阶段获得跨谱系转录的潜力。这种物理基础强化了“序列-噪声-可塑性”之间的内在联系。在生理层面，p53-cHyper小鼠表现出明显的免疫耐受缺陷：外周T细胞活化增加，多个器官出现淋巴细胞浸润，符合自身免疫特征。由此可见，过度压制噪声虽稳定了染色质，却使T细胞功能异常，导致自反应性克隆逃逸。相反，适度的噪声放大是胸腺拟态与耐受形成过程中不可或缺的环节。此外，作者还将“染色质可及性噪声-可塑性-细胞命运”这一逻辑外推至肿瘤发生机制。在肺腺癌模型中，低WIP、高噪声的细胞群体往往丢失肺泡谱系标志并获得高可塑性转录状态；p53缺失进一步削弱屏障稳定，而p53超活性则增强谱系身份特征并限制肿瘤表型转变。这说明由基因组AT重复序列编码、受p53调节的表观遗传噪声，是跨系统调控命运平衡的普适原则。综上，本研究发现胸腺上皮细胞在成熟期并非保持静稳，而是通过放大染色质可及性噪声来构建跨谱系的转录可塑性，促进免疫耐受形成。该过程与AIRE无关，却依赖p53对噪声阈值的调节。适度的噪声是免疫耐受所必需的，而过度抑制噪声会换来自身免疫异常的代价。本研究为我们理解细胞身份稳定性与可塑性的平衡提供了全新视角，也为自免疾病与癌症的干预策略带来了新的思路。原文链接： https://doi.org/10.1038/s41586-025-09424-x 制版人：十一参考文献 Merrell, A. J. & Stanger, B. Z. Adult cell plasticity in vivo: de-differentiation and transdifferentiation are back in style. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 17, 413–425 (2016). Gupta, P. B., Pastushenko, I., Skibinski, A., Blanpain, C. & Kuperwasser, C. Phenotypic plasticity: driver of cancer initiation, progression, and therapy resistance. Cell Stem Cell 24, 65–78 (2019). Givony, T. et al. Thymic mimetic cells function beyond self-tolerance. Nature 622, 164–172 (2023). 学术合作组织（*排名不分先后）战略合作伙伴（*排名不分先后） · 转载须知【原创文章】BioArt原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。 BioArt Med Plants 人才招聘近期直播推荐点击主页推荐活动关注更多最新活动！

2025-09-09

·参天公司

参天公司青光眼引流器“港澳药械通”上市许可获广东省药监局批准

2025年9月9日，广州——全球眼科领域的领导企业参天公司宣布旗下青光眼引流器（PRESERFLO™ MicroShunt GLAUCOMA DRAINAGE SYSTEM）“港澳药械通”上市许可申请已获广东省药品监督管理局（GDMPA）批准。 PRESERFLO™ MicroShunt青光眼引流器适用范围为用于降低患有原发性开角型青光眼的并且在接受最大耐受药物治疗后仍不可控的患者的眼压和／或因青光眼进展而必须接受手术的患者的眼压。基于“港澳药械通”政策，PRESERFLO™ MicroShunt青光眼引流器可由香港引进到粤港澳大湾区内地9市的45家医院使用。青光眼是全球首位不可逆致盲性眼病1，其特征机制为眼压升高而导致视网膜神经节细胞不可逆的进行性丧失，进而引起视野缺损，直至失明2。数据显示，截至2020年中国青光眼患者数预计已达2180万，其中致盲人数达到567万3。由于青光眼发病相对隐匿，不易被发现4-5，患者因出现症状就诊时多已是中晚期5，错过了最佳干预时机。