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Neuron |
中国药科大学
洪浩/唐苏苏等合作发现胆汁酸起抗
抑郁
的潜在分子机制
2024-03-23
·
生物探索
引言虽然胆汁酸在
抑郁症
中起着显著的作用,但胆汁酸TGR5膜型受体在该疾病中的病理意义尚不清楚。2024年3月21日,
中国药科大学
洪浩、唐苏苏、
浙江大学
王浩共同通讯在Neuron 在线发表题为“
TGR5
-mediated lateral hypothalamus-dCA3-dorsolateral septum circuit regulates depressive-like behavior in male mice”的研究论文,该研究表明
TGR5
介导的下丘脑外侧-dCA3背外侧隔膜回路能够调节雄性小鼠的抑郁样行为。利用慢性社会失败应激和慢性约束应激的雄性小鼠
抑郁
模型,发现
抑郁
样小鼠下丘脑外侧区(LHA)
GABA
能神经元
TGR5
显著降低,其兴奋性增加。上调
LHA
中
TGR5
或抑制GABA能兴奋性可显著缓解抑郁样行为,而下调
TGR5
或增强GABA能兴奋性可促进应激诱导的抑郁样行为。
TGR5
还通过细胞外调节
蛋白激酶
依赖的
Kv4.2
通道双向调节
LHA GABA
能神经元的兴奋性。值得注意的是,LHA gabaergy神经元特异性地支配背侧CA3 (dCA3) CaMKIIα神经元,介导抑郁样行为。LHA GABAergic
TGR5
通过去抑制dCA3 CaMKIIα神经元投射到背外侧隔(DLS)发挥抗抑郁样作用。这些发现促进了人们对
TGR5
和LHAGABA/dCA3CaMKIIα /DLSGABA回路的理解,有助于开发
抑郁症
的潜在治疗策略。
抑郁症
是一种高度异质性的情绪障碍,是世界范围内致残的主要原因在复杂的
抑郁症
病因中,慢性压力是一个主要的危险因素。应激可导致细胞、分子和神经系统功能障碍,这是
抑郁症
的潜在治疗靶点。新出现的临床证据发现,
抑郁症
患者和健康人血液中的胆汁酸(BAs)水平存在显著差异,以及BAs与
抑郁症
症状之间的相关性。动物研究表明,全身服用牛磺酸去氧胆酸(一种亲水性BA)可产生类似抗抑郁的作用。值得注意的是,人类和动物研究都表明BA信号与
抑郁症
有关。Takeda G蛋白偶联受体5 (TGR5),也称为G蛋白偶联BA受体(GPBAR1),是第一个被发现的针对BAs的
G蛋白偶联受体
。虽然外周
TGR5
是一种已知的代谢调节因子,但最近的研究表明中枢
TGR5
参与能量调节。
TGR5
激动剂可在脑疾病中发挥有益作用。之前的研究发现慢性应激导致海马和下丘脑的
TGR5
减少,背侧CA3 (dCA3) CaMKIIα神经元的
TGR5
对抑郁样行为有调节作用,这些发现提出了关于下丘脑
TGR5
在
抑郁症
中的潜在参与的有趣问题。模式图(Credit: Neuron)人类神经影像学研究已经报道了
抑郁
状态下下丘脑的结构、功能和相关网络异常。神经内分泌研究表明,大多数
抑郁症
患者的下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴过度活跃。下丘脑外侧区(LHA),构成下丘脑的很大一部分,在协调各种生理功能(如应激、摄食和睡眠-觉醒状态)中起着重要的神经解剖学中枢作用。
LHA
是一种异质核,包含GABA能、谷氨酸能和肽能神经元,如食欲素和
黑色素浓缩激素(MCH)
。人类研究表明,主要由
LHA
中表达
orexin
或
MCH
的神经元合成的
orexin
或
MCH
的失调参与了
抑郁症
的发病机制。LHA - orexin或
MCH
-表达神经元外侧缰核(LHb)或伏隔核(Acb)介导应激诱导的抑郁样行为。从
LHA
到
LHb
的谷氨酸能轴突也参与应激诱导的
抑郁症
发病,然而,
LHA
GABA
能神经元是否介导抑郁样行为仍不清楚。该研究检测了下丘脑
TGR5
在雄性小鼠抑郁样行为中的区域和细胞类型特异性作用以及
TGR5
介导的回路机制。该研究确定了
TGR5
、
LHA GABA
能神经元、
TGR5
介导的细胞信号传导和LHAGABA/ dCA3CaMKIIα/DLSGABA回路在
抑郁
相关状态中的作用。这项研究增强了人们对
TGR5
和
LHA GABA
能神经元作为开发潜在抗抑郁策略的新靶点的理解。原文链接https://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(24)00152-1责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Nature | 破除传统:为何我们需要重新思考
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机构
中国药科大学
浙江大学
适应症
抑郁
抑郁症
肿瘤
[+1]
靶点
TGR5
CGA
Protein kinases
[+5]
药物
Gamma amino butyric acid(Diamyd Medical AB)
标准版
¥
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