The purpose of this study is to evaluate the safety and the immune response of personalized mutant peptide vaccine with poly-ICLC adjuvant (mBTCvax) in combination with durvalumab and tremelimumab following front-line treatment in patients with advanced stage BTC.

开始日期2025-05-27

申办/合作机构

The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center

[+1]

ChiCTR2500100141

/ SuspendedN/AIIT

Evaluation of the Application of Intradermal Injection Therapy with Polyinosinic-polycytidylic Acid in the Treatment of Viral Warts

开始日期2025-05-01

申办/合作机构-

NCT06529822

/ Recruiting临床1期IIT

Phase 1 Clinical Trial of a Personalized Cancer Vaccine (PCV) Strategy in Patients With Solid Tumors and Molecular Residual Disease

This is a phase 1 clinical trial to evaluate the safety, feasibility and immunogenicity of a personalized cancer vaccine strategy in patients with solid tumors and molecular residual disease. The hypothesis of the trial is that synthetic long peptide personalized cancer vaccines will be safe and capable of generating measurable neoantigen-specific T-cell responses enabling ctDNA clearance. The personalized cancer vaccines are composed of synthetic long peptides corresponding to prioritized cancer neoantigens and will be co-administered with poly-ICLC.

开始日期2025-03-20

申办/合作机构

Washington University School of Medicine

[+1]

100 项与聚肌胞相关的临床结果

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100 项与聚肌胞相关的转化医学

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100 项与聚肌胞相关的专利（医药）

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2,507

项与聚肌胞相关的文献（医药）

2025-10-01·FISH & SHELLFISH IMMUNOLOGY

Molecular characterization and functional analysis of MyD88 in red-spotted grouper (Epinephelus akaara): Insights into immune regulation and antiviral defense

Article

作者: Wan, Qiang ; Sohn, Hanchang ; Sirisena, D M K P ; Jeyakanesh, Jeganathan Tharshan ; Jayasinghe, J D H E ; Park, Cheong Uk ; Lee, Jehee ; Tharanga, E M T

Myeloid differentiation factor 88 (MyD88) is a critical adaptor protein involved in the signal transduction pathways of Toll-like receptors (TLRs) and interleukin receptors, playing a pivotal role in modulating inflammatory and immune responses. In this study, we characterized MyD88 from the red-spotted grouper (Epinephelus akaara, EaMyD88) and investigated its immunological functions. The complete open reading frame of EaMyD88 is 870 bp in length, encoding a protein of 289 amino acids with a molecular weight of 33.3 kDa and an isoelectric point of 5.10. The absence of a signal peptide suggests an intracellular function. EaMyD88 contains a death and Toll/interleukin-1 receptor domains. Phylogenetic analysis revealed that the EaMyD88 has the highest sequence identity (97.6 %) with MyD88 from Epinephelus lanceolatus. Expression analysis revealed that EaMyD88 mRNA was most abundantly expressed in the blood, followed by the spleen and head kidney. Temporal expression profiles demonstrated significant upregulation following immune challenges with lipopolysaccharide, polyinosinic: polycytidylic acid, and nervous necrosis virus. The antiviral role of EaMyD88 was validated by analyzing antiviral gene expression and viral copy numbers during viral hemorrhagic septicemia virus infection in Fathead Minnow (FHM) cells. Additionally, EaMyD88 overexpression in FHM cells activated nuclear factor-kappa B and activator protein-1 signaling pathways, and induced apoptosis. Moreover, EaMyD88 enhanced pro-inflammatory cytokine expression and promoted macrophage polarization towards the M1 phenotype. Collectively, these findings underscore the critical role of EaMyD88 in the E. akaara immune regulation and antiviral defense mechanisms.

2025-09-01·FISH & SHELLFISH IMMUNOLOGY

Characterization of molecular features, antioxidant capacity, and immunological function of thioredoxin 1 (Trx1) in chub mackerel (Scomber japonicus)

Article

作者: Sohn, Hanchang ; Lee, Jehee ; Wan, Qiang ; Omeka, W K M ; Warnakula, W A D L R ; Kim, Jeongeun ; Lee, Jihun ; Udayantha, H M V ; Wijeweera, W P S N ; Kim, Gaeun ; Dissanayake, D M U M

Thioredoxin 1 (Trx1) is a redox-active protein of the thioredoxin family, primarily responsible for regulating the redox state of cells. The Trx1 gene of Scomber japonicus (SjTrx1) was retrieved from a pre-established transcriptome database. The length of SjTrx1 is 327 base pairs and it encodes 108 amino acids. Under normal conditions, SjTrx1 was expressed in all examined tissues, with the highest level observed in the brain. Immunostimulation with polyinosinic: polycytidylic acid (poly I:C), lipopolysaccharide (LPS), and Vibrio harveyi highly induced SjTrx1 expression in the spleen and blood tissues. Recombinant SjTrx1 (rSjTrx1) demonstrated antioxidant capacity and DNA-protective effect through insulin disulfide reduction, MTT, DPPH, and metal-catalyzed oxidation (MCO) assays. Overexpression of SjTrx1 induced M2 polarization of mouse macrophages and activation of M2-related marker genes, indicating anti-inflammatory properties. Overexpression of SjTrx1 in fathead minnow (FHM) cells enhanced the expression of key antiviral genes, leading to a subsequent reduction in viral gene expression following infection with viral hemorrhagic septicemia virus (VHSV). The findings of this study suggested SjTrx1's protective role against oxidative stress and its involvement in the immune response to pathogenic infections in S. japonicus.

