零结合α亚基的IL-2

2023-08-22

临床结果临床研究信使RNA

近日，一家专注于工程化白介素的公司Medicenna公布了其工程化长效IL-2β超因子MDNA11在1/2期临床中治疗胰腺癌患者的数据。药物设计MDNA11是一款长效 "β-only"重组IL-2（rIL-2）白蛋白融合剂，能够优先结合IL-2Rβ，从而作为CD8+ 效应T细胞和NK细胞的长效增强增强剂，并限制Treg细胞的增殖。该公司的技术平台基于一个名为Superkines的可调细胞因子库，对其IL-2进行改造。其链接的融合白蛋白可促进MDNA11在肿瘤部位的持久积聚，从而潜在地进一步增强疗效。白蛋白支架还能通过FcRN循环延长半衰期，降低肾脏清除率，并增强对肿瘤部位的归巢和引流淋巴结。MDNA11与rhIL-2对α亚基结合率的比较：右上角图片显著表示MDNA11与α亚基结合比例低至“No Binding”。临床前PK数据：此前临床试验得出的体内浓度-时间关系：临床研究(ABILITY)数据更新内容：共入组20人，大多数患者已接受过前线治疗，MDNA11的给药频率为Q2W。数据截止至2023年6月。安全性：未达到剂量限制毒性和最大耐受剂量。AE最高为3级，以1/2级为主。IL-2体内扩增情况：IL-2毒性表现：MDNA11刺激CD8+ T细胞和Treg细胞的表现：患者病情缓解情况：最长随访时间为18个月，整体DCR约为35%(7/20)。但是患者之间的情况比较复杂：20人中有1名患者持续部分反应PR，6名患者达到持续病情稳定SD，但是其中2名最新出现了病情进展。另有一名患者也达到了SD，但在23周时死亡。其余死亡的5名患者均未控制疾病进展。90μg/kg组受试患者年龄较其他组偏大。但是整体来说MDNA11在患者中的剂量-效应关系并不明确：其后续剂量扩增研究计划中，对患者适应症入组条件有所调整。小结虽然Medicenna宣称其IL-2为“β-only”，但是从官网介绍来看依然携带作用类似的γ亚基。去除IL-2α亚基的IL-2赛道已经有很多曾经的明星产品，例如NKTR-214和NL-201，都已经走到了停止开发的末路。显然，MDNA11很自信，在药物结构、亚基活性、给药频率等多方面试图表达其全面优于“前浪”的优势。目前数据显示安全性较好，也尚未达到最大耐受剂量。IL-2α亚基对效应T细胞也具备一定的扩增作用，从而影响给药后有效性，如果真可以用剂量弥补，未尝不能在2a期试验中提高疗效。不过临床试验的无情就在于TME常常并不会顺着小样本数据扩展。MNDA11的问题也很明显，例如虽然临床前试验中的PK和药物活性都很优秀，但是至少目前，试验中患者病情缓解情况与给药剂量之间并没有呈现明显的关系。推荐阅读：IL-2的花样死法IL-2 实体瘤治疗新思路：肿瘤局部合成耐酸性IL-2：高TME活性和低全身毒性IL-2/IL-2R研究简史及药物开发（致敬经典，开启新的十年）参考资料：1.https://www.biospace.com/article/releases/medicenna-completes-mdna11-dose-escalation-and-commences-monotherapy-dose-expansion-in-the-phase-1-2-ability-study/?s=862.所有图片与数据均来自Medicenna官网的presentations内容。

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