特别对于开角型青光眼，起初阶段可选用药物或激光治疗，在不能耐受药物、眼压不能控制和视神经损伤加剧时，需考虑进行手术治疗。微创青光眼手术（MIGS）是近年青光眼手术发展热点，被列为首选手术方式之一。6PRESERFLO™ MicroShunt采用具有生物稳定性和超强兼容性的SIBS（聚苯乙烯-b-异丁烯-b-苯乙烯）材料，其创新设计可将房水从前房引流至以穹窿部为基底的结膜/Tenon囊下，从而降低眼压。PRESERFLO™ MicroShunt植入步骤精简，无需制作巩膜瓣，与传统手术相比，操作简单，手术时间短，术后恢复快，长期安全性良好7，8。国外已有许多研究证明了PRESERFLO™ MicroShunt青光眼引流器的长期有效性和安全性。向宇博士参天公司中国区总裁作为全球性的常见致盲眼病，青光眼是参天公司不断专研发力的疾病领域之一，也是我们着力构建覆盖全生命周期眼科解决方案的重要组成。依托‘港澳药械通’政策打通国际先进创新药快速进入内地临床应用的通道，PRESERFLO™ MicroShunt正在加速落地，为目前有迫切治疗需求、但传统手术及相关治疗方案不能满足的患者带来新的希望。参考文献 1. 中华医学会眼科学分会青光眼学组,中国医师协会眼科医师分会青光眼学组. 中国青光眼指南（2020年）[J]. 中华眼科杂志,2020,56(8):573-586. 2. Nagstrup AH. The use of benzalkonium chloride in topical glaucoma treatment: An investigation of the efficacy and safety of benzalkonium chloride-preserved intraocular pressure-lowering eye drops and their effect on conjunctival goblet cells. Acta Ophthalmol. 2023 Dec;101 Suppl 278:3-21. 3. 中华医学会眼科学分会青光眼学组,等.中国青光眼指南[M].Buclas.布克.2022. 4. 王宁利,辛晨,张敬学,刘含若.中国青光眼防治工作展望[J].眼科学报,2021,36(6)：400-404. 5. 江俊宏,叶聪,梁远波.青光眼适合社区筛查吗？[J].中华实验眼科杂志,2018,36(4)：294-298. 6. 中华医学会眼科学分会青光眼学组，中国结膜下植入物滤过性微创青光眼手术围手术期管理专家共识（2023年）中华眼科杂志 2023年9月第 59卷第9期 7. Sadruddin O, Pinchuk L, Angeles R, et al. Ab externo implantation of the MicroShunt, a poly (styrene-block-isobutylene-block-styrene) surgical device for the treatment of primary open-angle glaucoma: a review. Eye Vis (Lond). 2019 Nov 15;6:36. 8. Panarelli JF, Moster MR, Garcia-Feijoo J, et al. Ab-Externo MicroShunt versus Trabeculectomy in Primary Open-Angle Glaucoma:5-Year Safety Results from a Randomized, Multicenter Study. Ophthalmol Glaucoma. 2025 Sep 3:S2589-4196(25)00178-4. 关于参天作为一家专注于视觉健康的全球化制药企业，参天公司致力于实现其全球愿景——“Happiness with Vision”, 即“通过创造最佳的视觉体验，让每个人拥有最幸福的生活”。拥有超过130年历史的参天公司自创立之日起，始终坚持「天機に参与する」（中文意为：“参悟天地万物之规律，为增进人类健康做贡献”）这一核心理念，不断为维护和改善人们的视觉健康做出贡献。