The purpose of this study is to evaluate the safety and the immune response of personalized mutant peptide vaccine with poly-ICLC adjuvant (mBTCvax) in combination with durvalumab and tremelimumab following front-line treatment in patients with advanced stage BTC.

开始日期2025-05-27

申办/合作机构

The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center

[+1]

ChiCTR2500100141

/ SuspendedN/AIIT

Evaluation of the Application of Intradermal Injection Therapy with Polyinosinic-polycytidylic Acid in the Treatment of Viral Warts

开始日期2025-05-01

申办/合作机构-

NCT06529822

/ Recruiting临床1期IIT

Phase 1 Clinical Trial of a Personalized Cancer Vaccine (PCV) Strategy in Patients With Solid Tumors and Molecular Residual Disease

This is a phase 1 clinical trial to evaluate the safety, feasibility and immunogenicity of a personalized cancer vaccine strategy in patients with solid tumors and molecular residual disease. The hypothesis of the trial is that synthetic long peptide personalized cancer vaccines will be safe and capable of generating measurable neoantigen-specific T-cell responses enabling ctDNA clearance. The personalized cancer vaccines are composed of synthetic long peptides corresponding to prioritized cancer neoantigens and will be co-administered with poly-ICLC.

开始日期2025-03-20

申办/合作机构

Washington University School of Medicine

[+1]

100 项与聚肌胞相关的临床结果

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100 项与聚肌胞相关的转化医学

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100 项与聚肌胞相关的专利（医药）

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2,456

项与聚肌胞相关的文献（医药）

2025-10-01·FISH & SHELLFISH IMMUNOLOGY

An in vitro study of type I interferon and inflammatory markers induced by dsRNA and dsRNA-phytoglycogen in rainbow trout

Article

作者: Jenik, Kristof ; DeWitte-Orr, Stephanie ; Rodríguez-Ramos, Tania ; Dixon, Brian ; Sanyaolu, Adebisi

Understanding the induction patterns for rainbow trout type I interferon and inflammatory markers is essential for the development of new antipathogenic therapeutics and vaccines as well as enhancing aquaculture productivity and biosecurity. Type I interferons (ex. ifn1) and interferon stimulated genes (ex. vig-3) as well as inflammatory markers such as interferon gamma (ifn-γ) and interleukin 1beta (il-1β) all play a crucial role in protecting rainbow trout against pathogen infection. One strategy to better understand how fish defend themselves is by studying the effects of synthetic viral dsRNA analogues such as polyinosinic:polycytidylic acid (poly IC) on the fish innate immune response. The current work utilizes a phytoglycogen-based nanoparticle (Nanodendrix; NDx) to enhance the immunostimulatory effects of poly IC in three rainbow trout cell lines derived from monocyte/macrophages (RTS11), gonads (RTG-2) and gill (RTgill-W1). Variations in innate immune responses were observed between cell lines, between poly IC and poly IC + NDx treatment groups and between transcript, protein and antiviral response levels of study. The poly IC + NDx complex demonstrated prolonged immune stimulation up to 96h post-treatment and exhibited significant inhibition of infectious pancreatic necrosis virus (IPNV) replication. These findings highlight the potential of poly IC + NDx complexes as a novel antiviral therapeutic approach for future in vitro and in vivo studies.

2025-10-01·FISH & SHELLFISH IMMUNOLOGY

Molecular characterization and functional analysis of MyD88 in red-spotted grouper (Epinephelus akaara): Insights into immune regulation and antiviral defense

Article

作者: Wan, Qiang ; Sohn, Hanchang ; Sirisena, D M K P ; Jeyakanesh, Jeganathan Tharshan ; Jayasinghe, J D H E ; Park, Cheong Uk ; Lee, Jehee ; Tharanga, E M T

Myeloid differentiation factor 88 (MyD88) is a critical adaptor protein involved in the signal transduction pathways of Toll-like receptors (TLRs) and interleukin receptors, playing a pivotal role in modulating inflammatory and immune responses. In this study, we characterized MyD88 from the red-spotted grouper (Epinephelus akaara, EaMyD88) and investigated its immunological functions. The complete open reading frame of EaMyD88 is 870 bp in length, encoding a protein of 289 amino acids with a molecular weight of 33.3 kDa and an isoelectric point of 5.10. The absence of a signal peptide suggests an intracellular function. EaMyD88 contains a death and Toll/interleukin-1 receptor domains. Phylogenetic analysis revealed that the EaMyD88 has the highest sequence identity (97.6 %) with MyD88 from Epinephelus lanceolatus. Expression analysis revealed that EaMyD88 mRNA was most abundantly expressed in the blood, followed by the spleen and head kidney. Temporal expression profiles demonstrated significant upregulation following immune challenges with lipopolysaccharide, polyinosinic: polycytidylic acid, and nervous necrosis virus. The antiviral role of EaMyD88 was validated by analyzing antiviral gene expression and viral copy numbers during viral hemorrhagic septicemia virus infection in Fathead Minnow (FHM) cells. Additionally, EaMyD88 overexpression in FHM cells activated nuclear factor-kappa B and activator protein-1 signaling pathways, and induced apoptosis. Moreover, EaMyD88 enhanced pro-inflammatory cytokine expression and promoted macrophage polarization towards the M1 phenotype. Collectively, these findings underscore the critical role of EaMyD88 in the E. akaara immune regulation and antiviral defense mechanisms.