2025-09-01·BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY

Anti-inflammatory mechanism of the MLKL inhibitor necrosulfonamide in LPS- or poly(I:C)-induced neuroinflammation and necroptosis

Article

作者: Kim, Hee-Sun ; Park, Jin-Sun ; Kim, Seong-Eun ; Leem, Yea-Hyun ; Kim, Do-Yeon ; Kang, Jihee Lee ; Choi, Youn-Hee

Necroptosis is involved in neuronal cell death and inflammation, with the receptor-interacting protein kinase (RIPK) 1-RIPK3-mixed lineage kinase domain-like protein (MLKL) necrosome complex playing a significant role. Although MLKL is considered the final executor of necroptosis, its role in neuroinflammation remains unclear. In the present study, we explored the role of MLKL in lipopolysaccharide (LPS)- or polyinosinic-polycytidylic acid (poly(I:C))-induced neuroinflammation using the MLKL-specific inhibitor necrosulfonamide (NSA). NSA or MLKL siRNA reduced nitric oxide and proinflammatory cytokine production under LPS- or poly(I:C)-induced inflammation and LPS/QVD/BV6- or poly(I:C)/QVD/BV6-induced necroptosis in BV2 microglial cells; QVD is a pan-caspase inhibitor, and BV6 antagonizes inhibitor of apoptosis protein. Additionally, NSA suppressed the phosphorylation of RIPK1-RIPK3-MLKL and reduced the expression of damage-associated molecular patterns, including high mobility group box 1, in inflammatory/necroptotic BV2 cells. Subsequent mechanistic studies revealed that NSA reduces inflammation by upregulating nuclear factor-erythroid 2 (NF-E2)-related factor (Nrf2) signaling pathways and blocking reactive oxygen species, mitogen-activated protein kinases, and nuclear factor-κB. The anti-inflammatory effects of NSA were confirmed in the brains of mice with systemic inflammation caused by LPS or poly(I:C) injection. NSA suppressed microglial activation, proinflammatory gene expression, and disruption of blood-brain barrier integrity while upregulating Nrf2-mediated antioxidant enzymes in the brains of LPS- or poly(I:C)-injected mice. Furthermore, NSA suppressed the phosphorylation and expression of RIPK1-RIPK3-MLKL, and p-MLKL expressed in activated microglia, indicating that MLKL plays a crucial role in microglial activation in mice with systemic inflammation. Therefore, modulating MLKL expression may be an effective treatment for necroptosis-related neuroinflammatory disorders.

399

项与聚肌胞相关的新闻（医药）

2025-06-24

·生物制品圈

疫苗佐剂新进展：解锁免疫保护的 “增效密码”

