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最新!南加州大学发现
肝癌
治疗新靶点!
2023-05-09
·
生物制品圈
AHA会议
临床结果
信使RNA
导读:
肝细胞癌(HCC)
是最致命的第三大
恶性肿瘤
。
肝癌
中激活的肝星状细胞(aHSC)与
癌症
相关的成纤维细胞被认为是一个潜在的治疗靶点。5月8日,南加州大学研究人员在《Nature:Communications》上发表了名为“Hepatic stellate cell stearoyl co-A desaturase activates
leukotriene B4
receptor 2 - β-catenin cascade to promote liver tumorigenesis”的文章,研究人员称发现了新的
肝癌
治疗靶点。https://www.nature.com/articles/s41467-023-38406-8研究背景 01
肝细胞癌(HCC)
是第三大最致命的
恶性肿瘤
。
肝细胞癌
中激活的肝星状细胞(aHSC)在与
癌症
相关的成纤维细胞,被认为是一个潜在的治疗靶点。研究人员报道了
Scd2
(一种饱和酶)在肝星状细胞中抑制
肿瘤
和
肿瘤
微环境,并防止雄性小鼠患上
肝脏肿瘤
。细活化的肝星状细胞(aHSC)促进HCC成为
癌症
相关成纤维细胞(CAF)。
代谢性肝病
(如酒精性和非酒精性脂肪性肝炎)目前被认为是
肝细胞癌
的主要易感因素,取代了
病毒性肝炎
。然而,在这种情况下,
aHSC-HCC
串扰在HCC发展中的具体性质尚不清楚。研究方法 02研究人员首先验证了小鼠在肝星状细胞中选择性消融Scd2的作用。为此他们对小鼠肝细胞进行了单细胞RNA测序(scRNA-seq)。该分析确定了表达其标记基因的不同细胞类型的簇。其中,
Scd2
在内皮细胞、巨噬细胞、门静脉成纤维细胞(PF)、树突状细胞中表达。接下来,我们通过对
肝肿瘤
邻近组织的RNA测序探讨了aHSC、
SCD2
缺乏抗
肿瘤
作用的机制。研究人员认为这些被称为
肿瘤
邻近肝(TAL)的组织是研究肝星状细胞-
肿瘤
细胞串扰的理想组织,因为它们在显微镜下,尽管
肿瘤
并不明显。差异表达基因(DEGs)的热图描绘了不同转录组学景观(图1a)。
Yap1
的转录受到CTNNB112的正调控,
Yap1
和
CTNNB1
同时受到抑制,表示
Yap1
的抑制可能是由
CTNNB1
的减少引起的。研究人员还想知道这种调节是肝脏肿瘤发生所特有的,还是也与正常肝脏有关。为此分析了小鼠肝脏中主要在肝细胞和胆管细胞中缺乏
CTNNB1
的
YAP1
和
Scd1/2
的表达。IB分析显示肝脏中
YAP1
、TAZ、
HuR
和
LRP6
下调。CTNNB113和
Yap1
/
Wwtr1
mRNA的预期靶点
Scd1/2
也受到抑制。这表明即使在正常肝细胞中,
CTNNB1
也能正向调节
Yap1
/ TAZ和
SCD-HuR-LRP6
通路。
SCD2
是产生mufa所必需的酶,mufa通过延伸和去饱和产生多不饱和脂肪酸(PUFA)。因此,研究人员对Scd2f/f
CC
与Scd2f/f肝脏中的PUFA代谢物进行了脂质组学分析。为验证
LTB4R2
在
HCC
中的作用,研究人员检测了
LTB4R2
的药理学和遗传学抑制对人
HCC
细胞株
Huh7
生长的影响。
LTB4R2
拮抗剂LY255283的浓度抑制
Huh7
的生长。shRNA对
LTB4R2
的表达使其减少80%,但对
LTB4R1
mRNA没有影响,证实了
LTB4R2
的促生长作用。
LTB4R2
KD降低了
nYAP1
和
CTNNB1
。
LTB4R2
在2000年被发现为LTB4的低亲和力受体,随后12-HHTrE被鉴定为高亲和力
LTB4R2
配体。研究描述了
LTB4R2
通过激活
CTNNB1
和
YAP1
在肝脏肿瘤发展中的作用,
CTNNB1
和
YAP1
是两种促进肝脏肿瘤发生的转录激活因子。研究人员的scRNA-seq分析发现,
Lrat
+
Fbln2
+ aHSC亚群是CYP1B1催化的12-HHTrE生成的假定来源。
scd2
依赖性Cyp1b1上调的机制目前尚不清楚,但可能涉及
CTNNB1-AhR
对Cyp1a134的转录激活。TCGA-LIHC队列分析未能显示
LTB4R2
表达与不良生存率之间的正相关。研究人员发现的
LTB4R2
通路可能仅在
肝癌
生长的病灶区域有活性,并且可能无法通过RNA-seq准确评估。事实上对小鼠的RNA-seq分析未能检测到
Ltb4r2
表达降低,尽管IB或qPCR显著减少。TME中表达cyp1b1的aHSC群体相对较少。因此,只有那些被CYP1B1+ aHSC包围的HCC细胞才能表达
LTB4R2
——这是CYPB1-
LTB4R2
通路独特的局灶性和空间性。https://www.nature.com/articles/s41467-023-38406-8研究意义 03肝星状细胞(aHSC)依赖于SCD和CYP1B1的方式释放12-HHTrE,其条件培养基在
HCC
细胞中再现了
ltb4r2
介导的12-HHTrE促进
肿瘤
生长的作用。总之,研究结果表明肝星状细胞启动的12-hhtrer-
ltb4r2
-
ctnnb1
-
yap1
通路是潜在的
肝细胞癌
治疗靶点。参考资料:https://www.nature.com/articles/s41467-023-38406-8
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机构
-
适应症
肝癌
肝细胞癌
癌症
[+2]
靶点
SCD5
YAP1
CTNNB1
[+10]
药物
白三烯B4
维生素D3
标准版
¥
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