2025-10-01·BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR BASIS OF DISEASE

Maternal inflammation disrupts neurogenesis and neocortical organization, affecting social and stress-related behavior

Article

作者: Sugiyama, Rei ; Yoshisaka, Myozen ; Komada, Munekazu ; Kiriyama, Niina ; Shikata, Takuma

It is imperative to acknowledge the potential impact of various environmental factors on the development of developmental disorders. Among these factors, the maternal immune response induced by the onset of infectious diseases during pregnancy emerges as a notable consideration. The study elucidates the behavioral and morphological abnormalities of the cerebral cortex caused by maternal immune response during pregnancy, emphasizing the significance of maternal immunity in this context. To this end, a mouse model of prenatal infection was established, inducing a congenital immune response analogous to viral infection using polyinosinic-polycytidylic acid (poly(I:C)). Pregnant C57BL/6 N mice were administered poly(I:C) (20 mg/kg, intraperitoneally) on gestational day 12.5. This exposure led to specific abnormalities in neural stem cell differentiation and neurogenesis, which manifested as irregularities in the distribution and layering of neurons in the cerebral cortex. Furthermore, an analysis of spontaneous locomotion, social interaction, and social proximity during the developmental and maturation stages of brain function revealed abnormalities in various environments, including novel and familiar environments, as well as single and group-reared environments. Notably, these mice exhibited a heightened sensitivity to stress post-maturation, underscoring the intricate consequences of maternal immune activation (MIA) on neurodevelopment as an environmental factor. These findings underscore the enduring consequences of MIA on brain development, substantiate the association between intrauterine inflammation and neurodevelopmental disorders, and accentuate the potential implications of intrauterine inflammation in modulating stress responses after maturation.