摘要：疫苗佐剂是提升疫苗免疫效果的关键成分，通过增强抗原呈递、激活免疫细胞等机制，显著改善疫苗的保护效力。本文系统梳理疫苗佐剂的发展历程与作用机制，重点解析铝基佐剂、乳剂佐剂、核酸佐剂（如 CpG 寡核苷酸）等创新类型的作用原理与应用案例，揭示其在应对流感、新冠等新兴病原体中的重要价值。同时探讨组合佐剂策略的优势与挑战，为理解下一代疫苗设计提供科学视角，助力公众认知疫苗佐剂如何守护人类健康。一、疫苗佐剂的 “前世今生”：从偶然发现到精准设计1.1 百年探索：从铝盐到纳米时代1926 年，铝盐佐剂首次应用于白喉疫苗，开启了佐剂应用的历史。当时科学家发现，铝盐能缓慢释放抗原，延长免疫刺激时间，这一特性奠定了早期佐剂的理论基础（图 1）。历经百年发展，佐剂从单一的铝盐体系逐步拓展到乳剂、核酸、病毒样颗粒等多元体系，其设计理念也从 “经验性添加” 转向 “机制驱动型研发”。图 1 疫苗佐剂发展关键里程碑1926 年：铝盐首次用于白喉疫苗1940 年：弗氏佐剂（Freund's adjuvant）问世，推动实验性疫苗发展1997 年：MF59 乳剂佐剂应用于流感疫苗（Fluad）2005 年：AS04 佐剂用于乙肝疫苗（Fendrix）和 HPV 疫苗（Cervarix）2017 年：CpG 1018 佐剂用于乙肝疫苗（Heplisav-B）2021 年：AS01 佐剂助力疟疾疫苗（RTS,S）大规模应用1.2 佐剂的核心使命：破解疫苗 “免疫短板”传统疫苗常面临 “免疫原性弱” 的难题，例如 acellular 百日咳疫苗虽能诱导抗体反应，但细胞免疫和 Th1 型反应较弱，且抗体水平随时间下降明显。佐剂的作用正是通过三大途径突破这一困境：延长抗原滞留：形成 “抗原 depot”，持续释放免疫信号；激活先天免疫：通过模式识别受体（如 TLR）触发炎症级联反应；调控免疫方向：引导免疫反应向 Th1 或 Th2 型极化，增强保护效力。二、佐剂的 “工具箱”：三大类核心技术解析2.1 铝基佐剂：最 “经典” 的免疫增强剂铝基佐剂（如氢氧化铝、磷酸铝）是目前应用最广泛的佐剂，全球超 70% 的疫苗含该成分。其作用机制如同 “免疫信号放大器”：物理吸附抗原：形成微米级颗粒，促进抗原呈递细胞（APCs）的吞噬摄取；激活炎症通路：通过 NLRP3 炎症小体释放 IL-1β、IL-18 等细胞因子，招募免疫细胞（图 2）；诱导 Th2 型反应：促进 IgG1 和 IgE 抗体生成，强化体液免疫。图 2 铝基佐剂的作用机制铝盐与抗原结合形成复合物，被树突状细胞（DC）吞噬；溶酶体释放组织蛋白酶 B，激活 NLRP3 炎症小体；诱导 IL-1β、IL-18 等细胞因子分泌，促进 Th2 型免疫反应；刺激 B 细胞分化，产生 IgG1 和 IgE 抗体。临床应用案例：乙肝疫苗、百白破疫苗（DTP）均依赖铝基佐剂提升免疫原性。但铝基佐剂的局限性在于：难以诱导强效细胞免疫，且可能引发注射部位红肿等局部反应。2.2 乳剂佐剂：油与水的 “免疫魔法”乳剂佐剂通过油相和水相的乳化体系，实现 “双重免疫激活”，代表产品包括 MF59 和 AS03：MF59：由角鲨烯（4.3%）、吐温 80（0.5%）和司盘 85（0.5%）组成油包水乳液。它既能作为抗原储存库，又能激活巨噬细胞和 DC，诱导 Th1/Th2 混合免疫反应（图 3）。流感疫苗中使用 MF59 佐剂可使抗体滴度提升 2-3 倍，尤其在老年人群中效果显著。AS03：添加 α- 生育酚（维生素 E）的乳剂佐剂，通过激活 NLRP3 和 TLR 通路，增强抗原呈递和细胞免疫。2009 年 H1N1 流感大流行期间，AS03 佐剂疫苗（Pandemrix）展现出快速且持久的保护效果。图 3 乳剂佐剂的免疫激活路径乳剂 - 抗原复合物被 APCs 摄取，通过 MHC II 类分子呈递给 CD4+ T 细胞；激活的 Th1 细胞促进巨噬细胞和自然杀伤细胞（NK）活化；Th2 细胞诱导 B 细胞分化为浆细胞，产生抗体；佐剂激活 NF-κB 信号通路，促进趋化因子分泌，招募更多免疫细胞。2.3 核酸佐剂：精准靶向的 “免疫开关”核酸佐剂通过模拟病原体核酸结构，直接激活 TLR 受体，是近年来发展最快的佐剂类型：CpG 寡核苷酸：含非甲基化 CpG 基序的 DNA 片段，靶向 TLR9，强烈诱导 Th1 型免疫反应和记忆 T 细胞生成。例如，CpG 1018 佐剂用于乙肝疫苗（Heplisav-B），将免疫程序从 3 针缩短至 2 针，且抗体阳转率超 90%。Poly(I:C)：双链 RNA 类似物，激活 TLR3 和 RIG-I 通路，诱导 Ⅰ 型干扰素分泌，增强 CD8+ T 细胞杀伤功能。其衍生物 Poly (ICLC) 已用于癌症疫苗和 HIV 疫苗的临床研究。表1 主要疫苗佐剂的分类与应用三、组合佐剂：1+1>2 的 “免疫协同战”单一佐剂的局限性推动了组合策略的发展，通过靶向不同免疫通路实现增效：3.1 AS04 佐剂：铝盐 + TLR4 激动剂的 “黄金搭档”AS04 由铝盐和单磷酰脂质 A（MPL，TLR4 激动剂）组成，兼具铝盐的抗原吸附能力和 MPL 的 Th1 型免疫诱导能力。在 HPV 疫苗（Cervarix）中，AS04 佐剂使抗体滴度比单纯铝盐佐剂高 10-100 倍，且能诱导持续 10 年以上的免疫记忆。3.2 AS01 佐剂：脂质体包裹的 “免疫组合拳”AS01 包含 MPL 和皂苷 QS-21，通过脂质体递送系统实现双重激活：MPL：激活 TLR4，促进 IL-12 和 IFN-γ 分泌，偏向 Th1 型反应；QS-21：破坏溶酶体膜，增强抗原交叉呈递，激活 CD8+ T 细胞。该佐剂用于带状疱疹疫苗（Shingrix），对 50 岁以上人群的保护效力达 97.2%，远超传统疫苗。3.3 纳米佐剂：精准递送的 “未来趋势”纳米级佐剂（如病毒样颗粒 VLPs、纳米脂质体）因尺寸优势（10-200nm），可高效进入淋巴系统，靶向 DC 和 B 细胞。例如，流感 VLPs 疫苗无需佐剂即可诱导强效抗体反应，且能模拟病毒感染过程，激活细胞免疫。四、佐剂面临的挑战与未来展望4.1 安全性与免疫平衡的 “tightrope”佐剂的过度激活可能引发自身免疫疾病，如 TLR7 激动剂可能诱发狼疮样反应。理想佐剂需在 “免疫激活” 与 “免疫耐受” 间找到平衡，例如通过化学修饰降低 TLR 激动剂的毒性（如 MPL 相比 LPS 毒性降低 99.9%）。4.2 应对新兴病原体的 “定制化设计”针对流感、新冠等变异快的病毒，佐剂需具备 “广谱免疫诱导” 能力。例如，mRNA 疫苗虽无需传统佐剂，但其脂质纳米粒（LNP）本身可激活 TLR3 和 TLR7，属于 “自佐剂” 体系，为佐剂设计提供了新思路。4.3 个性化疫苗的 “佐剂适配”不同人群（如老年人、免疫缺陷者）的免疫应答差异显著，需开发 “个性化佐剂”。例如，老年人对铝基佐剂反应较弱，而 MF59 或 CpG 佐剂可显著提升其抗体水平。结语疫苗佐剂的发展见证了免疫学从 “经验医学” 到 “精准医学” 的跨越。从铝盐的偶然发现到纳米佐剂的理性设计，每一次技术突破都推动着疫苗效力的提升。面对新兴传染病威胁，佐剂研究将聚焦于 “高效、安全、个性化” 三大方向，为构建更坚实的免疫屏障提供核心支撑。正如带状疱疹疫苗 Shingrix 的成功所示，佐剂创新不仅是科学问题，更是守护全球公共卫生的关键实践。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