参天公司在眼科领域的研发、生产、销售和推广足迹遍布全球，为60多个国家和地区的人们提供视觉健康的专业支持。参天公司的使命是凭借自身在眼科医疗领域的专业知识，从患者角度出发，提供丰富多元的创新产品和服务，持续不断地在眼部疾病预防、诊断和治疗等方面为患者和社会提供重要的价值。参天公司将尽最大努力帮助更多患者成就幸福美满生活，实现一个人人都能通过明亮双眸获得幸福感受和体验的社会。如需了解更多信息，请访问参天公司的网站：http://www.santen-china.com.cn

AHA会议临床结果

2025-09-08

·生物探索

Cell | 拷贝数 ≠ 表达量？wellDR-seq全景式解析ER+乳腺癌的祖先谱系与基因调控新法则

引言我们对癌症的理解，时常陷入一种“盲人摸象”的困境。肿瘤并非一个均质的邪恶肿块，而是一个高度复杂的、动态演化的生态系统。在显微镜下，它如同一个充斥着不同“方言”的巴别塔，由无数基因背景（Genotype）各异的亚克隆（subclones）与各种被裹挟的非癌细胞共同组成。这种“肿瘤内部异质性” (Intra-tumor heterogeneity, ITH) 是癌症治疗失败（如耐药和复发）的根源。要真正理解这座巴别塔是如何拔地而起，又是如何维持运转的，我们必须回答两个终极问题：第一，癌症的“第一颗种子”（细胞起源，cell of origin）究竟是什么细胞？第二，在进化过程中，细胞的“设计蓝图”（DNA基因组）与其“功能状态”（RNA转录组）之间的关系究竟遵循怎样的法则？几十年来，我们试图通过分别读取这两份“手稿”来拼凑答案。我们有了scDNA-seq来绘制基因组的蓝图（主要是拷贝数变异，Copy-Number Alterations, CNAs），也有了scRNA-seq来解读细胞的功能（基因表达程序）。但问题在于，这两份手稿来自不同的细胞。我们得到的只是群体的平均印象，却丢失了最关键的联系：到底是哪个基因型导致了哪个表型？为了攻克这一难题，研究人员必须开发一种能在同一个细胞内同时读取这两份手稿的“罗塞塔石碑”。 9月4日，《Cell》的研究报道“Coalescing single-cell genomes and transcriptomes to decode breast cancer progression”，研究人员成功开发了一项名为wellDR-seq的新技术，以前所未有的规模和分辨率，实现了单细胞基因组和转录组的联合分析，为我们揭开了乳腺癌起源的神秘面纱，并改写了我们对癌症进化中“基因剂量效应”的传统认知。工程师的巧思：如何构建“DNA与RNA的双重阅读器” 同时捕获基因组DNA和转录组mRNA，为什么如此困难？这首先是一个物理化学上的挑战。在单个细胞内，DNA被紧密地包裹在细胞核的染色质（chromatin）结构中，受到组蛋白的严密保护；而我们关心的信使RNA (mRNA) 则主要分布在细胞质中，结构脆弱且易于降解。传统的基因组测序（scDNA-seq）需要严苛的细胞裂解条件来释放并纯化DNA，这个过程足以将RNA彻底摧毁。反之，转录组测序（scRNA-seq）采用温和的裂解方式以保护RNA，但这又远远不足以打开染色质的枷锁，导致绝大多数基因组DNA无法被捕获。现有的多组学技术往往顾此失彼。例如，一些方法依赖物理分离细胞核和细胞质，操作繁琐且通量极低，仅限于几十个细胞；另一些方法试图在核内同时捕获DNA和RNA（如DEFND-seq），但它们不可避免地丢失了细胞质中占绝大多数的成熟mRNA，导致RNA数据质量严重受损。我们需要一种巧妙的化学方法，在同一个微小的反应孔中，让DNA和RNA“和平共处”并被分别标记。wellDR-seq（基于纳米孔的单细胞DNA和RNA测序）正是为此而生。研究人员使用了一个包含5184个纳米反应孔（nanowell）的芯片。当单个细胞被分配到这些微孔中后，真正的“魔法”开始了。第一步：彻底解放。研究人员没有使用常规的裂解液，而是加入了一种关键的蛋白酶（protease）。