420

项与聚肌胞相关的新闻（医药）

2025-08-14

·动脉网

专访深信生物：罕见病、慢性病、体内CAR-T，mRNA药物的边界远未到达

6月30日，艾伯维宣布将斥资21亿美元收购体内CAR-T明星公司Capstan Therapeutics，获得潜在First-In-Class抗CD19体内CAR-T项目CPTX2309（I期临床），用于治疗B细胞介导的自身免疫性疾病。值得关注的是，艾伯维还将获得Capstan专有的tLNP平台技术。基于mRNA-tLNP技术路线，该平台能够递送mRNA等有效载荷，从而在体内工程改造特定的细胞类型。高效、安全的递送技术是实现mRNA疗法临床转化的核心挑战。近年来，脂质纳米颗粒（Lipid Nanoparticle, LNP）作为主流递送系统取得显著突破，直接推动了多款RNA药物（包括siRNA和mRNA疫苗）的成功上市。2018年，FDA批准了来自Alnylam的第一个小干扰RNA（siRNA）药物Onpattro；2020年又批准了Moderna和辉瑞/BioNTech的两款SARS-CoV-2 mRNA疫苗Spikevax和Comirnaty；2024年批准Moderna全球首个RSV mRNA疫苗mRESVIA，均采用了LNP递送系统。深圳深信生物科技有限公司（后简称“深信生物”）是全球少数掌握LNP底层设计核心技术的公司之一，在全球范围内布局了具有自主知识产权的mRNA-LNP技术平台。深信生物已合作了国内外多家知名生物制药公司，成为国内首家LNP平台技术出海的平台型公司。当全球首款二价RSV mRNA疫苗、国内首款带状疱疹mRNA疫苗接连进入临床，经验证的LNP-mRNA平台如何拓展到罕见病、慢性病治疗产品？手握全球自主知识产权的平台资产，深信生物又如何实现LNP技术出海与全球合作？面向未来，深信生物又将如何抓住体内CAR-T的风口？在中科创星主办的“中国生物技术的创新与跃迁之路”硬科技媒体行首站，动脉网与深信生物创始人、CEO李林鲜博士聊了聊。李林鲜博士，深信生物创始人、董事长兼CEO。德国海德堡大学博士，美国麻省理工学院（MIT）博士后。李林鲜博士多年来专注于核酸药物及脂质纳米颗粒（LNP）递送技术开发，在攻读博士学位期间即从事脂质体化学结构的研究，在MIT进行博士后研究时师从核酸药物递送领域著名专家同时也是Moderna 公司技术创始人的Robert Langer教授，主要进行LNP中核心成分－－可离子化脂质的设计与研究，也将诸多研究成果发表在《Nature Biotechnology》等国际顶级期刊，被誉为探索mRNA治疗潜力和提供创新工具以加速开发新型生物材料以应对全球医疗挑战的先驱。基于多年来的研究成果，李林鲜博士成功开发了多样性导向的LNP递送载体库，并于2019年底创办深信生物，使其成为全球为数不多掌握LNP技术底层创新能力的公司之一，目前已申请发明专利80余项，并与百济神州等国内外知名公司达成合作。李林鲜博士2017年被《麻省理工科技评论》评为中国“35岁以下创新35人”，入选理由是开发了新一代的LNP技术用于mRNA的递送，是制药领域唯一的入选者； 2023年入选《财富》中国“40位40岁以下商界精英“，2024年入选Citeline “In Vivo’s 2024 Rising Leaders”。 01 基于5000+多样性导向LNP库，3款传染病疫苗已进入临床1/2期 RNA可以被编程以产生抗原，从而引发针对肿瘤和传染病的免疫反应，或是生成因基因功能缺失/突变而受损的功能蛋白。而脂质纳米粒子（LNPs）作为目前成熟且广受认可的递送系统，在体内能够有效地将mRNA递送至特定组织或细胞。经典的LNP配方包括可离子化脂质、胆固醇、辅助脂质和聚乙二醇化脂质。可离子化脂质在mRNA封装到LNPs的过程中起关键作用，并且对于促进mRNA在进入细胞后从内涵体逃逸至细胞质至关重要。结构上看，可离子化脂质的设计空间非常广泛，化学上的微小变化可以极大地影响其生物功能。尤其，在FDA获批上市四款药物及疫苗的LNP配方中均包含独特的可离子化脂质。自成立之初，深信生物就选择自主搭建LNP技术平台，目前已构建了包含超过5000个可离子化脂质资源库，用于筛选适用于不同治疗场景的LNP载体。扎实的LNP技术来源于创始人李林鲜博士十余年的LNP递送系统与mRNA药物研发经验。在德国海德堡大学攻读博士学位期间，李林鲜博士所做的研究就聚焦在RNA 药物的递送技术上。之后，他在麻省理工学院（MIT）Robert Langer教授（Moderna联合创始人及科学奠基人之一）的实验室从事博士后研究，期间深入探索了胺基脂质库的大规模构建和高通量筛选技术。李林鲜博士提到，“麻省理工时期的LNP研究倾向于组合化学脂质库。深信生物团队则基于不同的底层化学方法，构建具有不同母核结构的多样性导向脂质库。”分子结构的多样性是找到具有新功能脂质的关键。与传统的组合化合物库相比，多样性导向脂质库具有更大的分子多样性，显著增加了发现具有新功能的脂质的可能性，从而提升LNP平台的整体效率和成功率。通过多样性导向脂质库，平台分析优化合成结构和活性数据，以高通量筛选模拟还原核酸药物的递送及治疗效果，筛选出具有不同靶向性、更低免疫原性、更低毒性等不同功能的多样化可电离脂质结构，以满足特定递送需求。李林鲜博士介绍道，深信生物创立之后很快新冠疫情来袭，因此首先将LNP技术在疫苗递送上进行了开发和验证，也通过几款传染病疫苗项目搭建了mRNA-LNP全流程开发能力。目前，呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗IN006已在中国进入临床2期，带状疱疹病毒（HZ）疫苗IN001已在美国/澳洲完成临床1期研究。其中，IN006是全球首款进入临床开发的二价RSV mRNA疫苗，同时也是国内首款获批临床的国产RSV疫苗；IN001是国内首款获批临床的带状疱疹mRNA疫苗产品，临床潜力广阔。 02 从预防性疫苗到治疗性产品，罕见病、慢性病mRNA管线即将进入临床当疫苗实现初步概念验证后，研发治疗性产品是深信生物作为平台型Biotech的关键转型。