疫苗寡核苷酸临床研究

2025-06-18

·派真生物PackGene

突破AAV生产瓶颈：一个"填充序列"的选择竟能决定载体成败！

您是否也在为AAV载体的空壳率过高而烦恼？在AAV基因治疗载体的生产过程中，有一个令所有从业者头疼的问题：仅有10-50%的病毒颗粒含有完整的目标基因组，其余大部分是空壳或含有不完整基因组的"废品"。这些杂质不仅影响治疗效果，还可能引发免疫反应，直接影响产品的安全性和有效性。近期，一项发表在《Molecular Therapy: Methods & Clinical Development》的重磅研究为我们带来了全新的解决思路。研究团队通过巧妙的"填充序列"策略，不仅显著优化了AAV颗粒质量，更揭示了一个惊人发现：填充序列的具体选择比我们想象的更加关键！研究背景：当前AAV生产的"质量困境"当前AAV生产面临以下核心挑战：1. 完整填充率低：只有10-50%的颗粒含有完整基因组；2. 空壳率高：大量空壳竞争结合位点，降低转导效率；3. 异质性强：部分填充和过度填充颗粒影响产品一致性；4. 纯化困难：现有技术难以完全去除产品相关杂质。FDA和EMA等监管机构已要求治疗性AAV制品必须报告空壳、部分填充和完整填充颗粒的比例，这进一步凸显了解决这一问题的紧迫性。创新策略：用"填充序列"巧妙调控基因组大小研究团队提出了一个看似简单却极其巧妙的策略：通过在表达盒的5'或3'位置插入非编码"填充序列"，将基因组大小从2.0kb逐步扩展至5.0kb，从而优化AAV颗粒的填充状态。1. 为什么这样做？这是因为：小基因组（<2.5kb）：容易“装太多”，产生双倍大小的异常颗粒；大基因组（>4.5kb）：容易“装不全”，导致基因组截断；最适大小（3.0-3.5kb）：获得最佳的完整颗粒比例。2. 实验方法载体系统：AAV6.2和AAV2（验证血清型通用性）；表达盒：CMV-eGFP-poly(A);填充序列：两种不同来源的序列进行对比;检测手段：质量光度法、纳米孔测序、ddPCR等前沿技术。📊 关键发现：填充序列身份决定成败发现一：基因组大小的"最佳区间"通过系统性分析不同基因组大小的AAV制品，研究发现：1. 过度填充颗粒比例：2.0-2.25kb基因组：高达20-40%；3.0-3.5kb基因组：降至10-17%；4.5-5.0kb基因组：几乎无过度填充，但部分填充增加至40-60%。2. 完整颗粒比例最优区间：3.0-3.5kb发现二：填充序列的"身份"至关重要研究团队测试了两种填充序列：填充序列1（Stuffer1）：计算机设计的人工序列；随基因组增大，AAV产量持续下降（最高降幅68%）；生物活性显著受损（最高降幅82%）。填充序列2（Stuffer2）：来源于天然UBE3A基因的3'UTR；产量基本维持或仅轻微下降；生物活性几乎完全保持。这一对比结果彻底颠覆了"所有填充序列效果相似"的传统认知！发现三：机制解析揭示根本原因进一步的机制研究表明：1. 转录水平影响：填充序列1在质粒转染水平就显示负面效果，说明影响发生在转录阶段。2. 序列特性差异： GC含量：Stuffer1（43.5-44.8%）vs Stuffer2（33.8-34.7%）；序列多样性：人工序列重复性高，天然序列多样性丰富；进化优势：天然序列具有数百万年进化筛选的优势。实用指导：AAV载体设计的最佳实践本研究对AAV生产的启示：1. 基因组大小优化：将小于2.5kb的表达盒扩展至3.0-3.5kb；避免设计超过4.5kb的载体；重点关注完整颗粒比例的提升。2. 填充序列选择策略：优先选择天然来源的非编码序列，避免完全人工设计的序列；优先选择3'UTR区域的序列片段；注意GC含量控制在合理范围。3. 质量控制要点：建立质粒水平的预筛选体系；使用质量光度法监控颗粒分布；通过生物活性检测验证功能的保持情况。4. 插入位置建议5'插入vs 3'插入：根据研究数据，5'插入（启动子上游）的耐受性总体上优于3'插入[poly(A)下游]，但具体效果仍需结合填充序列特性综合评估。监管与未来趋势1. 监管层面的重要性虽然当前FDA的CMC指南主要关注启动子、转基因等功能元件，但这项研究清楚表明：非编码区域同样对产品质量具有决定性影响。未来监管要求很可能将扩展到包括填充序列在内的所有载体组成部分。2. 行业应用前景标准化流程：建立基于天然序列的填充序列库；个性化设计：针对不同的转基因和血清型定制优化方案；质量提升：通过理性设计显著改善AAV制品质量属性；成本优化：减少下游纯化负担，提高生产效率。总结与展望这项研究提醒我们：在基因治疗载体的设计中，没有任何一个序列元件是"无关紧要"的。每一个碱基的存在都可能对最终产品产生深远影响。您的项目是否也面临类似挑战？空壳率过高影响疗效？生产批次间一致性不佳？下游纯化成本居高不下？我们愿意与您分享更多关于AAV载体优化的专业见解，共同推动基因治疗技术的发展。派真生物AAV生产的优势与服务升级基于本研究的结果，我们已着手优化现有的AAV生产服务：✅载体设计优化：整合最新研究成果，为客户提供个性化的表达盒设计建议；✅ 质量控制升级：引入质量光度法等先进检测手段，确保产品质量；✅ 工艺参数调整：基于基因组大小特点优化生产和纯化工艺；✅ 技术咨询服务：为客户提供专业的载体设计和优化建议。点击文末阅读原文，了解更多细节。参考资料1. Blahetek G, Lindner B, Oti M, Schön C, Strobel B, AAV yield, bioactivity andparticle heterogeneity are impacted by genome size and non-coding DNA elements, Molecular Therapy:Methods & Clinical Development (2025), doi: https://doi.org/10.1016/j.omtm.2025.101499.关于派真生物

