应用手册下载 | 来看Seagen和诺华如何用组学数据助力ADC药物靶抗原研究

2024-03-26

抗体药物偶联物多肽偶联药物

抗体偶联药物（ADC）将靶向特异性抗原的单克隆抗体与细胞毒性小分子药物结合，可以选择性杀死目标肿瘤细胞。近年来，国内外ADC药物靶抗原主要集中在HER2、TROP2、EGFR等热门分子。新靶抗原的选择通常需要考虑其表达谱特征（肿瘤细胞vs正常细胞）、亚细胞定位、细胞内吞作用等，从而最大限度的减少肿瘤外毒性。图1. ADC药物作用机理[1]。近年来，高通量测序技术积累了海量样本的组学数据信息，可以帮助研究者深入分析潜在靶抗原在特定肿瘤中的组学特征，助力新靶抗原的发现。然而，来自世界各地的研究数据通常分散在不同数据库，阻碍了研究者进行数据的整合和挖掘。据了解，QIAGEN公司开发的OmicSoft Lands数据库通过人工收集和整理，汇总了来自TCGA、ATCC、GEO、CCLE、GTEx、HPA等数据库>766,218个样本的转录组、单细胞表达谱、体细胞突变等组学数据，以及1,000多种样本元信息。此外，QIAGEN公司开发的Ingenuity Pathway Analysis (IPA) 数据库基于已发表文献，汇总了与经典通路、生物学功能和疾病相关的1,310万条生物学证据。基于OmicSoft和IPA高质量知识库，可以快速查询靶抗原在特定肿瘤中的表达图谱、突变信息、亚细胞定位以及细胞内吞调控机理等。查询靶抗原表达谱2023年Seagen公司发表在Molecular Cancer Therapeutics的文章，研究了针对黑素铁转蛋白CD228抗原的ADC药物抗肿瘤活性[2]。该研究中作者采用OmicSoft Lands分析了CD228在TCGA不同类型肿瘤和乳腺癌不同亚型中的表达量，以及表达谱数据和质谱数据之间的相关性。进一步的IHC实验结果与TCGA转录组数据一致，表明CD228在正常组织中低表达，在多种肿瘤中高表达。图2. A. CD228在TCGA不同类型肿瘤中的表达量；B. CD228在乳腺癌不同亚型中的表达量；C. CD228转录组数据与MS数据之间的相关性。2017年Novartis公司发表在Cancer Discovery杂志的文章，表明CDH6在卵巢癌和肾脏癌中高表达，并展示了结合药效机理学和毒理学的综合药理学策略如何为优化治疗方法提供丰富的数据集[3]。该研究中，作者通过OmicSoft Lands分析了CDH6在GTEx正常组织和TCGA肿瘤组织中的表达量分布。进一步通过IHC方法评估了临床原发肾癌和卵巢癌样本中CDH6蛋白表达量。图3. CDH6在GTEx正常组织和TCGA肿瘤组织中的表达量分布。构建细胞内吞作用调控网络ADC药物内吞途径和效率，直接影响了药物的设计和治疗效果[4]。IPA已经收录了四种常见内吞途径相关的分子及调控网络，包括网格蛋白介导的内吞作用 (Clathrin-Mediated Endocytosis)、小窝介导的内吞作用 (Caveolae-Mediated Endocytosis)、CLIC / GEEC内吞作用 (CLIC / GEEC Endocytosis) 和巨胞饮作用 (Macropinocytosis)。采用IPA可以快速构建和分析影响内吞生物学功能的分子调控网络图。图 4 . IPA 构建 Clathrin-Mediated Endocytosis 分子调控网络图。组学数据为ADC药物和创新药研发提供了海量数据和新思路，除了以上介绍的几个应用方向，当然还需要不同方法和不同数据之间的交叉验证。QIAGEN生物信息学解决方案在组学数据的整理、管理和挖掘方面已经积累了20+年的经验，提供了丰富的人工整理的知识库和易用的数据挖掘工具。扫描下方二维码，获取《IPA和OmicSoft数据库在ADC药物研发中的应用》和《QIAGEN生物信息学方案助力生物创新药研发》完整应用手册！扫码下载完整手册参考文献：Antibody-drug conjugates for cancer, Lancet, 2019 Aug 31;394(10200).SGN-CD228A Is an Investigational CD228-Directed Antibody-Drug Conjugate with Potent Antitumor Activity across a Wide Spectrum of Preclinical Solid Tumor Models, Mol Cancer Ther., 2023 Apr 3;22(4):421-434.Discovery and Optimization of HKT288, a Cadherin-6-Targeting ADC for the Treatment of Ovarian and Renal Cancers, Cancer Discovery, 2017 Sep;7(9):1030-1045.Impact of Endocytosis Mechanisms for the Receptors Targeted by the Currently Approved Antibody-Drug Conjugates (ADCs)-A Necessity for Future ADC Research and Development, Pharmaceuticals (Basel), 2021 Jul 15;14(7):674.更多关于QIAGEN欢迎点击左下角“阅读原文”留下您的评论与联系方式，感谢您的支持！