李林鲜博士将mRNA疗法描述为一种“优雅”的干预方式：“它提供了一种精确且可编程的方法，指令人体细胞短暂地生产所需的治疗性蛋白质，无需进行永久性的基因改造或依赖病毒载体。从本质上讲，这代表了一种全新的治疗范式——在遗传信使的层面直接干预疾病过程，而不仅仅是在蛋白质层面。”同时，作为连接DNA与蛋白质的重要桥梁，mRNA有望解决现有靶点的成药局限性，探索靶向约85%的不可成药蛋白编码基因组，一定程度上解决传统药物“不可靶向”和“不可成药”的困局。李林鲜博士说道，理论上mRNA能够表达任何蛋白质，有潜力预防或治疗几乎所有因蛋白质功能缺陷导致的疾病，包括传染性疾病、癌症、自身免疫性疫病和部分罕见病。具体来看，mRNA的核心元件和编码序列决定了其结合稳定性，进而影响翻译成蛋白质的单位时间效率和时长。深信生物专有mRNA平台搭建起非编码区序列库、专有Poly-A技术等，并通过核酸序列优化，使翻译蛋白质的效率更高，时间更长。随着研发深入，深信生物团队也在拓展LNP递送的应用边界。在全身应用时，LNP主要在肝脏中积累，因此肝脏成为自然的切入点，并逐步拓展到肝外实质器官递送。包括肝脏递送（蛋白替代疗法/在体基因编辑）、免疫细胞递送（体外CAR/体内CAR）、脂肪/肌肉递送（减重/肌肉相关疾病）以及局部递送（肺部/眼内/CNS/瘤内）。 “我们的首要目标是，评估技术的差异性和成熟度，找到mRNA技术平台最适合做的管线类型，再去讨论管线的临床未满足需求、市场、科学性验证等。我们认为自己的技术平台已经走到了这个阶段，因此切入了罕见病和慢性病的治疗性产品。”李林鲜博士谈到。据悉，深信生物已有4款mRNA罕见病疗法处于研发阶段，涉及适应症包括肝豆状核变性（WD）、进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC-3）、进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC-2）、同型胱氨酸尿症（HCU）。目前，4条管线均已获得了FDA的儿科罕见病（RPDD）与孤儿药（ODD）认证。不难看出，深信生物在治疗性管线的切入点首先是肝脏中心，契合全身递送LNP主要在肝脏中积累的特点。事实上，mRNA的肝内递送以及其他组织递送，多采用静脉注射手段，这涉及到两大痛点——安全性与靶向性。“治疗性产品的注射剂量远远高于疫苗，甚至超过1000倍。因此审评中对临床安全性非常谨慎，包括递送载体的免疫原性、组织分布、靶向性等。在慢病领域，还会涉及到更高的药物剂量、重复给药、体内代谢周期等长期安全性问题。”李林鲜博士提到。 2025年，深信生物首度公开慢性病管线IN026，标志着公司正式进军目前尚缺乏有效治疗手段、存在重大临床未满足需求的慢性病领域，成为全球率先布局mRNA疗法于特定慢性大病种开发的代表性企业之一。事实上，这条成长路径可以在小核酸领域一窥究竟：罕见病治疗领域，小核酸药物实现了从无到有的颠覆——针对脊髓性肌萎缩症（SMA）的Spinraza，使早期治疗患儿可存活至成年，突破了2岁前死亡的过往记录。尽管年治疗费高达约50万美元，Spinraza仍成为全球首个年销售额突破20亿美元的小核酸药物。慢性病治疗领域，小核酸药物的长效干预性在高血脂、高血压控制方面大放异彩——Inclisiran将高血脂患者的年给药次数从他汀类药物的73次降至2次，治疗依从性提升36倍，也因此将其2024年销售额拉高至112%的增长。 03 体内CAR-T布局、出海BD，探索多元应用与落地路径通过靶向编码蛋白质，mRNA能够实现治疗目标的受控表达，无论是系统性蛋白质替代，或是通过T细胞受体（TCRs）、嵌合抗原受体（CARs）等受体进行免疫调节。基于这一底层逻辑，深信生物将其LNP-mRNA应用场景延伸至体内CAR-T。体内CAR-T疗法通过LNP将mRNA直接递送到血液循环中的T细胞，使T细胞能够暂时表达CAR分子，激发针对肿瘤的特异性免疫，从而省略了繁琐、昂贵的体外改造和扩增步骤，实现“即时改造、即时治疗”。李林鲜博士认为，体内CAR-T把高度个性化的定制疗法转变为通用型药物，本质上可以看作一种可及性更强、价格更低的mRNA药物，大幅缩短生产周期，无需清淋预处理，有望显著降低生产成本，有机会将CAR-T疗法降至大多数患者可负担的范围。体内CAR-T的探索背后，是平台技术走向成熟与拓展的必然路径。李林鲜博士强调，“我们一直在寻找的，是LNP-mRNA技术平台适合做什么。从长期定位来看，深信生物是一家平台驱动的生物技术公司，而非传统制药企业。”同一逻辑下，出海与战略合作也是拓宽研发路径、实现自主造血的探索。 2022年，深信生物与百济神州达成全球战略合作，共同推进数个mRNA-LNP项目的研发，同时深信生物授予百济神州其LNP平台技术的非独家使用许可。2023年，深信生物与一家总部在美国的MNC达成重要合作，成为国内首家实现LNP平台技术出海的企业。 “通过接触不同的合作方，团队希望共同探索一些新的应用场景。往远期看，我们自己开发应用场景的资源是有限的，但LNP平台技术的应用潜力是非常广阔的，如果上百家公司都投入探索，形成产业链、生态圈，mRNA的技术、适应症、场景、基础科学等都会迎来迅速发展。”李林鲜博士说。此前，深信生物已完成了四轮融资，累计融资额达1.5亿美元，拥有近万平方米研发空间，现有员工超150人，其中研发人员占比超过80%。与此同时，深信生物已拥有成熟的CMC工艺，在深圳搭建起CMC工艺放大及中试生产中心、脂质体基地，拥有cGMP级脂质体/制剂生产能力。当底层技术创新走向转化与落地，平台化运营则意味着更多元的发展路径与商业模式探索。而回归底层，解决“卡脖子”关键问题、对标全球标准搭建技术护城河，才是创新走出国门、打开市场的恒定真理。如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。文中如果涉及企业信息和数据，均由受访者向分析师提供并确认。动脉网，未来医疗服务平台