基因疗法临床研究

2025-06-17

·生物探索

Nature Aging | 逆转时光的魔术？解密RNA疗法如何改写衰老剧本

引言我们每个人都无法抗拒时间的流逝，衰老是生命不可避免的终章。随着时间流逝，我们的细胞功能与生理机能会逐渐衰退，各种年龄相关疾病 (age-related diseases) 的风险也随之攀升，最终将我们引向生命的终点。然而，我们对“健康长寿”的追求从未停止。近年来，一扇全新的大门正被缓缓推开，门后是一个充满无限可能的世界——RNA疗法 (RNA therapeutics)。它如同一位技艺高超的“生命编程师”，试图从根源上重写衰老的脚本。6月11日一篇发表在《自然-衰老》(Nature Aging) 上的综述文章，“Using RNA therapeutics to promote healthy aging”，系统地描绘了这幅令人振奋的蓝图。它告诉我们，利用RNA技术对抗衰老，或许不再是遥不可及的科幻梦想，而是一个正在加速驶来的未来。衰老的十二道“魔咒”与RNA的“破咒之法”要对抗衰老，首先要理解它是什么。研究人员已描绘出衰老的十二个关键特征，也称为“衰老的标志” (hallmarks of aging)。这就像是刻在生命体上的十二道“魔咒”，它们相互交织，共同推动着衰老进程。这些标志包括：基因组不稳定性 (Genomic instability)、端粒损耗 (Telomere attrition)、表观遗传改变 (Epigenetic alterations)、蛋白质稳态丧失 (Loss of proteostasis)、营养感应失调 (Deregulated nutrient-sensing)、线粒体功能障碍 (Mitochondrial dysfunction)、细胞衰老 (Cellular senescence)、干细胞耗竭 (Stem cell exhaustion)、细胞间通讯改变 (Altered intercellular communication)、慢性炎症 (Chronic inflammation)、微生物组失衡 (Dysbiosis) 以及自噬功能障碍 (Disabled macroautophagy)。传统的药物疗法往往是“一人生病，全家吃药”，作用宽泛，副作用难免。而RNA疗法之所以被誉为“天选之子”，在于其独特的优势：高度特异性 (High specificity)：RNA分子可以像精确制导的导弹一样，通过碱基互补配对原则，精准识别并靶向特定的基因序列，实现“指哪打哪”，最大限度地减少脱靶效应。设计理性化 (Rational design)：一旦确定了与衰老相关的靶点基因，研究人员就能迅速设计出相应的RNA药物序列，开发周期远短于传统小分子或抗体药物。低毒性 (Low toxicity)：RNA分子本质上是生命体内的天然物质，其代谢产物通常无害，且作用是可逆的，这使得其安全性相对更高。这篇综述清晰地展示了不同类型的RNA疗法如何精准地破解这些“魔咒”。例如，针对基因组不稳定性，研究人员可以利用小干扰RNA (siRNA)来修复DNA错配相关基因（如BNIP3），或用微小RNA (miRNA)来稳定基因组（如miR-34c）；对于表观遗传改变，反义寡核苷酸 (ASO)可以恢复关键基因（如LINE-1）的正常表达模式；而面对蛋白质稳态丧失，siRNA和ASO则能分别调控相关基因（如dcr-1, glp-1或α-syn），恢复细胞内蛋白质的“秩序”。这就像一个庞大的“破咒工具箱”，每一种工具都对应着一道具体的衰老魔咒。RNA的“工具箱”：六路奇兵，围剿衰老为了实现对衰老进程的干预，研究人员已经开发出一个功能强大的RNA“工具箱”，主要包括六种核心技术。它们各显神通，或增强有益基因，或抑制有害基因，共同奏响一曲“青春交响乐”。1. 增强表达的“放大器”：RNA激活 (RNAa) 与mRNA疗法衰老过程中，许多有益基因的表达会下调，比如负责细胞修复的基因（如BRCA1, BRCA2）和长寿基因（如SIRT1, KL）。RNA疗法可以通过两种方式来“放大”这些基因的声音。RNA激活 (RNAa)：这是一种巧妙的基因“激活”技术。研究人员设计出一种称为小激活RNA (small activating RNA, saRNA) 的分子，它能靶向目标基因的启动子区域，像一把钥匙一样“打开”基因的表达开关。例如，一种名为MTL-CEBPA的saRNA药物，在针对肝癌的临床前研究中，成功提高了肝细胞中CEBPA转录因子的水平，恢复了肝功能并显著抑制了肿瘤。在一期临床试验中，这款药物也展示了其作为人类肝癌候选药物的潜力。信使RNA (mRNA)疗法：这可能是最熟悉的RNA技术，因为它正是新冠疫苗的核心。其原理更直接：与其去激活内源基因，不如直接给细胞提供“生产图纸”——也就是信使RNA (mRNA)。细胞拿到这张图纸后，就能直接翻译生产出所需的蛋白质。例如，在衰老细胞中，端粒会变短。研究人员将编码端粒酶逆转录酶 (TERT) 的mRNA导入衰老的人类成纤维细胞，成功延长了其端粒，恢复了细胞的增殖能力和抗压能力。在早衰症小鼠模型中，TERT mRNA疗法甚至能够维持端粒长度、减少DNA损伤，并延长了小鼠的寿命。2. 抑制表达的“静音键”：RNA干扰 (RNAi) 与反义寡核苷酸 (ASO)与有益基因下调相反，许多促进衰老的基因（如EDA2R, SLC2A4, KAT7）在衰老过程中会过度活跃。此时，RNA疗法就需要扮演“静音键”的角色。