这种酶如同一种万能溶剂，它会消化掉细胞膜、核膜以及所有束缚DNA的组蛋白。其结果是，细胞内的一切蛋白质结构都被清除了，只剩下纯粹的核酸，基因组DNA和细胞内的所有RNA，完全裸露地释放到纳米孔的微小反应体系中。这是实现双重捕获的化学基础。第二步：分轨标记。既然DNA和RNA都已可用，研究人员使用了一种“分而治之”的策略同时给它们打上标签。对于DNA，使用Tn5转座酶（Tagmentation）将其切割成片段并连接接头。对于RNA，使用经典的Poly-dT引物特异性抓取mRNA，并通过逆转录（RT）将其转化为cDNA。第三步：巧妙的“生物素开关”。在逆转录过程中，研究人员加入了一个巧妙设计的模板转换寡核苷酸（Template Switch Oligonucleotide, TSO）。这个TSO除了完成cDNA的合成外，还携带了一个关键的“货物”——生物素（biotin）标签。这意味着，细胞中所有由mRNA逆转录而来的cDNA分子，都被悄悄地打上了一个生物素标记。而基因组DNA碎片则没有这个标记。第四步：统一的细胞条码。接下来，通过几轮精心设计的PCR反应，研究人员为来自同一个纳米孔的所有cDNA和DNA碎片，都连接上独一无二的细胞条码（cell barcodes）。例如，来自A1孔的细胞，其cDNA和gDNA都会被标记上“A1”这个地址。第五步：捕捞与分离。当所有反应完成后，研究人员将5184个孔中的所有产物混合在一起，形成了一个包含数千个细胞的DNA和cDNA的“大汤锅”。此时，生物素标签派上了用场。研究人员加入了链霉亲和素磁珠（Streptavidin beads），如同钓鱼一般，所有携带生物素的分子（即全部的cDNA）都被磁珠“钓”了上来。而那些没有被钓上来的、漂浮在“汤”里的，自然就是所有的基因组DNA。通过这一系列巧妙的步骤，wellDR-seq成功地从同一个细胞群体中获得了两个独立的文库：一个代表功能（转录组），一个代表蓝图（基因组），而它们可以通过细胞条码被完美地一一对应。严苛的基准测试：新的阅读器超越了“专科医生”吗？一项多组学技术最大的风险在于“贪多嚼不烂”，试图同时做两件事，结果可能两件都做不好。wellDR-seq是否在捕获RNA的同时牺牲了DNA的质量？或者反之？研究人员使用乳腺癌细胞系MDA-MB-231进行了一场严苛的“性能摸底测试”。评估DNA：高覆盖率与低噪音研究人员将wellDR-seq与四种专攻DNA的单细胞测序技术（包括Arc-well, 10X CNV, DLP+, DOP-PCR）以及另一种多组学技术（DEFND-seq）进行了正面比较。评估scDNA-seq质量有两个核心指标：过离散度（Overdispersion），代表技术噪音，越低越好；以及覆盖广度（Breadth of coverage），代表能看到多少基因组区域，越高越好。数据显示，wellDR-seq在噪音控制上与表现最好的Arc-well技术相当，同时显著优于其他所有方法。更重要的是，在覆盖广度上，wellDR-seq完胜了10x CNV, DLP+, DOP-PCR, 和 DEFND-seq。这证明wellDR-seq的DNA数据质量是顶级的。光有质量还不够，它读得“准”吗？研究人员进一步将其与单细胞数据的“金标准”——来自同种细胞系的克隆群体全基因组测序（bulk WGS）——进行对比。结果令人振奋：wellDR-seq生成的假体细胞（pseudobulk）CNA图谱与WGS数据的相关性达到了惊人的 r = 0.965；而在更精细的单个亚克隆水平上，平均相关性也达到了 r = 0.966。这表明，wellDR-seq在读取DNA蓝图方面，表现如同一位经验丰富的专科医生。评估RNA：读到我们真正想要的（外显子）那么RNA呢？研究人员将wellDR-seq与三种主流scRNA-seq方案在相同的测序深度下（约每细胞26,000条读数）进行了比较。wellDR-seq的表现非常出色，平均检测到约2,650个基因，与专攻转录组的Takara平台旗鼓相当。然而，关键在于读到的序列“是什么”。研究人员分析了这些RNA读数在基因组上的分布。