信使RNA细胞疗法免疫疗法并购上市批准

2025-08-13

·therorna.com

圆因生物联合北京大学 / 昌平实验室发布突破性 RNA 环化技术

2025年8月10日，一项在 RNA 治疗领域具有里程碑意义的研究成果重磅发布 ——北京大学/昌平实验室魏文胜教授团队与圆因生物携手，在国际知名期刊《Nature Communications》发表了题为 “Self-splicing RNA circularization facilitated by intact group I and II introns” 的研究论文。该研究提出了两种全新的体外RNA环化技术，不仅为RNA环化领域带来了革新，也凸显了圆因生物在环状RNA平台搭建方面的卓越实力。 — Nature Communications官网— 此次研究推出的两种技术分别是通过反式剪接进行的内含子-外显子置换（PIET）和用于RNA环化的完全自剪接内含子（CIRC）。其中，PIET借助I型内含子剪接的第二步，提供了一种独特的替代环化策略。而 CIRC 技术更是展现出显著优势，它利用I型和II型内含子的天然完整形式，无需进行内含子工程改造，这一特性使其在操作便捷性上远超传统方法。与内含子-外显子置换（PIE）相比，CIRC在温和条件下就表现出更高的 RNA 环化效率和更快的速度，为RNA 环化过程提供了高效保障。利用CIRC技术，研究团队成功环化了编码全长肌营养不良蛋白（约12,206 个核苷酸）的 RNA，并实现了 427 KDa 蛋白的完整表达。这一重大突破，彻底打破了环化 RNA 编码蛋白大小的限制，为大分子量蛋白缺失相关疾病的治疗开辟了全新路径。不仅如此，CIRC环化平台还具备诸多独特优势。通过 CIRC 技术能够生产无疤痕 circRNA 和免疫原性极低的 circRNA，这意味着其在临床应用中能有效降低不良反应的风险，提升治疗的安全性。同时，该平台可在内含子中引入 poly (A) 序列，从而与基于 oligo (dT) 的纯化体系兼容，极大地提高了 circRNA 生产和纯化的便利性，为其在研究和治疗应用中的规模化推进奠定了坚实基础。图1: 通过PIET 和CIRC 进行RNA 北京：北京市海淀区永腾北路9号院18号楼上海：中国（上海）自由贸易试验区李时珍路396号2幢1楼108-115室