RNA干扰 (RNAi)：这项技术主要利用小干扰RNA (siRNA) 和微小RNA (miRNA)来“沉默”特定的mRNA。siRNA是一段短双链RNA，它在细胞内会与RNA诱导沉默复合物 (RISC) 结合，然后像“剪刀”一样，精准地剪切并降解目标mRNA，从而阻止其翻译成蛋白质。一个里程碑式的例子是Inclisiran (Leqvio)，这是一款已获FDA批准的siRNA药物，通过靶向降解PCSK9 mRNA来降低低密度脂蛋白胆固醇（坏胆固醇），有效控制增龄性心血管疾病的风险。反义寡核苷酸 (ASO)：ASO是单链DNA或RNA片段，它能与目标mRNA或其前体结合，通过多种机制阻断蛋白质的生产，例如直接阻止核糖体翻译，或者招募RNase H酶来降解mRNA。Mipomersen (Kynamro) 是首个获批的ASO药物，用于治疗家族性高胆固醇血症。而在早衰症模型中，研究人员使用靶向LINE-1 RNA的ASO，成功恢复了染色质的稳态和表观遗传的正常模式。3. 多功能“瑞士军刀”：RNA适配子 (Aptamer) 与CRISPR-Cas RNA编辑除了直接调控基因表达，RNA工具箱里还有两把“瑞士军刀”，功能更加多样。RNA适配子 (Aptamer)：它不是通过序列互补，而是通过其独特的三维结构来发挥作用。适配子是经过体外筛选的短核酸链，能像抗体一样特异性地结合到蛋白质、小分子甚至细胞上，从而抑制或调节其功能。2004年，FDA批准了首个适配子药物Pegaptanib (Macugen)，用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性 (AMD)，它能特异性结合并抑制血管内皮生长因子 (VEGF-165)。CRISPR-Cas RNA编辑：大家对CRISPR-Cas9基因编辑技术可能不陌生，但它作用于DNA，修改是永久性的，存在脱靶风险。而CRISPR-Cas13系统则是一种RNA编辑器，它在单向导RNA (sgRNA) 的引导下，靶向并切割RNA而非DNA。这意味着它的编辑是可逆的、暂时的，大大提高了安全性。例如，在亨廷顿舞蹈病模型中，Cas13系统被用于特异性降解致病的突变RNA，显著减轻了神经毒性。首个进入临床试验的CRISPR-Cas13药物HG202，正是用于治疗新生血管性AMD。从实验室到临床：RNA对抗增龄性疾病的“实战演练”理论的强大最终要通过实践来检验。这篇综述列举了大量激动人心的临床前和临床试验数据，展示了RNA疗法在多种增龄性疾病治疗中的巨大潜力。攻克神经退行性疾病的“记忆守护者”阿尔茨海默病 (AD)、帕金森病 (PD) 等神经退行性疾病是衰老最残酷的表现之一。RNA疗法正试图成为守护我们记忆的卫士。直击AD核心病理：在AD患者大脑中，β-淀粉样蛋白 (Aβ)的异常积累是关键病理特征之一。一款名为ALN-APP的siRNA药物，其作用机制就是直接靶向并沉默淀粉样前体蛋白 (APP) 的mRNA，从源头上减少Aβ的产生，从而延缓AD的进展。目前该药物正处于活跃的临床I期试验阶段，招募了60名参与者。修复衰老大脑：研究发现，一种谷氨酸转移RNA (tRNA) 的片段在老年人和AD患者的大脑中会大量积累。研究人员设计了一款ASO药物来靶向这个tRNA片段，并将其注射到22月龄（约相当于人类60-72岁）的老年小鼠大脑中。结果显示，该疗法成功恢复了神经元线粒体的功能和大脑谷氨酸水平，显著改善了老年小鼠的学习和记忆能力。守护心血管的“管道疏通工”动脉粥样硬化、心肌梗死等心血管疾病是老年人的头号杀手。RNA疗法正像一位高效的“管道疏通工”，致力于维护血管健康。稳定动脉斑块：不稳定的动脉粥样硬化斑块是心梗的元凶。研究人员利用纳米颗粒递送siRNA，靶向巨噬细胞中的一个关键分子CAMKIIG。在小鼠模型中，这种疗法成功地稳定了斑块、减少了坏死核心、增厚了纤维帽，从而有效逆转了血管的衰老过程。修复受损心脏：在猪的心肌梗死模型中，研究人员直接向心脏注射miR-199a，首次在大型动物身上实现了心脏修复。此外，一款由Moderna和阿斯利康联合开发的mRNA药物AZD8601，编码血管内皮生长因子A (VEGF-A)，在接受冠状动脉搭桥手术的患者中进行了II期临床试验。结果显示，接受治疗的11名患者在6个月后，其心衰指标NT-proBNP水平均低于心衰诊断阈值，展示了巨大的应用前景。控制血压与血脂：高血压和高血脂是心血管疾病的重要风险因素。siRNA药物Zilebesiran正在进行II期临床试验，旨在通过干扰素疗法治疗高血压，目前正在招募375名患者。而已获批的Inclisiran则在超过12500名高胆固醇血症患者中进行III期临床试验，进一步验证其长期效果。重塑筋骨的“活力工程师”骨质疏松和肌肉减少症 (sarcopenia) 让许多老年人步履蹒跚，生活质量大打折扣。RNA疗法正试图成为重塑筋骨的“活力工程师”。促进骨骼新生：研究人员设计了一种针对骨骼的脂质纳米颗粒，包裹了经过特殊化学修饰（m7G甲基化）的RUNX2 mRNA。RUNX2是骨骼形成的关键转录因子。在老年性骨质疏松症的小鼠模型中，这种疗法能够被精准递送到骨骼，并显著促进骨母细胞的形成和骨修复。焕发肌肉活力：长寿蛋白KLOTHO在肌肉修复中扮演重要角色。研究发现，通过细胞外囊泡 (extracellular vesicles) 递送KLOTHO的mRNA到肌肉祖细胞，可以促进衰老肌肉的修复和再生，有效对抗因年龄增长导致的肌肉衰退。