结果显示，wellDR-seq有高达92.0%的读数精确地映射到了外显子（Exons）区域，这正是真正编码蛋白质的功能序列。相比之下，10x Genomics的外显子映射率仅为76.4%，而DEFND-seq更只有9.1%。结论是明确的：wellDR-seq不仅能检测到高数量的基因，而且它检测到的是高质量的、具有真正生物学意义的成熟转录本。最后的论证：为什么我们不能“猜”？此时，一个关键问题浮出水面：我们能否利用计算工具，直接从RNA的表达量“推断”出DNA的拷贝数（CNA）呢？为了回答这个问题，研究人员使用了两种最先进的推断工具（CopyKAT和inferCNV），并将它们应用于wellDR-seq产生的高质量RNA数据上，试图“重建”这些细胞的CNA图谱。然后，他们将“推断”出的CNA图谱与他们手中“实测”到的DNA图谱（来自同一个细胞）进行比较。结果是毁灭性的。计算推断出的CNA图谱与真实的DNA图谱几乎完全不同，相关性分别仅有 r = 0.52 和 r = 0.49。这些计算工具不仅完全漏掉了肿瘤中关键的亚克隆结构，还“凭空捏造”了大量根本不存在的CNA事件。这项对比提供了强有力的证据：推断不能替代检测。在复杂的癌症生物学中，试图用一份手稿（RNA）去猜测另一份手稿（DNA）的内容，是一种极其不可靠的策略。我们必须，也只能，在同一个细胞中同时阅读这两份手稿。癌症侦探：揪出乳腺癌的“第一颗种子” 有了这把利器，研究人员立即投身于临床实践，他们分析了来自12名ER+（雌激素受体阳性）乳腺癌患者的样本。他们的第一个目标，就是利用wellDR-seq的双重数据，去追捕那个难以捉摸的癌症“起源细胞”。 P1号患者的离奇案件与“c2”亚克隆在P1号患者的2,901个单细胞中，一场精彩的侦探故事上演了。通过对DNA蓝图进行聚类，研究人员发现了22个截然不同的基因亚群。其中，c1集群是完全正常的二倍体细胞。而c3到c22集群，则是基因组的“重灾区”，是构成肿瘤主体的“邪恶军团”。然而，c2集群成了一个异类。它只占细胞总量的一小部分，其基因组上唯一的、清晰的异常是丢失了整条22号染色体（chr22 loss）。当研究人员构建这些亚克隆的进化树（Phylogenetic tree）时，整个故事线清晰了：正常的c1细胞发生了突变，变成了c2细胞。在某个时间点，c2细胞又经历了一次全基因组加倍（WGD）事件，并以此为起点，最终“进化”并分化出了c3到c22这20个不同的癌症亚克隆。这意味着，c2就是这个肿瘤的“祖先亚克隆”（ancestral subclone），是那颗埋藏在正常组织中的“第一颗种子”。连接蓝图与身份：“祖先”究竟是谁？这个祖先细胞，在它癌变之前，究竟是一种什么类型的正常细胞？这是只有wellDR-seq才能回答的问题。研究人员立刻调取了这些DNA集群对应的RNA数据。正常的c1细胞是混合体，晚期的癌症军团（c3-c22）则完全一致地聚集在一个独特的“癌症”RNA集群中。令人惊讶的是，那颗神秘的种子（c2亚克隆）的RNA身份并不在“癌症”集群里。它隐藏在正常细胞中。数据显示，c2细胞的转录组特征，与正常的管腔激素反应细胞（Luminal Hormone-Responsive, LumHR）完全吻合。在另外三名患者中，研究人员也发现了同样的模式，他们找到的祖先亚克隆，无一例外，全部指向LumHR细胞。这一系列证据共同构筑了一个清晰的癌症起源模型：至少对于这部分ER+乳腺癌而言，癌症的“第一颗种子”来自一种已经分化的、响应激素的LumHR细胞。这个正常的LumHR细胞首先遭受了第一次基因打击（如chr22 loss），变成了“祖先亚克隆”。这个“受伤”的细胞群体可能潜伏了很长时间，直到某个契机触发了第二次打击，导致其基因组彻底失稳，最终演化为侵袭性癌症。为了给这个结论钉上最后一颗钉子，研究人员甚至在祖先c2细胞中找到了12个在正常细胞中不存在，却在所有癌细胞中100%存在的点突变。证据链形成了完美的闭环。