寡核苷酸核酸药物

2025-08-12

·靶点圈

揭秘！PARP抑制剂临床应用大突破，耐药机制大起底，攻克难题迎来癌症治疗新曙光

01 PARP与癌症治疗的背景 PARP的功能与作用 ● PARP蛋白：PARP(聚ADP-核糖聚合酶)是一类在细胞中发挥多种重要作用的核蛋白，其家族含17个成员，核心功能是通过PARylation(多聚ADP核糖化)修饰自身及DNA损伤应答(DDR)相关蛋白，参与DNA修复、基因转录和细胞死亡等过程。其中PARP1是最丰富的家族成员(每个细胞约100w-200w分子)，主要作为DNA损伤传感器，负责绝大多数PAR链的生成。图1 PARP1和PARP2的结构示意图 ●PARP的功能 ①DNA修复：PARP在单链断裂(SSB)修复中通过招募XRCC1等因子启动碱基切除修复(BER)；在双链断裂(DSB)修复中，参与同源重组(HR)和非同源末端连接(NHEJ)，通过激活MRN复合体、BRCA1等调控修复通路选择。图2 DNA修复途径和关键效应蛋白 ②其他：除DNA修复外，PARP还参与染色质重塑、转录调控(如通过ADP-核糖基化组蛋白调节基因表达)、细胞死亡通路(如过度激活可导致坏死)及炎症反应(调控促炎因子表达)。 PARP与疾病的关联 ●癌症：在BRCA1/2突变等同源重组修复(HRR)缺陷的肿瘤(如黑色素瘤、肺癌、乳腺癌)中，PARP的表达升高，与患者生存率低和治疗耐药相关。PARP抑制剂通过“合成致死”机制诱导DNA损伤累积，选择性杀伤癌细胞。 ● 其他疾病：PARP的过度激活与神经退行性疾病(如阿尔茨海默病，通过Parthanatos通路导致神经元死亡)、心血管疾病(加剧心肌损伤和动脉粥样硬化)及代谢异常(如肥胖、糖尿病中的胰岛素抵抗)相关。图3 PARP相关发表文献的数据 02 PARP抑制剂的发展历程第一代抑制剂(20世纪70-80年代) ● 代表药物：3-氨基苯甲酰胺(3-AB)，为烟酰胺类似物，通过抑制PARP1催化活性增强DNA损伤剂的细胞毒性。 ● 缺点：选择性低、效力弱(比新一代抑制剂低1000倍)，需高浓度使用且易干扰其他细胞通路。第二代抑制剂(20世纪90年代) ●代表药物：如PD128763、NU1025，基于喹唑啉类似物，结构中含羧酰胺基团，与PARP1催化活性位点形成稳定氢键，效力比第一代高50倍，选择性提升。第三代抑制剂(近年) ● 代表药物：奥拉帕利(Olaparib)、卢卡帕利(Rucaparib)、尼拉帕利(Niraparib)等，通过“合成致死”机制特异性杀伤BRCA突变的肿瘤细胞(HR修复缺陷)。 ● 特点：不仅抑制催化活性，还能将PARP1诱捕到DNA损伤位点，增强细胞毒性。已获FDA批准用于卵巢癌、乳腺癌等治疗。表1 PARP抑制剂列表及其治疗名称和应用领域 03 PARP抑制剂的作用机制 PARP抑制剂的作用基础 ● HR缺陷的定义：HR缺陷(又称BRCAness或HRD)由HR修复通路中基因(如BRCA1/2、PALB2等)的突变、缺失或表达沉默(如甲基化)导致，使细胞无法准确修复DNA双链断裂(DSB)，增加肿瘤发生风险。表2 HRR通路的常见基因缺陷和相关癌症风险 ● 作用原理：PARP抑制剂是肿瘤学中首个基于合成致死性的药物，其作用依赖于HR缺陷与PARP抑制之间的合成致死关系。即单独抑制PARP或HR缺陷均不影响细胞存活，但两者同时存在时会导致细胞死亡。 DNA修复通路阻断 ● 催化抑制与DNA损伤累积：PARP1和PARP2在碱基切除修复(BER)中起关键作用，可检测单链断裂(SSB)并募集XRCC1等修复蛋白。PARP抑制剂可抑制PAR的合成，中断BER阻断SSB修复，使SSB持续存在，导致SSB在细胞周期和DNA复制过程中累积，并转化为双链断裂(DSB)——这是最具致死性的DNA损伤形式。 ● PARP-DNA复合物捕获：PARP抑制剂能将PARP1和PARP2捕获在DNA损伤位点(即“PARP捕获”)，阻止其脱离，进而阻碍DNA修复启动，并促使更多致死性DSB形成，最终导致复制叉坍塌，这被认为是PARP抑制剂最关键的抗肿瘤机制。这种诱捕作用与Parylation活性无关，且需要WGR和催化结构域的特定突变，可延长DNA损伤诱导灶的存在时间。图4 PARP抑制剂介导的HR缺陷细胞合成致死机制合成致死效应对于存在同源重组修复(HR)缺陷(如BRCA1/2突变)的肿瘤细胞，其修复DSB的能力受损。PARP抑制剂通过抑制PARP1/2，导致DSB积累，而HR缺陷的肿瘤细胞无法有效修复这些DSB，最终因基因组不稳定而死亡，正常细胞因HR功能完整则受影响较小。图5 正常细胞与BRCA1/2突变细胞DNA修复机制及PARP分子作用的比较干扰DNA复制调控 PARP还通过控制复制叉速度和感知未连接的冈崎片段参与DNA复制调控。在冈崎片段处理存在缺陷时，PARP抑制剂可诱导复制叉后方出现单链DNA缺口，这些缺口可直接或通过转化为DSB对BRCA缺陷细胞产生毒性。 04 PARP抑制剂的临床应用关键获批药物 ● 奥拉帕利(Olaparib)：2014年首获FDA批准，用于BRCA突变晚期卵巢癌，通过抑制PARP1/2的催化活性和“PARP捕获”机制发挥作用。SOLO-1试验中，中位无进展生存期(PFS)达19.1个月，显著优于安慰剂(5.5个月)。 ● 尼拉帕利(Niraparib)：2017年获批，无需生物标志物筛选，PRIMA试验显示其降低64%疾病进展风险，HRD人群中位PFS达21.9个月。 ● 卢卡帕利(Rucaparib)：2016年获批，ARIEL2试验中BRCA突变卵巢癌客观缓解率(ORR)为54%，中位缓解持续时间9.2个月。 ● 国产药物：如氟唑帕利(Fluzoparib，2020年中国获批)、帕米帕利(Pamiparib，2021年中国获批)，在铂敏感复发性卵巢癌中ORR分别为68.3%(PSOC人群)和31.6%(PROC人群)。试验阶段的PARP抑制剂 ● Saruparib：AZD5305，高选择性PARP1抑制剂，PETRA试验中HRR突变乳腺癌ORR达48.4%，中位PFS9.1个月，合成中通过Suzuki偶联构建联芳基结构。 ● AZD-9574：具有血脑屏障穿透性，在颅内肿瘤模型中显示活性，合成依赖Stille偶联和溴化反应。 ● Mefuparib-hydrochloride：通过Sonogashira偶联构建炔基结构，preclinical模型中对BRCA1突变肿瘤生长抑制率达68%。特殊类型抑制剂 ● [¹⁸F]FluorThanatrace：PET显像剂，用于无创评估肿瘤PARP1表达，指导PARP抑制剂用药。 ● Atamparib：靶向PARP7，通过激活I型干扰素通路增强抗肿瘤免疫，Phase1/2试验评估其与Pembrolizumab联用效果。表3 正在进行的PARP抑制剂治疗癌症的临床试验 PARP抑制剂在实体癌中的临床应用 ● 卵巢癌：奥拉帕利(SOLO1trial，PFS56个月vs13.8个月)、尼拉帕利(PRIMEtrial，全人群PFS24.8个月vs8.3个月)，获批用于新诊断或复发的HRD/BRCA突变卵巢癌的维持治疗。 ● 乳腺癌：奥拉帕利(OlympiAtrial，4年OS获益)、他拉唑帕利(EMBRACAtrial，PFS延长)用于gBRCAm、HER2阴性患者。 ● 前列腺癌：奥拉帕利(PROfoundtrial，PFS7.4个月vs3.6个月)、鲁卡帕利(TRITON2trial，BRCA亚组PSA50应答率53%)，用于转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)，尤其HR修复(HRR)基因突变患者。 ● 胰腺癌：奥拉帕利(POLOtrial，PFS7.4个月vs3.8个月)用于携带gBRCA突变、铂类治疗敏感的转移性胰腺癌维持治疗。 05 PARP抑制剂耐药的核心机制概述 PARP抑制剂(PARPi)通过“合成致死”原理杀伤HR修复缺陷(如BRCA1/2突变)的肿瘤细胞，但临床中逐渐出现获得性或原发性耐药。耐药机制涉及DNA修复通路恢复、PARP1功能改变、复制叉稳定性调控、表观遗传修饰等多方面因素。图6 PARP抑制剂的抗性机制 DNA修复通路恢复导致的耐药 ● BRCA1/2基因功能恢复 ①反向突变：19%-26%耐药患者出现BRCA1/2或RAD51B的二次突变，恢复开放阅读框(ORF)，重新表达功能性蛋白。