皮肤焕新的“时光调校师”皮肤是衰老最直观的镜子。RNA技术也正被用于“调校”皮肤的时光。逆转皮肤衰老：一款名为TRN-001的在研mRNA药物，基于“表观遗传重编程” (epigenetic reprogramming of age, ERA) 技术。它通过脂质纳米颗粒递送多种转录因子（如MYC, OCT4, SOX2, KLF4）的mRNA混合物，旨在重置细胞的“衰老时钟”。其目标是逆转皮肤衰老的多种迹象：从脱发到毛囊再生，从表皮皱缩到光滑紧致，从色素沉着到肤色均匀。这将为医美和抗衰老领域带来革命性的变化。前路漫漫：通往“无龄感”未来的挑战与征途尽管RNA疗法的前景无比光明，但从实验室走向广泛的临床应用，仍有一段漫长的路要走。这篇综述也冷静地指出了当前面临的主要挑战和未来的发展方向。挑战一：“GPS”难题——如何精准“导航”与“投递”？RNA药物要发挥作用，首先必须被安全、高效地送到正确的细胞或组织中。这就像快递包裹需要精准的GPS导航和可靠的快递员。序列选择：如何找到最有效、最安全的RNA序列？未来，研究人员将更多地依赖多组学 (multiomics) 技术（如表观遗传组学、转录组学、蛋白质组学）和机器学习 (machine learning)，从海量数据中筛选出最佳的RNA靶点和序列。递送系统：病毒载体（如AAV）和非病毒载体（如脂质纳米颗粒 (LNP)）是目前主流的递送工具。LNP因其在新冠mRNA疫苗中的成功应用而备受瞩目，但它也存在一些问题，比如容易被肝脏和脾脏捕获，以及可能引发炎症反应。未来的方向是开发更先进的递送系统，例如通过修饰LNP的成分实现选择性器官靶向 (selective organ targeting, SORT)；利用水凝胶 (hydrogels) 实现药物的局部缓释，减少全身毒性；甚至开发出如人源副肿瘤抗原Ma2 (PNMA2) 病毒样衣壳这样的新型递送工具，以实现更高效的RNA包装和递送。挑战二：“装甲”难题——如何让RNA分子“刀枪不入”？RNA分子在生物体内非常“脆弱”，容易被各种核酸酶降解。为了让它能顺利完成任务，必须给它穿上坚固的“装甲”。化学修饰：这是最常用的策略。通过对RNA分子中的核苷酸进行化学改造，例如用假尿苷 (pseudouridine) 替代尿苷，可以有效躲避免疫系统的识别，并增强其稳定性。结构改造：改变RNA的分子结构也能大大提高其稳定性。例如，将线性的RNA分子“首尾相连”，形成环状RNA (circular RNA, circRNA)，就能抵抗外切核酸酶的降解，使其半衰期大大延长。创新设计：研究人员还在不断探索新的“装甲”技术。例如，设计出带有分支多聚腺苷酸尾 (branched chemically modified poly(A) tails) 的mRNA，可以显著增强其翻译效率和持续时间。此外，将靶向肝脏的分子N-乙酰半乳糖胺 (GalNAc) 与siRNA或ASO共价连接，可以实现药物向肝细胞的精准递送，这种技术已经催生了多款成功的药物。挑战三：“最后一公里”——成本、伦理与个体化之路即便技术难题被逐一攻克，RNA疗法要真正惠及大众，还需走完“最后一公里”。成本与生产：目前，RNA药物的研发和生产成本依然高昂，这限制了其可及性。未来需要通过优化生产流程、扩大生产规模来降低成本。监测与评估：如何判断一种抗衰老疗法是否有效？还需要开发出可靠的衰老生物标志物 (biomarkers of aging)，来客观、量化地监测治疗效果和潜在副作用。伦理与法规：对衰老进行干预，尤其是在基因层面，必然会引发深刻的伦理问题。必须建立严格的伦理准则和法律框架，来规范RNA疗法的研发和应用，确保其安全、公平、合乎道德。RNA疗法为我们描绘了一个可以主动管理、甚至部分逆转衰老过程的未来。这不仅仅是延长寿命，更是为了实现“健康地老去”。虽然前路依然充满挑战，但正如这篇综述所展示的，RNA技术正以前所未有的速度发展，它与衰老生物学的深度融合，必将为新药开发和人类健康带来一场深刻的变革。我们有理由相信，在不远的将来，通过RNA这把“钥匙”，我们将能解锁更多关于衰老和长寿的秘密。参考文献Chen S, Chen Q, You X, Zhou Z, Kong N, Ambrosio F, Cao Y, Abdi R, Tao W. Using RNA therapeutics to promote healthy aging. Nat Aging. 2025 Jun 11. doi: 10.1038/s43587-025-00895-1. Epub ahead of print. PMID: 40500390.声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！往期热文：Nature | 告别“细胞孤岛”：研究人员发现人体“细胞共同体”！探究衰老、更年期与癌症的幕后“推手”Science | 蛋白质组新图景：FINCHES绘制内在无序区域(IDR)相互作用网络，洞悉生命大分子社交圈Nature Medicine | 肿瘤“指纹”解码：多组学技术如何为黑色素瘤患者定制“精准打击”方案？Nature Methods | “双剑合璧”！SUM-seq重塑单细胞多组学图谱，引领科研新范式Nature Genetics | 颠覆传统！碱基编辑技术有望终结亨廷顿舞蹈症和弗里德赖希共济失调的进行性恶化Nature | 揭秘蝾螈断肢再生的“超能力”：位置记忆的分子密码被破译