改写剂量法则：当10份拷贝不等于10倍产出如果说找到癌症的“种子”是wellDR-seq的第一个重大贡献，那么它接下来的发现，则从根本上挑战了我们对癌症进化驱动力的理解，即经典的“基因剂量效应”（gene-dosage effect）。这个经典法则非常直观：基因的拷贝数决定了基因的表达水平。更多的DNA拷贝 = 更多的RNA产出。而现在，wellDR-seq可以在同一个细胞里，同时手握“拷贝数”（因）和“表达量”（果）。宏观尺度（染色体片段）：法则成立首先，研究人员在宏观尺度上检验了这一法则。他们分析了所有发生CNA的染色体大片段。结果呈现出一条近乎完美的线性相关曲线（R = 0.93）。随着DNA拷贝数从1份攀升到惊人的13份，对应片段上的RNA平均表达量也随之线性飙升。在整个研究队列中，高达56%的CNA片段都显示出与其基因表达水平相一致的变化。这证实了我们的传统认知：在宏观平均水平上，基因剂量法则是成立的。微观尺度（单个基因）：法则崩溃然而，当研究人员将镜头推向单个基因时，这个简单的图景瞬间崩溃了。他们发现，基因对拷贝数变化的反应并非铁板一块，而是呈现出截然不同的两种命运： 1. 剂量敏感型（Dosage-sensitive）基因：这些基因是“守法公民”，其RNA表达水平与DNA拷贝数严格相关。许多关键的乳腺癌相关基因都属于此类，例如PGR、AURKA和RB1。 2. 剂量不敏感型（Dosage-insensitive）基因：这些基因则是“规则豁免者”。无论它们所在的DNA片段如何疯狂扩增或丢失，它们自身的RNA表达水平都“岿然不动”。令人震惊的是，这份“豁免名单”上赫然列着几个乳腺癌中“鼎鼎大名”的驱动基因：PIK3CA、BRCA1和TP53。这是一个极其深刻的发现。它告诉我们，肿瘤的进化远比我们想象的要复杂。对于像PIK3CA这样的超级致癌基因，它的失调依赖于其他更精巧的机制（例如点突变）。这些关键基因，已经进化到可以“无视”基因组剂量效应。涟漪效应：31%的“本地（Cis）”行动 vs 69%的“跨区（Trans）”混沌如果说“剂量不敏感”基因揭示了法则的例外，那么wellDR-seq的下一个发现则揭示了CNA驱动癌症的真正威力——跨区域的涟漪效应。传统观点认为“本地效应”应该是主导。但wellDR-seq的数据彻底颠覆了这一点。研究人员在所有患者的亚克隆进化对中进行了统计，结果令人瞠目：在所有导致功能差异的差异表达基因（DE genes）中，平均只有31%的基因是“本地（in-cis）”的——即它们确实位于那些新发生拷贝数变化的区域。这意味着，平均有高达69%的功能变化，发生于“跨区（in-trans）”！换言之，当肿瘤获得一个新的CNA时，其最主要的后果，不是让本地基因的产出增加，而是像一块石头砸入平静的湖面，激起的“涟漪”扩散到了整个基因组，导致了其他所有“基因组稳定”的染色体上发生了大规模的功能（表达）海啸。被解码的双重手稿这项研究，为我们提供了一块破解癌症复杂性的“罗塞塔石碑”。wellDR-seq这项技术用数据证明（例如r=0.49的推断失败案例），我们不能再满足于猜测一份手稿的内容；我们必须同时、同地、同细胞地阅读这两份手稿。通过这块石碑，该研究重写了乳腺癌生物学的两个关键篇章：第一，癌症的起源故事。研究首次将“祖先基因型”（如c2亚克隆的chr22 loss）与其“细胞身份”（LumHR表型）直接锁定在同一个细胞中，为ER+乳腺癌的“管腔细胞起源说”提供了迄今为止最直接的证据。癌症的种子并非凭空产生，而是潜伏在那些看似正常的、响应激素的细胞中。第二，癌症的进化法则。研究彻底解构了简单粗暴的“基因剂量效应”。癌症进化不是简单的DNA加减法，而是一个交织着“剂量敏感”与“剂量不敏感”基因的复杂系统。肿瘤每一次基因组的变动（CNA），其最主要的驱动力甚至不是本地基因的改变（仅占31%），而是它所激发的覆盖全基因组的“跨区（trans）”功能涟漪（占69%）。这为我们开辟了全新的视野：未来我们评估一个基因是否为驱动基因，或许不再仅仅看它是否被扩增或删除，而是要看它是否“剂量敏感”；我们理解癌症的进化，也必须从线性的“CNA累积”转向非线性的“跨区网络调控”。这正是解读癌症双重手稿的真正意义所在。