例如，BRCA2中c.9106C>G突变使终止密码子被替换，恢复开放阅读框，重新表达功能性蛋白；BRCA1中C61G突变破坏N端RING结构域，导致PARPi耐药。 ②启动子去甲基化：BRCA1启动子甲基化导致基因沉默，而去甲基化可恢复其表达。如PDX模型中BRCA1高甲基化启动子修复或RAD51表观激活后，HR功能恢复。 ● DNA末端切除调控异常 ①CtIP：过表达增强DNA末端切除，恢复HR修复，如Syk激酶磷酸化CtIP可促进HR修复，导致PARPi耐药。 ②MRN复合物：MRE11过表达促进DNA切除，而其缺失可增强PARPi敏感性。 ③53BP1、REV7或Shieldin复合物突变：53BP1乙酰化抑制NHEJ，促进HR；REV7缺失则通过解除对DNA切除的抑制，恢复HR修复。 ● DNA损伤应答(DDR)通路激活 ①ATR/CHK1通路：PARPi诱导的复制应激激活ATR/CHK1，维持细胞周期检查点，耐药细胞依赖此通路存活，ATR抑制剂可逆转耐药。 ②Polθ介导的MMEJ修复：Polθ通过微同源介导末端连接(MMEJ)补偿HR缺陷，导致PARPi原发性耐药。其高表达促进DSB修复，导致耐药，抑制Polθ可恢复敏感性。 PARP1结构与功能改变介导的耐药 ● PARP1突变或表达下调 ①PARP1突变：锌指结构域(如K119、S120位点)突变降低PARP1与DNA结合效率；催化域氨基酸残基(如D45、H742)突变破坏PARP1捕获，导致耐药。 ②PARG缺失：PARP1表达缺失减少PARPi结合位点，如乳腺癌PDX模型中PARP1缺陷导致获得性耐药。 ● PAR代谢异常：PARG缺失抑制PAR链降解，增加PAR积累，削弱PARP1-DNA复合物的毒性，如BRCA2缺陷小鼠模型中PARG缺失可诱导耐药。复制叉稳定性与DNA损伤应答 ● 复制叉逆转与保护 ①关键蛋白突变：PTIP、SMARCAL-1缺失或RADX过表达，通过稳定复制叉，减少DNA损伤积累，如BRCA1缺陷细胞中SMARCAL1缺失可导致PARPi耐药。 ②SLFN11低表达：SLFN11可增加PARP抑制剂诱导的复制间隙毒性，其低表达降低药物敏感性(约7%耐药患者为此机制)。 ③CCNE1扩增：cyclinE1过表达依赖HR修复复制叉，16%耐药患者存在此异常，可通过抑制PKMYT1逆转耐药。 ④MRE11核酸酶活性抑制：PTIP或MLL3/4缺失通过阻止MRE11募集至复制叉，保护新生DNA链，降低PARPi敏感性。 ● 复制间隙抑制(RGS)：滞后链Okazaki片段连接缺陷被修复，减少PAR生成；前导链通过跨损伤合成(TLS)或模板切换(TS)填补缺口，维持基因组稳定性。表观遗传与转录调控异常 ● 组蛋白修饰与染色质重塑 ①53BP1乙酰化(如K1626/1628位点)促进HR修复，降低PARPi敏感性。 ②CDK12抑制通过下调HR基因表达，恢复HR修复，如TNBC中CDK12缺失可逆转PARPi耐药。 ● PARP1磷酸化调控：c-Met激酶磷酸化PARP1(Y907位点)增强其酶活性，减少与PARPi结合，如TNBC细胞中c-Met抑制剂可逆转耐药。 ● ncRNA调控：miRNA(如miR-181a靶向STING通路)、lncRNA(如HOTAIR调控HR基因表达)及circRNA(如circ-ARID1A海绵吸附miR-370-3p)参与PARPi耐药。药物代谢与肿瘤微环境影响 ● 药物外排泵激活：ABC转运蛋白(如ABCB1、ABCC1)过表达促进PARPi外排，如奥拉帕利在P-gp高表达模型中耐药，可被P-gp抑制剂逆转。 ● 肿瘤微环境(TME)重塑 ①癌相关成纤维细胞(CAF)：CAF-S1亚群通过分泌CCL2促进调节性T细胞增殖，抑制免疫应答；TGFBR2缺失的CAF支持肿瘤细胞存活。 ②肿瘤相关巨噬细胞(TAM)：PARPi诱导TAM重编程，通过STAT3通路促进促肿瘤极化，削弱抗肿瘤效应。 ③细胞外基质(ECM)：透明质酸(HA)与CD44结合增强细胞迁移，纤维蛋白通过激活Notch/Wnt通路维持癌症干细胞(CSC)表型。代谢与表观遗传调控耐药 ● 代谢重编程 ①糖酵解增强(如2-DG抑制glycolysis可sensitize肿瘤细胞)；线粒体OXPHOS抑制(如metformin)耗尽NAD+，增强PARPi毒性。 ②脂肪酸氧化(FAO)升高提供乙酰-CoA，促进DNA修复，如C75抑制FAO可增强PARPi敏感性。 ● 表观遗传修饰 ①BET抑制剂(BETi)与PARPi联用诱导合成致死；HDAC抑制剂(如SAHA)增强奥拉帕利对TNBC细胞的杀伤作用。 ②EZH2缺失通过抑制MUS81募集，稳定复制叉，导致PARPi耐药。耐药的生物标志物与监测 ctDNA通过液体活检可检测耐药相关突变(如BRCA回复突变、ATM/CHK2异常)，其突变谱与肿瘤组织高度一致。例如，EVOLVE试验中，ctDNA检测到的BRCA回复突变与PARPi耐药显著相关，且可早于影像学进展被发现纵向监测ctDNA可追踪耐药克隆进化，预测治疗响应。潜在克服耐药的策略 ● 联合靶向HR通路：抑制CtIP、MRN复合物或POLQ，阻断HR修复恢复，如POLQ抑制剂与PARPi联用在BRCA缺陷肿瘤中显示潜力。 ● 调节复制叉稳定性：靶向SNF2家族蛋白(如SMARCAL1)或MRE11，增强复制叉坍塌，如BRCA1缺陷细胞中SMARCAL1抑制可恢复PARPi敏感性。 ● 表观遗传调控干预：抑制CDK12或PARG，恢复HR缺陷，如CDK12抑制剂在TNBC中逆转PARPi耐药。 ● TME重塑：联合CAF或TAM抑制剂，如CCL2中和抗体阻断CAF介导的耐药。 ● 联合免疫检查点抑制剂(ICIs) ①机制：PARPi增加肿瘤突变负荷(TMB)，激活cGAS-STING通路，上调PD-L1表达。 ②临床试验：ATHENA试验(尼拉帕利+度伐利尤单抗)、FIRST试验(芦卡帕利+纳武利尤单抗)评估PFS改善。图7 PARP抑制剂与免疫检查点抑制剂之间的相互作用 ● 联合DNA损伤应答(DDR)抑制剂 ①ATR/CHK1抑制剂：如VE-821逆转SLFN11缺失导致的耐药；WEE1抑制剂(如AZD1775)与PARPi联用增强DNA损伤。 ②POLQ抑制剂：ART558抑制MMEJ修复，与PARPi协同杀伤HR缺陷肿瘤。图8 PARP抑制剂与免疫疗法协同作用的机制 ● 其他联合策略 ①放疗增敏：尼拉帕利与放疗联用通过增加DSB积累，提升胰腺癌治疗效果。 ②化疗增敏：PARPi可增强DNA甲基化剂(如替莫唑胺)和拓扑异构酶I抑制剂(如拓扑替康)的细胞毒性，增强DNA损伤积累。 ③抗血管生成药物：西地尼布与奥拉帕利联用靶向VEGF-PI3K/AKT通路，逆转耐药。 ④抗体偶联药物：(如Mirvetuximab-soravtansine)靶向叶酸受体α，在PARPi耐药患者中显示ORR31.7%，为异质性肿瘤提供新选择。 ⑤表观遗传药物：DNMT抑制剂(如guadecitabine)与PARPi联用，通过PARP捕获和ROS积累增强敏感性图9 PARP抑制剂与其他药物联用产生协同效应的机制表4 涉及PARP抑制剂联合疗法的临床试验综合列表抗体发现服务 & 产品 01 羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场 02 万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体 03 配套产品—助您轻松搭建基因工程抗体平台关于仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。可为客户提供14天、100%成功率的先导抗体分子发现服务，彻底解决传统抗体定制的周期长、失败率高、成本高三大难题。目前已经成功完成300+靶点抗体筛选项目！ protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com 电话｜19136178673 地址｜成都市经开区科技产业孵化园关注我们，小编将持续更新相关内容～参考文献 Man X, Zhang Y, He J, Wang P, Qu W. 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临床结果临床2期放射疗法