寡核苷酸siRNA信使RNA核酸药物

100 项与聚肌胞相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
转移性非小细胞肺癌	临床2期	美国	Oncovir, Inc.	2024-06-04
弥漫性大B细胞淋巴瘤	临床2期	美国	Celldex Therapeutics, Inc.	2019-04-05
弥漫性大B细胞淋巴瘤	临床2期	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2019-04-05
边缘区B细胞淋巴瘤	临床2期	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2019-04-05
边缘区B细胞淋巴瘤	临床2期	美国	Celldex Therapeutics, Inc.	2019-04-05
转移性乳腺癌	临床2期	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2019-04-05
转移性乳腺癌	临床2期	美国	Celldex Therapeutics, Inc.	2019-04-05
不可切除的实体瘤	临床2期	美国	Oncovir, Inc.	2018-09-25
结肠转移性腺癌	临床2期	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2018-01-10
结肠转移性腺癌	临床2期	美国	Oncovir, Inc.	2018-01-10

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04544007 (NF111, CTgov)	临床2期	神经纤维瘤病1型 \| 低级神经胶质瘤	3	Poly ICLC	獵鏇顧憲淵餘範願鏇膚 = 鑰醖鏇顧膚齋襯願膚蓋獵築簾網壓製膚築廠網 (衊鹽艱壓觸蓋淵鑰觸簾, 網蓋醖衊遞夢獵鏇鏇憲 ~ 襯選鹹構齋齋遞構壓壓) 更多	-	2025-03-21
1466 (SITC2024)	临床1/2期	黑色素瘤辅助 BRAF-V600E	-	Vaccine [6MHP + neoAg-mBRAF + polyICLC] with CDX-1140 50 mcg	蓋廠鑰鬱築範衊顧齋繭(窪餘壓淵鬱網鹽簾繭鹽) = limited to Grade 1 or 2 treatment-related adverse events, with no treatment-related dose-limiting toxicities 製築夢鑰壓顧築夢製蓋 (鏇選齋製鑰襯衊艱衊鬱 )	积极	2024-11-05
				Vaccine [6MHP + neoAg-mBRAF + polyICLC] with CDX-1140 200 mcg
NCT02924038 (CTgov)	临床1期	混合型少突星形细胞瘤 \| 弥漫性星形细胞瘤 \| 胶质瘤 ... 更多	14	poly-ICLC+Varlilumab+IMA950 (IMA950/Poly-ICLC Subcutaneous (subQ) + Varlilumab IV)	鏇鑰構選鑰願選構艱醖 = 糧積繭糧膚壓齋憲艱繭鹽構鏇衊艱窪糧積範廠 (壓簾壓廠壓齋鑰淵糧鏇, 憲顧淵鏇窪齋遞壓選鹽 ~ 淵蓋淵蓋鹹鹹壓觸餘鏇) 更多	-	2024-06-14
				poly-ICLC+IMA950 (IMA950/Poly-ICLC subQ Only)	鏇鑰構選鑰願選構艱醖 = 製餘網範觸夢鏇蓋齋鏇鹽構鏇衊艱窪糧積範廠 (壓簾壓廠壓齋鑰淵糧鏇, 窪壓糧膚顧網繭網鏇鹹 ~ 襯顧醖窪鹹淵鹹網繭製) 更多
NCT03262103 (AACR2024) 人工标引	临床1期	前列腺癌	12	poly-ICLC intratumorally and intramuscularly	衊選齋醖齋鏇築簾遞憲(襯齋膚鬱製鏇範壓壓積) = None 繭廠構淵襯積鑰觸鏇遞 (壓糧積醖憲鏇選淵網製 ) 更多	积极	2024-04-07
NCT01188096 (Poly-ICLC \| PDCT-03, CTgov)	临床2期	混合型少突星形细胞瘤 \| 视神经胶质瘤 \| 弥漫性星形细胞瘤 ... 更多	23	Poly ICLC	繭齋糧範糧衊鹽膚積糧 = 鬱夢觸簾襯憲觸膚遞築繭憲觸糧夢獵鑰簾膚鹹 (憲築齋簾網壓構鏇獵窪, 窪築鹽壓廠憲艱築網築 ~ 淵鬱廠夢遞夢襯壓艱築) 更多	-	2023-04-03
NCT03789097 (SITC 12022 \| SITC 22022) 人工标引	临床1/2期	头颈部鳞状细胞癌 \| 转移性乳腺癌 \| 惰性非霍奇金淋巴瘤	10	Poly ICLC+Pembrolizumab+Fms-like tyrosine kinase 3 ligand(Amgen, Inc.)+XRT	鑰築製襯獵網選顧製遞(淵鏇壓築選遞夢鹽衊餘) = 齋選廠餘鏇簾願繭廠膚願鬱遞製構壓膚糧顧選 (夢鹹遞構齋襯淵鏇壓鹽 ) 更多	积极	2022-11-01
ATS2022	N/A	甲型流感病毒感染	-	Poly I:C (Control (untreated PCLS))	壓夢選鏇觸鬱窪糧襯網(遞範蓋構鹹醖積觸鏇願) = 淵繭衊鹽醖獵膚憲憲鏇遞醖糧餘衊網壓築鏇製 (鬱築築鑰憲構觸鏇選顧, 0.3) 更多	-	2022-05-15
				Poly I:C (IAV (1x10^4PFU HKx31 mouse strain, PCLS exposed to IAV for 1 hr only))	壓夢選鏇觸鬱窪糧襯網(遞範蓋構鹹醖積觸鏇願) = 鬱鹹選繭鹽網蓋襯淵夢遞醖糧餘衊網壓築鏇製 (鬱築築鑰憲構觸鏇選顧, 0.5) 更多
NCT01437605 (CTgov)	临床2期	结肠癌 \| 转移性黑色素瘤	14	Poly IC+MAGE-A3 ASCI (A: recMAGE-A3 + AS15)	廠憲網鑰壓獵選淵襯窪 = 鏇遞淵獵簾鏇鏇遞網願構願遞構鹹觸網鏇糧網 (憲選齋願餘獵鬱窪衊構, 壓醖壓願夢襯鬱壓淵廠 ~ 獵選襯壓廠獵淵窪遞獵) 更多	-	2019-12-20
				Poly IC+MAGE-A3 (B: recMAGE-A3 + AS15 + Poly IC:LC)	廠憲網鑰壓獵選淵襯窪 = 顧願醖製網願積憲衊餘構願遞構鹹觸網鏇糧網 (憲選齋願餘獵鬱窪衊構, 淵鹽衊壓繭繭繭壓蓋壓 ~ 膚構齋製積築淵鏇衊蓋) 更多
NCT03220048 (CTgov)	临床2期	甲型流感病毒感染	66	Placebo Comparator (Cohort A: Sentinel Group)	觸遞獵醖鏇鹽製範遞繭(鏇網憲構遞選簾夢鏇壓) = 鹽構範衊醖夢餘窪選選艱衊顧淵簾鬱鑰壓壓窪 (艱選艱獵製鹹糧艱鏇鬱, 23780.83) 更多	-	2019-11-12
				PrEP-001 (Cohort B: PrEP-001)	觸遞獵醖鏇鹽製範遞繭(鏇網憲構遞選簾夢鏇壓) = 淵網築選糧襯顧構鹽網艱衊顧淵簾鬱鑰壓壓窪 (艱選艱獵製鹹糧艱鏇鬱, 6144.84) 更多
NCT02071095 (Pubmed \| Front Immunol) 人工标引	临床1/2期	HIV感染	15	Poly-ICLC	選遞衊製鏇醖鹹鬱衊餘(糧壓獵顧餘鏇遞選範鏇) = 淵範構夢醖襯膚蓋廠糧網觸築構廠醖選膚遞膚 (蓋餘襯願廠壓獵獵願衊 )	积极	2019-04-09
				Placebo	-