参考文献 https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00926-2 声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！往期热文： Science | 细胞“内战”打响：线粒体上演“坚壁清野”，饿死入侵的寄生虫！ Nature Medicine | 病毒“沉睡”之后：解码HIV感染者体内的“炎症风暴”与“未老先衰”之谜 Nature Biotechnology | AI 的“完形填空”，解锁“不可成药”靶点：PepMLM 为多肽药物设计开启新纪元 Nature | 秩序的边缘：免疫系统竟靠“制造噪音”来识别敌我？ Cell | 后抗生素时代“破局者”：从“黄金碎片”拼接到自由创造，两种模式开启抗生素AI设计新纪元 Cell | 脱发治疗的“底层逻辑”被发现？调控成纤维细胞生物电或可逆转

信使RNA基因疗法

100 项与聚肌胞相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
转移性非小细胞肺癌	临床2期	美国	Oncovir, Inc.	2024-06-04
不可切除的实体瘤	临床2期	美国	Oncovir, Inc.	2018-09-25
结肠转移性腺癌	临床2期	美国	Oncovir, Inc.	2018-01-10
结肠转移性腺癌	临床2期	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2018-01-10
HIV感染	临床2期	美国	Oncovir, Inc.	2014-04-01
基底细胞癌	临床2期	美国	Oncovir, Inc.	2013-11-01
乳腺癌	临床2期	美国	Oncovir, Inc.	2013-11-01
皮肤鳞状细胞癌	临床2期	美国	Oncovir, Inc.	2013-11-01
头颈部鳞状细胞癌	临床2期	美国	Oncovir, Inc.	2013-11-01
结肠癌	临床2期	美国	Oncovir, Inc.	2011-10-11

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04544007 (NF111, CTgov)	临床2期	神经纤维瘤病1型 \| 低级神经胶质瘤	3	Poly ICLC	鹹餘鑰鹹齋壓獵衊鏇鑰 = 積鹹鑰淵積顧蓋選襯艱餘鹽齋淵廠齋繭淵繭齋 (壓範鹹網壓膚繭製鬱壓, 膚觸簾鹽願齋鹹蓋積鬱 ~ 壓選鹹襯夢齋襯夢廠選) 更多	-	2025-03-21
1466 (SITC2024)	临床1/2期	黑色素瘤辅助 BRAF-V600E	-	Vaccine [6MHP + neoAg-mBRAF + polyICLC] with CDX-1140 50 mcg	淵範鑰築鏇遞積餘窪醖(鏇蓋襯範廠鏇糧築蓋鏇) = limited to Grade 1 or 2 treatment-related adverse events, with no treatment-related dose-limiting toxicities 鬱糧鬱襯積醖鑰廠艱簾 (觸夢遞鏇簾簾鬱膚製夢 )	积极	2024-11-05
				Vaccine [6MHP + neoAg-mBRAF + polyICLC] with CDX-1140 200 mcg
NCT02924038 (CTgov)	临床1期	混合型少突星形细胞瘤 \| 弥漫性星形细胞瘤 \| 胶质瘤 ... 更多	14	poly-ICLC+Varlilumab+IMA950 (IMA950/Poly-ICLC Subcutaneous (subQ) + Varlilumab IV)	製窪顧蓋壓衊壓膚網醖 = 餘蓋構醖壓範襯鏇鹹襯襯憲醖淵顧夢願築鹽觸 (醖遞艱齋夢簾鏇蓋蓋憲, 醖淵鬱構鑰鹽鑰鹹積糧 ~ 獵製觸蓋網繭夢顧餘網) 更多	-	2024-06-14