100 项与聚肌胞相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
转移性非小细胞肺癌	临床2期	美国	Oncovir, Inc.	2024-06-04
不可切除的实体瘤	临床2期	美国	Oncovir, Inc.	2018-09-25
结肠转移性腺癌	临床2期	美国	Oncovir, Inc.	2018-01-10
结肠转移性腺癌	临床2期	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2018-01-10
HIV感染	临床2期	美国	Oncovir, Inc.	2014-04-01
基底细胞癌	临床2期	美国	Oncovir, Inc.	2013-11-01
乳腺癌	临床2期	美国	Oncovir, Inc.	2013-11-01
皮肤鳞状细胞癌	临床2期	美国	Oncovir, Inc.	2013-11-01
头颈部鳞状细胞癌	临床2期	美国	Oncovir, Inc.	2013-11-01
结肠癌	临床2期	美国	Oncovir, Inc.	2011-10-11

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04544007 (NF111, CTgov)	临床2期	神经纤维瘤病1型 \| 低级神经胶质瘤	3	Poly ICLC	壓夢鹹鑰衊構遞獵觸製 = 簾願鬱夢遞糧膚範鏇餘淵築淵餘齋積顧鹽鑰襯 (選製鏇繭蓋製窪願鑰窪, 艱繭鹹糧糧糧鑰鹽遞淵 ~ 顧鑰廠鹽繭壓鹽獵願衊) 更多	-	2025-03-21
1466 (SITC2024)	临床1/2期	黑色素瘤辅助 BRAF-V600E	-	Vaccine [6MHP + neoAg-mBRAF + polyICLC] with CDX-1140 50 mcg	範廠壓廠壓壓衊鏇願顧(膚艱選選顧鏇窪醖廠膚) = limited to Grade 1 or 2 treatment-related adverse events, with no treatment-related dose-limiting toxicities 觸襯觸淵構鹹繭選觸簾 (鏇簾夢網鏇餘鏇選糧觸 )	积极	2024-11-05
				Vaccine [6MHP + neoAg-mBRAF + polyICLC] with CDX-1140 200 mcg
NCT02924038 (CTgov)	临床1期	混合型少突星形细胞瘤 \| 弥漫性星形细胞瘤 \| 胶质瘤 ... 更多	14	poly-ICLC+Varlilumab+IMA950 (IMA950/Poly-ICLC Subcutaneous (subQ) + Varlilumab IV)	廠製蓋襯艱築顧繭窪艱 = 網齋積築鏇繭壓夢壓窪壓鬱鹽獵鬱壓遞鏇鏇襯 (鹽襯鹽醖夢艱顧簾遞築, 淵觸夢願鏇遞積醖壓積 ~ 遞蓋獵衊範醖膚夢醖獵) 更多	-	2024-06-14
				poly-ICLC+IMA950 (IMA950/Poly-ICLC subQ Only)	廠製蓋襯艱築顧繭窪艱 = 簾鑰顧蓋憲遞衊齋鏇積壓鬱鹽獵鬱壓遞鏇鏇襯 (鹽襯鹽醖夢艱顧簾遞築, 齋簾夢淵獵製憲鹽憲積 ~ 製範顧積淵獵選鑰鬱觸) 更多
NCT03262103 (AACR2024) 人工标引	临床1期	前列腺癌	12	poly-ICLC intratumorally and intramuscularly	觸廠簾鏇網窪憲範鏇廠(衊鹹鏇憲遞鏇遞遞觸觸) = None 觸鹹蓋築膚製範餘廠醖 (遞製廠艱糧構壓壓壓艱 ) 更多	积极	2024-04-07
NCT01188096 (Poly-ICLC \| PDCT-03, CTgov)	临床2期	混合型少突星形细胞瘤 \| 视神经胶质瘤 \| 弥漫性星形细胞瘤 ... 更多	23	Poly ICLC	餘顧淵齋壓獵艱鹽憲鬱 = 廠簾遞夢積獵鑰膚遞鏇選製襯鏇獵築憲齋積窪 (廠壓鬱範壓膚鑰鑰顧夢, 願餘淵鹽餘襯網衊鬱願 ~ 選夢壓範糧醖範積鏇廠) 更多	-	2023-04-03
NCT03789097 (SITC 12022 \| SITC 22022) 人工标引	临床1/2期	头颈部鳞状细胞癌 \| 转移性乳腺癌 \| 惰性非霍奇金淋巴瘤	10	Poly ICLC+Pembrolizumab+Fms-like tyrosine kinase 3 ligand(Amgen, Inc.)+XRT	襯醖餘鬱夢顧觸衊壓觸(觸積膚醖鑰夢顧選遞憲) = 窪簾鏇鹹鹽製鏇鏇糧選衊鏇獵獵遞構鑰選顧網 (簾觸觸淵醖衊觸築鹹廠 ) 更多	积极	2022-11-01
SNO2020	临床2期	脑恶性胶质瘤辅助 WHO grade III \| IDH mutation \| MGMT methylation status	-	Autologous tumor lysate-pulsed DC + Poly ICLC	觸餘繭淵壓鹹顧憲顧廠(獵淵繭網鑰範鹽憲觸壓) = 製簾顧繭艱窪壓鹹蓋選簾廠範繭壓憲築餘願齋 (獵齋鏇窪獵築願範壓艱 )	积极	2020-11-09
				Autologous tumor lysate-pulsed DC + Resiquimod	觸餘繭淵壓鹹顧憲顧廠(獵淵繭網鑰範鹽憲觸壓) = 範製網顧膚艱獵簾積窪簾廠範繭壓憲築餘願齋 (獵齋鏇窪獵築願範壓艱 )
NCT01437605 (CTgov)	临床2期	结肠癌 \| 转移性黑色素瘤	14	Poly IC+MAGE-A3 ASCI (A: recMAGE-A3 + AS15)	觸壓顧願繭醖繭簾簾鹽 = 鑰壓夢範膚鏇鹽選窪餘觸夢壓製窪鑰獵衊鑰夢 (糧顧鬱窪壓廠膚簾鏇艱, 範製襯艱廠顧淵鹹齋窪 ~ 鑰簾觸窪願鏇積築艱製) 更多	-	2019-12-20
				Poly IC+MAGE-A3 (B: recMAGE-A3 + AS15 + Poly IC:LC)	觸壓顧願繭醖繭簾簾鹽 = 獵鹽範遞夢襯蓋醖鏇積觸夢壓製窪鑰獵衊鑰夢 (糧顧鬱窪壓廠膚簾鏇艱, 製齋願獵簾膚糧鹹艱簾 ~ 鬱壓範膚淵鹽鹽齋衊衊) 更多
NCT03220048 (CTgov)	临床2期	甲型流感病毒感染	66	Placebo Comparator (Cohort A: Sentinel Group)	鹹艱醖願製積構繭襯膚(鹹選築獵繭觸觸簾夢築) = 壓顧願鬱衊構窪獵醖網齋鹹廠網醖糧製夢鹹衊 (廠觸製積鹽夢選網鹹範, 23780.83) 更多	-	2019-11-12
				PrEP-001 (Cohort B: PrEP-001)	鹹艱醖願製積構繭襯膚(鹹選築獵繭觸觸簾夢築) = 夢衊積觸積網鬱鹽齋餘齋鹹廠網醖糧製夢鹹衊 (廠觸製積鹽夢選網鹹範, 6144.84) 更多
NCT02071095 (Pubmed \| Front Immunol) 人工标引	临床1/2期	HIV感染	15	Poly-ICLC	簾選淵壓遞鏇憲憲窪壓(構蓋憲蓋醖獵獵構艱襯) = 範窪遞膚鹹齋構遞醖鹹觸遞壓襯鹹鏇願夢醖廠 (鏇獵廠壓構淵顧齋築齋 )	积极	2019-04-09
				Placebo	-