				poly-ICLC+IMA950 (IMA950/Poly-ICLC subQ Only)	製窪顧蓋壓衊壓膚網醖 = 鹽艱繭襯選鑰襯淵壓築襯憲醖淵顧夢願築鹽觸 (醖遞艱齋夢簾鏇蓋蓋憲, 範鹽餘願鏇獵範壓網壓 ~ 範繭齋廠膚鬱窪廠襯窪) 更多
NCT03262103 (AACR2024) 人工标引	临床1期	前列腺癌	12	poly-ICLC intratumorallypoly-ICLC intratumorally and intramuscularly	築餘獵憲製齋願鑰艱餘(顧壓艱膚鬱範顧顧鹹壓) = None 壓觸艱網艱築觸夢醖衊 (艱製齋壓鹽襯築築簾顧 ) 更多	积极	2024-04-07
NCT01188096 (Poly-ICLC \| PDCT-03, CTgov)	临床2期	混合型少突星形细胞瘤 \| 视神经胶质瘤 \| 弥漫性星形细胞瘤 ... 更多	23	Poly ICLC	齋襯壓齋鬱構糧蓋窪鹽 = 艱網構醖齋蓋窪鑰獵獵願醖糧蓋壓積鹽廠鹽選 (壓願鏇築醖餘鑰膚衊鬱, 鏇獵積觸鏇網壓窪廠醖 ~ 製鏇觸餘構窪糧觸廠膚) 更多	-	2023-04-03
NCT03789097 (SITC 12022 \| SITC 22022) 人工标引	临床1/2期	头颈部鳞状细胞癌 \| 转移性乳腺癌 \| 惰性非霍奇金淋巴瘤	10	Poly ICLC+Pembrolizumab+Fms-like tyrosine kinase 3 ligand(Amgen, Inc.)+XRT	齋願製鑰憲範窪鏇網衊(鬱鏇鹽膚齋鬱齋齋餘壓) = 鬱衊選獵繭範淵鹹齋夢鹹鏇壓顧糧鬱選膚壓製 (蓋壓醖築構網襯選壓鏇 ) 更多	积极	2022-11-01
SNO2020	临床2期	脑恶性胶质瘤辅助 WHO grade III \| IDH mutation \| MGMT methylation status	-	Autologous tumor lysate-pulsed DC + Poly ICLC	鬱繭構鹽憲膚夢獵觸廠(網廠製選積築願夢構鑰) = 選積築憲網顧鑰蓋顧遞糧鹹淵蓋觸壓齋積艱範 (齋築網淵鏇廠簾衊觸壓 )	积极	2020-11-09
				Autologous tumor lysate-pulsed DC + Resiquimod	鬱繭構鹽憲膚夢獵觸廠(網廠製選積築願夢構鑰) = 選壓鹹糧鑰鏇壓顧繭簾糧鹹淵蓋觸壓齋積艱範 (齋築網淵鏇廠簾衊觸壓 )
NCT01437605 (CTgov)	临床2期	结肠癌 \| 转移性黑色素瘤	14	Poly IC+MAGE-A3 ASCI (A: recMAGE-A3 + AS15)	壓窪製簾醖壓觸蓋鏇築 = 遞鬱觸鬱範繭繭鑰觸膚鏇遞膚鹹網淵衊夢蓋築 (齋艱繭選顧構夢窪憲窪, 獵鬱鹹淵觸鹹淵衊繭廠 ~ 鹹壓繭夢觸餘餘膚顧鹹) 更多	-	2019-12-20
				Poly IC+MAGE-A3 (B: recMAGE-A3 + AS15 + Poly IC:LC)	壓窪製簾醖壓觸蓋鏇築 = 糧觸築淵遞積獵壓積淵鏇遞膚鹹網淵衊夢蓋築 (齋艱繭選顧構夢窪憲窪, 壓淵簾糧醖鏇膚鏇壓繭 ~ 鬱廠襯獵顧壓範衊鏇網) 更多
NCT03220048 (CTgov)	临床2期	甲型流感病毒感染	66	Placebo Comparator (Cohort A: Sentinel Group)	淵夢構築蓋選蓋構獵膚(獵製糧蓋襯鹽醖積積鏇) = 鏇壓壓築願鑰願鏇積鹹鏇築窪鹽膚觸夢夢製壓 (夢選壓齋糧鑰壓廠淵鹹, 23780.83) 更多	-	2019-11-12
				PrEP-001 (Cohort B: PrEP-001)	淵夢構築蓋選蓋構獵膚(獵製糧蓋襯鹽醖積積鏇) = 鹽觸襯鑰襯觸鑰衊夢獵鏇築窪鹽膚觸夢夢製壓 (夢選壓齋糧鑰壓廠淵鹹, 6144.84) 更多
NCT02071095 (Pubmed \| Front Immunol) 人工标引	临床1/2期	HIV感染	15	Poly-ICLC	鹹積網鬱廠窪製膚顧遞(鏇鬱壓壓顧憲窪鬱築願) = 觸齋鹹製醖襯獵憲構鬱醖壓顧鹹遞衊鏇鏇構選 (鬱餘鬱淵積衊廠構顧積 )	积极	2019-04-09
				Placebo	-